Wirus różyczki stosowany w szczepionkach — atenuowany szczep Wistar RA 27/3

Kiedy patrzymy na ulotkę szczepionki MMR i widzimy zapis „wirus różyczki, szczep Wistar RA 27/3 (żywy, atenuowany)”, mamy przed sobą jedną z najbardziej niezwykłych substancji czynnych w całej współczesnej farmacji. To nie jest cząsteczka chemiczna zsyntetyzowana w laboratorium, nie jest to białko wyprodukowane przez bakterie ani fragment materiału genetycznego zamknięty w otoczce lipidowej. To żywy wirus — ten sam patogen, który jeszcze w latach sześćdziesiątych XX wieku odpowiadał za tysiące poronień i za rodzenie się dzieci z głuchotą, wadami serca i zaćmą — tyle że celowo i trwale osłabiony, tak by potrafił jeszcze pobudzić układ odpornościowy, ale nie potrafił już wywołać choroby. Jedna dawka szczepionki zawiera nie mniej niż 1000 jednostek zakaźnych tego wirusa, czyli ilość mikroskopijną, niemożliwą do zobaczenia gołym okiem, zamkniętą w jasnożółtym proszku, który przed podaniem trzeba rozpuścić w dołączonym rozpuszczalniku.

Ten artykuł jest opowieścią o tej właśnie substancji czynnej: skąd się wzięła, jak powstaje, co dokładnie robi w organizmie człowieka po wstrzyknięciu, jak długo działa, jakich reakcji można się po niej spodziewać i dlaczego przez ponad pół wieku nie udało się jej niczym zastąpić. Przy okazji przyjrzymy się samej różyczce — chorobie, która u przedszkolaka bywa tak łagodna, że rodzice jej nie zauważają, a u kobiety w szóstym tygodniu ciąży potrafi zniszczyć rozwijający się płód. Omówimy też coś, o co pacjenci pytają wyjątkowo często, a co w tekstach popularnych bywa pomijane: jak właściwie leczy się różyczkę, jakimi substancjami czynnymi łagodzi się jej objawy i powikłania oraz dlaczego w tej konkretnej chorobie profilaktyka ma tak nieproporcjonalnie większą wartość niż jakiekolwiek leczenie.

Jeśli szukasz Pani/Pan informacji przed szczepieniem dziecka, przed planowaną ciążą, albo po prostu chce zrozumieć, co kryje się za skrótem MMR — znajdzie tu Pani/Pan komplet aktualnych danych, opartych na charakterystykach produktów leczniczych zarejestrowanych w Polsce, na Programie Szczepień Ochronnych oraz na danych epidemiologicznych z ostatnich lat.

Czym jest szczep Wistar RA 27/3 i skąd się wziął

Historia tej substancji czynnej zaczyna się od katastrofy. W 1963 roku przez Europę przeszła fala zachorowań na różyczkę, która rok później dotarła do Stanów Zjednoczonych. Skala pandemii z lat 1964–1965 była trudna do wyobrażenia: około 12,5 miliona zakażeń, kilkanaście tysięcy utraconych ciąż, ponad dwadzieścia tysięcy dzieci urodzonych z zespołem różyczki wrodzonej i około dwóch tysięcy zgonów noworodków. To wtedy stało się jasne, że różyczka nie jest — jak sądzono — nieszkodliwą chorobą wieku dziecięcego, tylko poważnym problemem zdrowia publicznego, którego ofiarami są przede wszystkim nienarodzone dzieci.

W tym samym czasie w Instytucie Wistara w Filadelfii pracował zespół kierowany przez pediatrę i wirusologa Stanleya Plotkina. Badacze wyizolowali wirusa różyczki z tkanek płodu utraconego w przebiegu zakażenia w czasie epidemii, a następnie zaczęli go namnażać w ludzkich komórkach diploidalnych linii WI-38 — jednej z pierwszych stabilnych, nienowotworowych linii komórkowych, jakie udało się utrzymać w hodowli przez dłuższy czas. Nazwa szczepu jest właściwie zapisem laboratoryjnym: „RA” odnosi się do materiału źródłowego, liczba 27 do numeru badanej próbki, a „3” do trzeciego z kolei eksplantu tkankowego. Do Filadelfii dołożono jeszcze przedrostek „Wistar” — i tak powstało oznaczenie, które do dziś widnieje na ulotkach szczepionek na całym świecie.

