Leki przeciwnowotworowe

Leki przeciwnowotworowe stanowią fundamentalną grupę preparatów farmakologicznych wykorzystywanych w walce z chorobami nowotworowymi – jednymi z najpoważniejszych wyzwań współczesnej medycyny. Te zaawansowane substancje działają poprzez różnorodne mechanizmy ukierunkowane na niszczenie lub hamowanie wzrostu komórek rakowych, które charakteryzują się niekontrolowanym podziałem i zdolnością do tworzenia przerzutów w odległych narządach. Celem stosowania leków przeciwnowotworowych jest nie tylko zniszczenie pierwotnego ogniska choroby, ale również eliminacja mikroskopijnych przerzutów oraz komórek nowotworowych krążących w organizmie, które mogłyby doprowadzić do nawrotu choroby.

Nowoczesna farmakologia onkologiczna przeszła rewolucyjną transformację w ciągu ostatnich dekad. Od czasów, gdy jedyną opcją leczenia systemowego była agresywna chemioterapia cytotoksyczna, medycyna onkologiczna rozwinęła się w kierunku coraz bardziej precyzyjnych i selektywnych terapii. Dzisiejsze leczenie przeciwnowotworowe obejmuje nie tylko klasyczne leki chemioterapeutyczne, ale także terapie hormonalne, nowoczesne leki celowane molekularnie oraz przełomową immunoterapię, która wykorzystuje naturalny potencjał układu odpornościowego pacjenta. Każda z tych metod charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania, specyficznym profilem skuteczności oraz odmiennym spektrum działań niepożądanych.

Wybór odpowiedniej strategii terapeutycznej zależy od wielu czynników, w tym typu histologicznego nowotworu, jego zaawansowania klinicznego, obecności specyficznych biomarkerów molekularnych, ogólnego stanu zdrowia pacjenta oraz możliwości finansowych systemu ochrony zdrowia. Współczesna onkologia coraz częściej stosuje podejście personalizowane, w którym terapia jest dobierana indywidualnie na podstawie molekularnego profilu guza każdego pacjenta. Dzięki ciągłemu rozwojowi farmakologii onkologicznej i wprowadzaniu coraz nowocześniejszych leków, wiele typów nowotworów, które jeszcze dwie dekady temu były uznawane za nieuleczalne, obecnie można skutecznie leczyć, zapewniając pacjentom nie tylko dłuższe przeżycie, ale również znacząco lepszą jakość życia nawet w najbardziej zaawansowanych stadiach choroby.

Główne rodzaje leków przeciwnowotworowych

Współczesna farmakologia onkologiczna oferuje szeroką gamę leków przeciwnowotworowych, które można podzielić na kilka głównych kategorii w zależności od mechanizmu działania, wskazań terapeutycznych oraz profilu bezpieczeństwa.

Chemioterapia cytotoksyczna

Chemioterapia cytotoksyczna pozostaje jedną z najważniejszych metod leczenia systemowego nowotworów, mimo że jej początki sięgają obserwacji skutków ekspozycji na gaz musztardowy podczas wojen światowych. Ta forma terapii wykorzystuje leki, które działają przede wszystkim na komórki aktywnie dzielące się, co czyni je skutecznymi wobec szybko proliferujących komórek nowotworowych. Niestety, mechanizm ten nie jest całkowicie selektywny i wpływa również na zdrowe, szybko dzielące się komórki organizmu, takie jak komórki szpiku kostnego, nabłonka przewodu pokarmowego czy mieszków włosowych, co tłumaczy charakterystyczne działania niepożądane tej terapii.

Leki alkilujące stanowią jedną z najstarszych i najważniejszych grup chemioterapeutyków. Ich działanie polega na tworzeniu wiązań kowalencyjnych z DNA komórek nowotworowych, co prowadzi do uszkodzenia materiału genetycznego i niemożności prawidłowego podziału komórki. Do tej grupy należą między innymi busulfan stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej, chlorambucyl wykorzystywany w przewlekłej białaczce limfocytowej oraz chłoniakach, cyklofosfamid – jeden z najczęściej stosowanych leków w onkologii ze względu na szerokie spektrum działania, ifosfamid stosowany w mięsakach i nowotworach litych, a także temozolomid, który znalazł szczególne zastosowanie w leczeniu glejaka mózgu.

Analogi platyny tworzą odrębną podgrupę leków alkilujących, które działają poprzez tworzenie wiązań krzyżowych z DNA. Cisplatyna, pierwszy lek z tej grupy wprowadzony do praktyki klinicznej, jest stosowana głównie w raku jądra, raku płuca oraz raku pęcherza moczowego. Karboplatyna charakteryzuje się lepszą tolerancją i mniejszą nefrotoksycznością, co czyni ją preferowanym wyborem w wielu schematach chemioterapii, szczególnie w raku jajnika. Oksaliplatyna natomiast stanowi podstawę leczenia raka jelita grubego i jest rutynowo stosowana w schematach FOLFOX.