Kluczowy był jednak nie sam fakt wyizolowania wirusa, lecz sposób jego osłabienia. Zespół Plotkina wielokrotnie przeszczepiał wirusa w hodowli komórkowej, stopniowo obniżając temperaturę inkubacji — z około 35 do 30 stopni Celsjusza. Wirus, zmuszony do namnażania się w warunkach chłodniejszych niż wnętrze ludzkiego ciała, powoli tracił zdolność do wywoływania pełnoobjawowej choroby, zachowując przy tym zdolność do namnażania się na tyle, by układ odpornościowy zdążył go rozpoznać i zapamiętać. Wyniki opublikowano w 1969 roku. Choć na rynku pojawiło się wówczas kilka konkurencyjnych szczepów, RA 27/3 okazał się najlepszy: dawał wyższe miana przeciwciał, wywoływał odpowiedź immunologiczną najbardziej zbliżoną do naturalnego zakażenia i wykazywał niższą odczynowość, zwłaszcza w zakresie dolegliwości stawowych u dorosłych kobiet. Do 1979 roku wyparł wszystkie pozostałe preparaty i od tego czasu jest praktycznie jedynym szczepem szczepionkowym przeciw różyczce stosowanym na świecie — poza kilkoma preparatami produkowanymi lokalnie w Japonii, niedostępnymi w Europie.

Dlaczego szczepionka powstaje w ludzkich komórkach

Wirus różyczki nie namnaża się dobrze w komórkach zwierzęcych, dlatego do jego produkcji wykorzystuje się ludzkie komórki diploidalne — w preparacie Priorix i Priorix-Tetra jest to linia MRC-5, w preparacie M-M-RvaxPro linia WI-38, czyli ludzkie diploidalne fibroblasty płucne. Obie linie zostały założone w latach sześćdziesiątych XX wieku i od tamtej pory są bez przerwy namnażane w warunkach laboratoryjnych. Nie pobiera się do nich żadnego nowego materiału — komórki używane dziś są odległymi potomkami tych samych komórek sprzed ponad sześćdziesięciu lat, tak jak drożdże piekarnicze pochodzą z kultur założonych dawno temu. To ważna informacja, bo pochodzenie tych linii bywa źródłem wątpliwości natury światopoglądowej; z punktu widzenia technologii farmaceutycznej mamy tu do czynienia ze standardowym, wielokrotnie oczyszczanym podłożem produkcyjnym, a gotowy preparat zawiera jedynie śladowe pozostałości białek komórkowych.

Jak atenuowany wirus różyczki działa w organizmie

Po podaniu podskórnym lub domięśniowym osłabiony wirus zaczyna się namnażać w miejscu wstrzyknięcia i w okolicznych węzłach chłonnych. Robi to powoli i w ograniczonym zakresie — właśnie dlatego, że w wyniku atenuacji utracił zdolność do agresywnej replikacji w tkankach człowieka. Ta „kontrolowana infekcja” wystarczy jednak, by układ odpornościowy potraktował go całkowicie poważnie. Uruchamiane są dwa równoległe mechanizmy: odpowiedź humoralna, czyli produkcja swoistych przeciwciał klasy IgM, a następnie IgG, oraz odpowiedź komórkowa, w której limfocyty T uczą się rozpoznawać i niszczyć komórki zakażone wirusem różyczki.

To rozróżnienie ma praktyczne znaczenie. Szczepionki żywe atenuowane naśladują naturalne zakażenie znacznie wierniej niż preparaty zawierające pojedyncze białka czy inaktywowane drobnoustroje — i dlatego wystarczają im dwie dawki podane w dzieciństwie, by chronić przez dziesięciolecia. Przeciwciała ochronne pojawiają się zwykle w ciągu dwóch–trzech tygodni od szczepienia, a ich stężenie osiąga szczyt po około miesiącu. Z upływem lat miano przeciwciał powoli spada, ale pamięć immunologiczna pozostaje: po kontakcie z wirusem lub po podaniu dawki przypominającej organizm reaguje szybkim i znacznym wzrostem stężenia przeciwciał, co potwierdza, że mechanizm obronny działa mimo niskiego poziomu wyjściowego.

Warto wiedzieć o jeszcze jednym zjawisku, które czasem niepokoi rodziców. Po szczepieniu osłabiony wirus różyczki jest przez pewien czas wydalany drogą kropelkową — mniej więcej między siódmym a dwudziestym ósmym dniem, najintensywniej około jedenastego dnia. Mimo to nigdy nie udokumentowano przypadku zakażenia osoby z otoczenia szczepionkowym szczepem różyczki. Osłabiony wirus po prostu nie ma dość „siły przebicia”, by rozpocząć nowe zakażenie u kolejnego człowieka. Zaszczepione dziecko nie stanowi więc zagrożenia dla ciężarnej mamy, babci ani dla osoby z obniżoną odpornością w rodzinie — i jest to jedna z ważniejszych informacji, jakie warto przekazać rodzicom, którzy z tego właśnie powodu wahają się przed szczepieniem.

Różyczka jako choroba — dlaczego w ogóle się przed nią chronimy

Różyczka jest chorobą wirusową przenoszoną wyłącznie między ludźmi, drogą kropelkową, a w przypadku zakażeń wrodzonych — przez łożysko. Człowiek jest jej jedynym rezerwuarem, co ma ogromne znaczenie strategiczne: choroba, która nie ma rezerwuaru zwierzęcego i przed którą istnieje skuteczna szczepionka, może zostać wyeliminowana, a docelowo nawet całkowicie wykorzeniona, tak jak stało się to z ospą prawdziwą. Wirus jest przy tym stosunkowo wrażliwy na czynniki zewnętrzne — niszczą go detergenty, temperatura powyżej 56 stopni Celsjusza, promieniowanie ultrafioletowe i skrajne wartości pH.

Okres wylęgania wynosi zwykle od czternastu do dwudziestu jeden dni. U mniej więcej połowy zakażonych osób choroba przebiega całkowicie bezobjawowo — i to właśnie ta cecha czyni różyczkę tak podstępną. Osoba, która nie ma pojęcia, że choruje, jest zakaźna już na kilka dni przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów i pozostaje nią jeszcze przez około tydzień po wystąpieniu wysypki.

Jak wygląda różyczka nabyta

U dzieci obraz choroby jest zwykle łagodny. Najpierw pojawiają się objawy nieswoiste, przypominające przeziębienie lub grypę: stan podgorączkowy, ból głowy i mięśni, zaczerwienienie gardła, katar, złe samopoczucie, czasem zapalenie spojówek. Bardzo charakterystyczne — i często poprzedzające wszystko inne — jest powiększenie węzłów chłonnych, przede wszystkim zausznych, podpotylicznych i szyjnych tylnych. Węzły bywają bolesne przy dotyku i pozostają powiększone przez pięć do ośmiu dni.

Dopiero potem pojawia się wysypka: drobna, różowa, plamisto-grudkowa, zaczynająca się na twarzy i szyi, a następnie schodząca na tułów i kończyny. Nie swędzi, choć skóra może się później delikatnie łuszczyć, i ustępuje samoistnie zwykle po dwóch–trzech dniach. U części chorych wysypka w ogóle się nie pojawia i jedynym uchwytnym objawem pozostaje powiększenie węzłów chłonnych — dlatego rozpoznanie kliniczne różyczki jest notorycznie niepewne i wymaga potwierdzenia badaniem serologicznym.

Im starszy pacjent, tym cięższy przebieg. U nastolatek i dorosłych kobiet najczęstszym powikłaniem jest zapalenie stawów, dotyczące nawet znacznej części chorujących w tej grupie; typowo obejmuje symetrycznie nadgarstki, drobne stawy palców, kolana i kostki. Rzadziej występuje małopłytkowość z towarzyszącą skazą krwotoczną oraz — bardzo rzadko, ale groźnie — zapalenie mózgu.

Zespół różyczki wrodzonej i triada Gregga

Prawdziwe niebezpieczeństwo zaczyna się jednak wtedy, gdy wirus przekracza łożysko. Zakażenie kobiety ciężarnej w pierwszych tygodniach ciąży kończy się najczęściej obumarciem zarodka i poronieniem. Zakażenie w dalszej części pierwszego trymestru wiąże się z bardzo wysokim — sięgającym kilkudziesięciu do niemal stu procent — ryzykiem wystąpienia u dziecka zespołu wad wrodzonych. Im później w ciąży dochodzi do zakażenia, tym ryzyko maleje; po dwudziestym drugim tygodniu zagrożenie dla płodu jest już znikome.

Klasyczny obraz tego zespołu opisał australijski okulista Norman Gregg i do dziś nazywa się go triadą Gregga. Składają się na nią wady serca i dużych naczyń (najczęściej przetrwały przewód tętniczy i zwężenie tętnicy płucnej), wady narządu wzroku (zaćma wrodzona, jaskra, retinopatia) oraz głuchota czuciowo-nerwowa, będąca w praktyce najczęstszym pojedynczym następstwem zakażenia. Do tego dochodzą małogłowie, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia rozwoju mowy, powiększenie wątroby i śledziony, małopłytkowość, ubytki kostne, a w późniejszym życiu zwiększone ryzyko cukrzycy i chorób tarczycy. Śmiertelność dzieci z pełnoobjawowym zespołem różyczki wrodzonej sięga kilkunastu procent. Noworodek zakażony w życiu płodowym pozostaje przy tym zakaźny dla otoczenia nawet przez rok lub dłużej.