Antymetabolity to grupa leków, które interferują z syntezą kwasów nukleinowych poprzez naśladowanie naturalnych metabolitów komórkowych. Metotreksat hamuje reduktazę dihydrofolianową i znajduje zastosowanie w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków oraz jako lek immunosupresyjny. 5-fluorouracyl i jego doustna proforma kapecytabina stanowią fundament leczenia nowotworów układu pokarmowego. Gemcytabina jest szeroko stosowana w raku trzustki i raku płuca, natomiast pemetreksed znajduje szczególne zastosowanie w międzybłoniaku opłucnej oraz niedrobnokomórkowym raku płuca.

Inhibitory topoizomerazy blokują enzymy odpowiedzialne za prawidłową topologię DNA podczas replikacji. Topotekan i irynotekan należą do inhibitorów topoizomerazy I i są stosowane odpowiednio w raku jajnika i raku jelita grubego. Antracykliny, takie jak doksorubicyna i epirubicyna, hamują topoizomerazę II i charakteryzują się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, choć ich stosowanie jest ograniczone przez potencjalną kardiotoksyczność. Etopozyd natomiast znajduje zastosowanie w raku jądra i drobnokomórkowym raku płuca.

Inhibitory wrzeciona mitotycznego zaburzają proces podziału komórkowego poprzez oddziaływanie na mikrotubule. Taksoidy, w tym docetaksel i paklitaksel, stabilizują mikrotubule i uniemożliwiają ich reorganizację, co prowadzi do zatrzymania podziału komórkowego. Są one szeroko stosowane w raku piersi, raku płuca oraz raku jajnika. Alkaloidy barwinka, takie jak winkrystyna, winblastyna i winorelbina, działają odwrotnie – powodują depolimeryzację mikrotubul i znajdują zastosowanie w chłoniakach, białaczkach oraz niedrobnokomórkowym raku płuca.

Chemioterapia może być stosowana w różnych kontekstach klinicznych. Jako leczenie neoadiuwantowe podawana jest przed zabiegiem operacyjnym w celu zmniejszenia masy guza i ułatwienia resekcji. Chemioterapia adiuwantowa stosowana po operacji ma na celu zniszczenie mikroskopijnych przerzutów i zmniejszenie ryzyka nawrotu. W przypadku nowotworów zaawansowanych chemioterapia pełni rolę paliatywną, wydłużając życie i poprawiając jego jakość. Może być również kojarzona z radioterapią w celu potęgowania efektu terapeutycznego.

Hormonoterapia

Wzrost pewnych typów nowotworów jest uzależniony od stymulacji hormonalnej, co stanowi podstawę dla hormonoterapii jako metody leczenia systemowego. Ta forma terapii charakteryzuje się stosunkowo dobrą tolerancją i może być stosowana przez wiele lat u odpowiednio wyselekcjonowanych pacjentów.

W raku piersi, gdzie znaczny odsetek guzów wykazuje ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych, hormonoterapia odgrywa kluczową rolę. Tamoksyfen, selektywny modulator receptora estrogenowego, jest stosowany zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i przerzutowym raku piersi przez okres zazwyczaj 5-10 lat. Inhibitory aromatazy, takie jak anastrozol, letrozol i eksemestan, blokują syntezę estrogenów u kobiet po menopauzie i wykazują skuteczność przewyższającą tamoksyfen w wielu wskazaniach. Fulwestrant, jako czysty antagonista receptora estrogenowego, znajduje zastosowanie w zaawansowanym raku piersi, szczególnie po niepowodzeniu innych terapii hormonalnych.

W raku prostaty, gdzie wzrost guza jest zależny od androgenów, stosuje się analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), takie jak leuprorelina, goserelina i tryptorelina, które prowadzą do tzw. kastracji farmakologicznej. Antyandrogeny, w tym bikalutamid, enzalutamid i apalutamid, blokują receptor androgenowy i są stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z analogami GnRH. Abirateron działa poprzez hamowanie syntezy androgenów i znajduje zastosowanie w zaawansowanym raku prostaty opornym na kastrację.