To właśnie ten obraz — a nie łagodna wysypka u przedszkolaka — jest prawdziwym powodem, dla którego wirus różyczki trafił do kalendarza szczepień. Celem szczepienia dzieci obojga płci nie jest ochrona ich samych przed trzydniową wysypką, lecz przerwanie krążenia wirusa w populacji, tak by żadna ciężarna nie miała się od kogo zarazić.

Leczenie farmakologiczne różyczki i jej powikłań

To fragment, który w praktyce aptecznej i lekarskiej okazuje się najbardziej rozczarowujący: nie istnieje żaden lek przeciwwirusowy działający na wirusa różyczki. Nie pomaga acyklowir, nie pomagają leki stosowane w grypie, nie ma preparatu, który skróciłby przebieg choroby lub zapobiegł jej powikłaniom po fakcie. Całe postępowanie ma charakter wyłącznie objawowy i wspomagający, a jego celem jest złagodzenie dolegliwości do czasu, aż układ odpornościowy sam poradzi sobie z zakażeniem.

Podstawą leczenia gorączki i bólu jest paracetamol, który pozostaje lekiem pierwszego wyboru u dzieci ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa, oraz ibuprofen, wykazujący dodatkowo działanie przeciwzapalne, co bywa przydatne przy dolegliwościach stawowych i mięśniowych. U dorosłych stosuje się także metamizol w sytuacjach opornej gorączki lub silniejszego bólu, choć wymaga on ostrożności ze względu na ryzyko agranulocytozy. Kategorycznie należy natomiast unikać podawania dzieciom i młodzieży kwasu acetylosalicylowego oraz innych salicylanów — w przebiegu infekcji wirusowych wiąże się to z ryzykiem zespołu Reye’a, rzadkiej, ale bardzo groźnej encefalopatii z uszkodzeniem wątroby. Ta sama zasada dotyczy zresztą okresu poszczepiennego: po podaniu preparatów zawierających komponentę ospy wietrznej zaleca się unikanie salicylanów przez sześć tygodni.

Jeśli wysypce towarzyszy świąd lub podrażnienie skóry — co w różyczce zdarza się rzadziej niż w innych chorobach wysypkowych — sięga się po leki przeciwhistaminowe. Z substancji dostępnych w Polsce najczęściej stosuje się cetyryzynę, lewocetyryzynę, loratadynę i desloratadynę, a u młodszych dzieci również dimetynden w kroplach doustnych lub żelu do stosowania miejscowego. W sytuacjach, gdy świąd znacząco zaburza sen, bywa wykorzystywana hydroksyzyna, wykazująca dodatkowo działanie uspokajające. Miejscowo pomocne są preparaty z tlenkiem cynku lub emolienty łagodzące podrażnienie i łuszczenie się naskórka.

Zapalenie stawów, które jest najczęstszym powikłaniem różyczki u nastolatek i dorosłych kobiet, leczy się niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. W praktyce stosuje się ibuprofen, naproksen, diklofenak lub ketoprofen, dobierając dawkę i czas leczenia do nasilenia dolegliwości oraz do stanu przewodu pokarmowego pacjenta; przy dłuższym stosowaniu rozważa się osłonę inhibitorem pompy protonowej, najczęściej omeprazolem lub pantoprazolem. Objawy stawowe zwykle ustępują w ciągu kilku tygodni i rzadko wymagają leczenia bardziej agresywnego, choć u pojedynczych pacjentek utrzymują się dłużej.

Poważniejsze powikłania wymagają leczenia szpitalnego. W małopłytkowości poinfekcyjnej, jeśli liczba płytek spada do wartości grożących krwawieniem, stosuje się glikokortykosteroidy — najczęściej prednizon doustnie lub metyloprednizolon dożylnie — oraz immunoglobuliny ludzkie podawane dożylnie (IVIG), które szybko podnoszą liczbę płytek poprzez zablokowanie ich niszczenia w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. W różyczkowym zapaleniu mózgu leczenie jest wyłącznie podtrzymujące i obejmuje nawadnianie, kontrolę ciśnienia śródczaszkowego, leczenie przeciwdrgawkowe (diazepam, lewetyracetam, kwas walproinowy) oraz intensywny nadzór neurologiczny.

Osobnym i najtrudniejszym zagadnieniem jest postępowanie u dziecka z zespołem różyczki wrodzonej. Tutaj również nie ma leczenia przyczynowego — jest natomiast wieloletnia, wielospecjalistyczna opieka. Przetrwały przewód tętniczy u noworodka próbuje się zamykać farmakologicznie z użyciem ibuprofenu lub indometacyny podawanych dożylnie, a przy nieskuteczności — chirurgicznie. Zaćma wrodzona wymaga wczesnego leczenia operacyjnego, jaskra — leczenia obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe (tymolol, dorzolamid, latanoprost) lub zabiegu. Głuchota czuciowo-nerwowa wymaga jak najwcześniejszego aparatowania, a w cięższych przypadkach implantu ślimakowego, oraz intensywnej rehabilitacji logopedycznej. W późniejszych latach konieczne bywa leczenie cukrzycy (insulina) i niedoczynności tarczycy (lewotyroksyna), które w tej grupie pacjentów występują częściej niż w populacji ogólnej.

Warto też wspomnieć o profilaktyce poekspozycyjnej. U kobiety ciężarnej, która miała kontakt z chorym na różyczkę i nie ma odporności, rozważa się podanie immunoglobuliny ludzkiej normalnej. Trzeba jednak jasno powiedzieć, że jej skuteczność w zapobieganiu zakażeniu płodu jest ograniczona i niepewna — może złagodzić objawy u matki, nie dając gwarancji ochrony dziecka. Szczepionka podana po ekspozycji nie zapobiega już rozwojowi choroby. To właśnie dlatego w różyczce cała medyczna strategia opiera się na profilaktyce przedekspozycyjnej: raz zaszczepiona kobieta jest chroniona zanim jeszcze pomyśli o ciąży.

Preparaty zawierające wirusa różyczki dostępne w Polsce

Monowalentna szczepionka przeciw różyczce od lat nie jest w Polsce dostępna — od czasu wprowadzenia preparatów skojarzonych do Programu Szczepień Ochronnych wycofano ją z użycia. Wirus różyczki występuje więc wyłącznie jako jeden ze składników szczepionek wielowalentnych.

Cecha	Priorix	M-M-RvaxPro	Priorix-Tetra
Zakres ochrony	odra, świnka, różyczka	odra, świnka, różyczka	odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna
Szczep różyczki	Wistar RA 27/3	Wistar RA 27/3	Wistar RA 27/3
Zawartość wirusa różyczki	nie mniej niż 10³ CCID₅₀	nie mniej niż 10³ CCID₅₀	nie mniej niż 10³ CCID₅₀
Linia komórkowa	ludzkie komórki diploidalne MRC-5	ludzkie fibroblasty płucne WI-38	ludzkie komórki diploidalne MRC-5
Szczep odry / świnki	Schwarz / RIT 4385	Enders-Edmonston / Jeryl Lynn	Schwarz / RIT 4385
Rejestracja wiekowa	od 9. miesiąca życia	od 12., wyjątkowo od 9. miesiąca	od 11., wyjątkowo od 9. miesiąca
Wybrane substancje pomocnicze	sorbitol, laktoza, mannitol, śladowo neomycyna	sorbitol, sacharoza, żelatyna hydrolizowana, śladowo neomycyna	sorbitol, laktoza, mannitol, śladowo neomycyna

Wszystkie te preparaty mają postać proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Po rekonstytucji jedna dawka ma objętość 0,5 mililitra i podaje się ją podskórnie lub domięśniowo — u małych dzieci w przednio-boczną powierzchnię uda, u starszych w mięsień naramienny. Skrót CCID₅₀ oznacza statystycznie wyznaczoną ilość wirusa zdolną zakazić połowę hodowli komórkowej i jest standardową miarą „mocy” szczepionek żywych.

Dwie rzeczy warto podkreślić, bo pojawiają się w pytaniach pacjentów niemal codziennie. Po pierwsze, żadna ze szczepionek MMR dostępnych w Polsce nie zawiera tiomersalu ani żadnego innego związku rtęci, nie zawiera też adiuwantów glinowych — szczepionki żywe po prostu ich nie potrzebują, bo osłabiony wirus sam w sobie jest wystarczająco silnym bodźcem immunologicznym. Po drugie, Priorix i M-M-RvaxPro są uznawane za w pełni zamienne: można rozpocząć schemat jednym preparatem, a dokończyć drugim, bez utraty skuteczności. Wybór w przychodni zwykle wynika po prostu z aktualnej dostępności.