Rak tarczycy zróżnicowany może być leczony radioaktywnym jodem oraz lewotyroksyną w dawkach supresyjnych, która hamuje sekrecję TSH i tym samym wzrost komórek nowotworowych tarczycy. W raku trzonu macicy hormonozależnym mogą być stosowane progestageny, takie jak octan medroksyprogesteronu, szczególnie u pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego lub chemioterapii.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Terapie celowane reprezentują najbardziej dynamicznie rozwijającą się dziedzinę onkologii i stanowią przełom w leczeniu wielu nowotworów. W przeciwieństwie do chemioterapii, która działa nieselektywnie na wszystkie dzielące się komórki, leki celowane oddziałują na konkretne cele molekularne charakterystyczne dla komórek nowotworowych, co przekłada się na lepszą skuteczność i korzystniejszy profil bezpieczeństwa.

Przeciwciała monoklonalne to duże cząsteczki białkowe, które specyficznie rozpoznają i wiążą się z określonymi białkami na powierzchni komórek nowotworowych lub w ich mikrośrodowisku. Trastuzumab (Herceptin) był jednym z pierwszych leków celowanych i rewolucjonizował leczenie HER2-dodatniego raka piersi i żołądka. Pertuzumab, stosowany w skojarzeniu z trastuzumabem, dodatkowo potęguje efekt terapeutyczny poprzez blokowanie dimeryzacji receptora HER2. Rituximab, skierowany przeciwko antygenowi CD20, stanowi podstawę leczenia chłoniaków z komórek B i przewlekłej białaczki limfocytowej.

Cetuximab i panitumumab, przeciwciała przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), są stosowane w raku jelita grubego bez mutacji KRAS oraz w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. Bewacyzumab hamuje angiogenezę poprzez wiązanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i jest wykorzystywany w leczeniu raka jelita grubego, płuca, nerki oraz glejaka mózgu.

Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz to małe cząsteczki zdolne do przenikania do wnętrza komórki i selektywnego hamowania aktywności określonych kinaz tyrozynowych. Imatynib stanowił przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej poprzez hamowanie kinazy BCR-ABL i pozostaje wzorcowym przykładem terapii celowanej. Leki drugiej generacji, takie jak dazatynib, nilotynib, bosutynib i ponatynib, są stosowane u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu.

W niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją w genie EGFR stosuje się erlotynib, gefitynib, afatynib oraz leki trzeciej generacji, takie jak osymertynib, który wykazuje aktywność również wobec mutacji oporności T790M. U pacjentów z rearanżacją genu ALK wykorzystuje się kryzotynib, alektynib, cerytynib i lorlatynib, które wykazują wysoką skuteczność i dobrą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego.

Inhibitory kinaz BRAF, takie jak wemurafenib, dabrafenib i enkorafenib, w skojarzeniu z inhibitorami MEK (trametynib, binimetynib) stanowią standardowe leczenie czerniaka z mutacją BRAF V600. Sorafenib i sunitynib, jako inhibitory wielokinazowe, są stosowane w raku nerkowokomórkowym i raku wątrobowokomórkowym. Lapatynib, inhibitor HER2 i EGFR, znajduje zastosowanie w zaawansowanym raku piersi HER2-dodatnim.

Ruksolitynib, inhibitor kinaz JAK1/JAK2, jest stosowany w mielofibrozach i prawdziwej czerwienicy. Ibrutynib, inhibitor kinazy Brutona (BTK), rewolucjonizował leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej i chłoniaka z komórek płaszcza. Idelalizyb, inhibitor kinazy PI3K delta, również znajduje zastosowanie w przewlekłej białaczce limfocytowej.

Immunoterapia onkologiczna

Immunoterapia stanowi jeden z najważniejszych przełomów w onkologii ostatniej dekady i fundamentalnie zmieniła perspektywy leczenia wielu nowotworów uważanych wcześniej za nieuleczalne. Ta forma terapii nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, ale przywraca i wzmacnia naturalną zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania i niszczenia komórek rakowych.

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego stanowią najbardziej rozwinięta grupę leków immunoterapeutycznych. Komórki nowotworowe często wykorzystują punkty kontrolne układu odpornościowego jako mechanizm ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną. Blokowanie tych mechanizmów pozwala limfocytom T na skuteczniejsze zwalczanie nowotworu.

Pembrolizumab i niwolumab to przeciwciała anty-PD-1, które blokują interakcję między receptorem PD-1 na limfocytach T a ligandem PD-L1 na komórkach nowotworowych. Pembrolizumab jest zarejestrowany w leczeniu czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerkowokomórkowego, klasycznego chłoniaka Hodgkina, raka pęcherza moczowego oraz wielu innych nowotworów. Niwolumab wykazuje skuteczność w podobnych wskazaniach i może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Cemiplimab, nowszy inhibitor PD-1, znalazł szczególne zastosowanie w raku płaskokomórkowym skóry oraz raku szyjki macicy.