Kiedy podaje się szczepionkę — schemat obowiązujący w Polsce

Zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych szczepienie przeciw odrze, śwince i różyczce jest w Polsce obowiązkowe i bezpłatne dla dzieci i młodzieży do ukończenia dziewiętnastego roku życia. Pierwszą dawkę podaje się między trzynastym a piętnastym miesiącem życia, drugą — przypominającą — w szóstym roku życia. Termin pierwszej dawki nie jest przypadkowy: przed ukończeniem dwunastego miesiąca życia we krwi dziecka mogą jeszcze krążyć przeciwciała matczyne, które częściowo neutralizują osłabionego wirusa i obniżają skuteczność szczepienia. Dlatego mimo że oba preparaty są zarejestrowane od dziewiątego miesiąca życia, tak wczesne podanie rezerwuje się dla sytuacji szczególnych — epidemii odry, wyjazdu do kraju o wysokim ryzyku zachorowania czy kontaktu z osobą chorą — i nie zwalnia ono z podania dawek w terminach standardowych.

Historia tego schematu w Polsce tłumaczy zresztą wiele z tego, co dzieje się dziś w statystykach. Obowiązkowe szczepienia przeciw różyczce wprowadzono pod koniec lat osiemdziesiątych, ale przez piętnaście lat obejmowały wyłącznie dziewczęta w trzynastym roku życia. Chłopców zaczęto szczepić dopiero od 2004 roku, kiedy wprowadzono dwudawkowy schemat preparatem skojarzonym MMR dla wszystkich dzieci. Skutek tej luki był przewidywalny: przez lata w populacji dorastała grupa mężczyzn całkowicie nieuodpornionych, wśród których wirus krążył swobodnie. Kulminacją była epidemia wyrównawcza z 2013 roku, kiedy zarejestrowano dziesiątki tysięcy zachorowań, głównie właśnie wśród młodych mężczyzn. W 2019 roku drugą dawkę przesunięto z dziesiątego na szósty rok życia, żeby skrócić okres, w którym dziecko chronione jest tylko jedną dawką.

Dorośli, którzy nie byli szczepieni lub nie mają pewności co do swojego statusu, mogą przyjąć szczepionkę odpłatnie. Program Szczepień Ochronnych wskazuje tę grupę wprost, zalecając weryfikację odporności na odrę, świnkę, różyczkę i ospę wietrzną szczególnie u pracowników ochrony zdrowia. U osób dorosłych stosuje się schemat dwóch dawek w odstępie co najmniej czterech tygodni.

Skuteczność szczepienia

Komponenta różyczkowa szczepionki MMR należy do najskuteczniejszych składników, jakie w ogóle mamy w wakcynologii. Po podaniu pojedynczej dawki preparatu zawierającego szczep Wistar RA 27/3 osobie w wieku dwunastu miesięcy lub starszej serologiczne wykładniki odporności rozwija około 95–100 procent szczepionych. Po drugiej dawce swoiste przeciwciała stwierdza się u 99–100 procent osób. Skuteczność kliniczna, czyli rzeczywista ochrona przed zachorowaniem, po jednej dawce szacowana jest na około 97 procent, a w zapobieganiu różyczce potwierdzonej laboratoryjnie przekracza 99 procent.

Nie mniej istotna jest trwałość tej ochrony. W badaniach długofalowych wykazano, że od dziesięciu do dwudziestu jeden lat po podaniu jednej dawki przeciwciała utrzymywały się u 93–100 procent badanych, a po dwóch dawkach — u 91–100 procent osób nawet po dwunastu–piętnastu latach od drugiej dawki. Miano przeciwciał z czasem spada, ale — co potwierdzają zarówno badania immunologiczne, jak i dane z nadzoru epidemiologicznego — nie przekłada się to na wzrost zachorowań wśród osób zaszczepionych. Dlatego nie zaleca się rutynowego podawania trzeciej dawki ani rutynowej kontroli przeciwciał u osób z udokumentowanym pełnym schematem szczepienia.

Efekt populacyjny jest jeszcze bardziej wymowny. W Stanach Zjednoczonych po wprowadzeniu powszechnych szczepień w 1969 roku liczba zachorowań spadła o ponad 99 procent w ciągu trzech dekad. W Polsce w połowie lat osiemdziesiątych rejestrowano w rekordowych latach ponad czterysta tysięcy zachorowań rocznie; dziś liczby te idą w setki, a przypadki potwierdzone laboratoryjnie liczy się w pojedynczych sztukach rocznie. Zespół różyczki wrodzonej, który jeszcze kilkadziesiąt lat temu był w polskich poradniach zjawiskiem znanym każdemu pediatrze, praktycznie zniknął.

Trzeba jednak uczciwie dodać, że polskie statystyki bywają mylące. Rozpoznanie różyczki stawiane wyłącznie klinicznie, na podstawie wysypki, jest bardzo zawodne — pod tą diagnozą zgłaszane są rozmaite inne choroby wysypkowe. W latach, w których Polska rejestrowała większość wszystkich unijnych przypadków różyczki, potwierdzenie laboratoryjne uzyskiwał zaledwie ułamek procenta zgłoszeń. Realny obraz epidemiologiczny jest więc znacznie korzystniejszy, niż wynikałoby z surowych liczb.

Bezpieczeństwo i niepożądane odczyny poszczepienne

Szczepionki zawierające szczep Wistar RA 27/3 są stosowane na świecie od ponad półwiecza i podano ich setki milionów dawek, co czyni je jednym z najlepiej przebadanych produktów leczniczych w historii. Ich profil bezpieczeństwa jest dobrze poznany, a większość odczynów ma charakter łagodny i przemijający.

Odczyny miejscowe — ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia — pojawiają się zwykle w ciągu jednego–dwóch dni i ustępują samoistnie. Odczyny ogólne mają natomiast specyficzny, opóźniony przebieg, który wynika bezpośrednio z natury szczepionki żywej: osłabiony wirus potrzebuje kilku dni, by się namnożyć, więc reakcja pojawia się nie nazajutrz, lecz mniej więcej tydzień po szczepieniu. Gorączka, czasem wysoka, występuje u kilku do kilkunastu procent dzieci między szóstym a dwunastym dniem i trwa zwykle dobę lub dwie. Wysypka, zwykle dyskretna i szybko ustępująca, dotyczy około pięciu procent szczepionych i pojawia się między siódmym a dwunastym dniem. Może wystąpić łagodne powiększenie węzłów chłonnych oraz przejściowa drażliwość i pogorszenie apetytu.

U osób dorosłych, zwłaszcza u kobiet, do listy dochodzą przemijające bóle stawów — najczęściej nadgarstków i palców — które zwykle ustępują w ciągu kilkunastu dni. Do odczynów rzadkich należy przemijająca małopłytkowość, występująca z częstością rzędu jednego przypadku na kilkadziesiąt tysięcy dawek, czyli wielokrotnie rzadziej niż małopłytkowość po naturalnym zachorowaniu na różyczkę. Reakcje anafilaktyczne są skrajnie rzadkie i zdarzają się z częstością liczoną w pojedynczych przypadkach na milion dawek — właśnie dlatego po każdym szczepieniu obowiązuje kilkunastominutowa obserwacja w placówce.

Osobno trzeba się odnieść do sprawy, która ciąży na szczepionce MMR od końca lat dziewięćdziesiątych. Publikacja sugerująca związek szczepienia z autyzmem została w całości wycofana przez redakcję czasopisma, w którym się ukazała, a jej autor stracił prawo wykonywania zawodu lekarza po wykazaniu, że dane w badaniu zostały sfałszowane, a sposób przeprowadzenia badania naruszał zasady etyki. W kolejnych latach przeprowadzono liczne badania obejmujące łącznie miliony dzieci w wielu krajach i żadne z nich nie wykazało jakiegokolwiek związku między szczepieniem MMR a autyzmem. To jedno z najlepiej udokumentowanych zaprzeczeń w całej medycynie.

Przeciwwskazania i sytuacje wymagające ostrożności

Ponieważ mówimy o szczepionce zawierającej żywego, choć osłabionego wirusa, lista przeciwwskazań jest dłuższa niż w przypadku preparatów inaktywowanych i wymaga rzetelnej kwalifikacji lekarskiej przed każdym podaniem.

• Ciąża — szczepionki nie podaje się kobietom ciężarnym, a po szczepieniu zaleca się unikanie zajścia w ciążę przez okres jednego miesiąca. Zastrzeżenie to ma charakter ostrożnościowy: w obserwacjach obejmujących ponad trzy i pół tysiąca kobiet zaszczepionych nieświadomie we wczesnej ciąży nie odnotowano ani jednego przypadku zespołu różyczki wrodzonej. Przypadkowe zaszczepienie ciężarnej nie jest więc wskazaniem do przerwania ciąży, choć wymaga poinformowania lekarza prowadzącego.
• Niedobory odporności — pierwotne i wtórne, w tym choroby układu krwiotwórczego i chłonnego (białaczki, chłoniaki), nowotwory złośliwe, a także aktualne leczenie immunosupresyjne, w tym terapia dużymi dawkami glikokortykosteroidów, chemioterapia czy leczenie biologiczne. Osłabiony wirus u osoby bez sprawnej odpowiedzi immunologicznej może namnożyć się nadmiernie i wywołać uogólnione zakażenie.
• Nadwrażliwość — na którykolwiek składnik preparatu, w tym na neomycynę występującą w szczepionce śladowo, oraz ciężka reakcja alergiczna po poprzedniej dawce szczepionki przeciw odrze, śwince lub różyczce.
• Ostra choroba przebiegająca z gorączką — nie jest to przeciwwskazanie bezwzględne, lecz powód do przełożenia szczepienia o kilka–kilkanaście dni; zwykłe przeziębienie bez gorączki nie stanowi przeszkody.

Kilka sytuacji wymaga nie tyle odstąpienia od szczepienia, ile odpowiedniego zaplanowania go w czasie. Podanie preparatów krwiopochodnych, immunoglobulin lub przetoczenie krwi może zneutralizować osłabionego wirusa i uniemożliwić wytworzenie odporności — dlatego szczepienie odracza się zwykle o trzy miesiące od takiej interwencji, a immunoglobulin nie podaje się przez około dwa tygodnie po szczepieniu. Inne szczepionki żywe podaje się albo tego samego dnia, albo w odstępie co najmniej czterech tygodni. Próbę tuberkulinową warto wykonać w dniu szczepienia lub odroczyć ją o cztery–sześć tygodni, ponieważ szczepionka może przejściowo osłabić reaktywność skórną i dać wynik fałszywie ujemny. Karmienie piersią nie jest przeciwwskazaniem — wprawdzie szczepionkowy wirus różyczki może przenikać do mleka, ale nie ma to znaczenia klinicznego dla niemowlęcia.

Kobiety planujące ciążę — najważniejsza grupa docelowa

Choć szczepionkę podaje się dzieciom, prawdziwym adresatem tej strategii są kobiety w wieku rozrodczym. Warto, żeby każda kobieta planująca ciążę wiedziała, czy jest uodporniona przeciw różyczce — a jeśli nie ma pewności, żeby to sprawdziła.

Badaniem rozstrzygającym jest oznaczenie przeciwciał w klasie IgG i IgM. Obecność przeciwciał IgG przy nieobecności IgM oznacza odporność — nabytą po przechorowaniu lub po szczepieniu. Przeciwciała IgM pojawiają się jako pierwsze w świeżym zakażeniu i zanikają po kilku tygodniach, więc ich wykrycie u ciężarnej wymaga pilnej diagnostyki. Jeśli przeciwciał IgG brak, kobieta jest podatna na zakażenie i powinna zostać zaszczepiona — ale wyłącznie przed ciążą, z zachowaniem miesięcznego odstępu przed staraniami o dziecko. Kobiecie, która jest już w ciąży i nie ma odporności, szczepienia nie można podać; podaje się je natychmiast po porodzie, jeszcze przed wypisem ze szpitala, żeby zabezpieczyć kolejne ciąże. Karmienie piersią nie stanowi przeszkody.

To postępowanie ma szczególne znaczenie w Polsce w odniesieniu do kobiet urodzonych przed połową lat siedemdziesiątych, które nie były objęte żadnym programem szczepień przeciw różyczce, oraz do kobiet, które przyjęły w młodości tylko jedną dawkę. W tych grupach oznaczenie przeciwciał przed planowaną ciążą jest w pełni uzasadnione.

Bibliografia

1. Plotkin SA, Farquhar JD, Katz M, Buser F. Attenuation of RA 27-3 rubella virus in WI-38 human diploid cells. Am J Dis Child. 1969;118(2):178-185. DOI: 10.1001/archpedi.1969.02100040180004 PMID: 5794813
2. Plotkin SA. The history of rubella and rubella vaccination leading to elimination. Clin Infect Dis. 2006;43(Suppl 3):S164-S168. DOI: 10.1086/505950 PMID: 16998777
3. Winter AK, Moss WJ. Rubella. Lancet. 2022;399(10332):1336-1346. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02691-X PMID: 35367004
4. McLean HQ, Fiebelkorn AP, Temte JL, Wallace GS; Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2013;62(RR-04):1-34. PMID: 23760231
5. Hviid A, Hansen JV, Frisch M, Melbye M. Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2019;170(8):513-520. DOI: 10.7326/M18-2101 PMID: 30831578