Przeciwciała anty-PD-L1, takie jak atezolizumab, durwalumab i awelumab, działają poprzez blokowanie liganda PD-L1 i wykazują skuteczność w raku płuca, pęcherza moczowego oraz innych nowotworach litych. Durwalumab znalazł szczególne zastosowanie w terapii konsolidacyjnej po radiochemioterapii w lokalnie zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca.

Ipilimumab, przeciwciało anty-CTLA-4, był pierwszym zarejestrowanym inhibitorem punktów kontrolnych i zrewolucjonizował leczenie zaawansowanego czerniaka. Obecnie jest stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z niwolumabem, co znacząco zwiększa skuteczność terapii, choć wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych związanych z nadmierną aktywacją układu immunologicznego.

Dostarlimab, nowszy inhibitor PD-1, wykazał przełomową skuteczność w zaawansowanym lub nawrotowym raku trzonu macicy i raku jelita grubego z defektem mechanizmów naprawy DNA (dMMR/MSI-H), uzyskując w niektórych badaniach nawet całkowitą odpowiedź u wszystkich leczonych pacjentów.

Terapie komórkowe CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) reprezentują najbardziej zaawansowaną formę immunoterapii. Polega ona na pobraniu limfocytów T pacjenta, genetycznym zmodyfikowaniu ich w celu ekspresji receptora rozpoznającego specyficzny antygen na komórkach nowotworowych, namnożeniu in vitro i ponownym podaniu pacjentowi. Tysakabtagenu cyloleucel (tisa-cel) i aksykabtagenu cyloleucel (aksy-cel) są zarejestrowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej i chłoniaków z komórek B opornych na standardowe leczenie. W Polsce rozpoczęto już produkcję własnych terapii CAR-T, co może znacząco poprawić dostępność tej innowacyjnej metody leczenia.

Szczepionki przeciwnowotworowe stanowią obiecujący kierunek rozwoju immunoterapii, choć wciąż znajdują się w fazie intensywnych badań klinicznych. Sipuleucel-T jest pierwszą zarejestrowaną szczepionką przeciwnowotworową, stosowaną w przerzutowym raku prostaty opornym na kastrację. Badania nad szczepionkami neopeptydowymi, szczepionkami z mRNA oraz szczepionkami dendrytycznymi trwają w różnych typach nowotworów.

Mechanizmy działania leków przeciwnowotworowych

Zrozumienie mechanizmów działania leków przeciwnowotworowych jest kluczowe dla optymalizacji terapii i przewidywania potencjalnych działań niepożądanych oraz interakcji lekowych.

Mechanizmy działania chemioterapii cytotoksycznej

Leki cytotoksyczne wywierają swoje działanie poprzez różnorodne mechanizmy molekularne prowadzące do śmierci komórki nowotworowej. Najważniejsze z nich obejmują bezpośrednie uszkadzanie DNA poprzez tworzenie wiązań kowalencyjnych lub przerwań w strukturze podwójnej helisy, hamowanie syntezy kwasów nukleinowych przez konkurencyjne blokowanie enzymów metabolicznych, zaburzanie mechanizmów naprawy DNA oraz indukcję apoptozy poprzez aktywację kaspaz i innych białek proapoptotycznych.

Istotnym aspektem działania chemioterapeutyków jest ich zależność lub niezależność od fazy cyklu komórkowego. Leki fazowo-specyficzne, takie jak antymetabolity czy inhibitory wrzeciona mitotycznego, działają tylko na komórki znajdujące się w określonej fazie cyklu, co ma implikacje dla optymalnego sposobu dawkowania. Leki fazowo-niespecyficzne, takie jak leki alkilujące, działają niezależnie od fazy cyklu komórkowego i ich skuteczność zależy głównie od dawki.

Mechanizmy działania hormonoterapii

Leki hormonalne działają poprzez złożone mechanizmy obejmujące blokowanie receptorów hormonalnych na powierzchni komórek nowotworowych, hamowanie produkcji hormonów w gruczołach dokrewnych lub tkankach obwodowych oraz hamowanie aktywności enzymów odpowiedzialnych za syntezę hormonów. Modulatory selektywne receptorów estrogenowych, takie jak tamoksyfen, wykazują działanie agonistyczne lub antagonistyczne w zależności od tkanki, co tłumaczy zarówno ich skuteczność przeciwnowotworową, jak i specyficzny profil działań niepożądanych.

Mechanizmy działania terapii celowanych

Leki ukierunkowane molekularnie działają poprzez precyzyjne blokowanie kluczowych szlaków sygnałowych w komórkach nowotworowych. Inhibitory kinaz tyrozynowych hamują przekazywanie sygnałów proliferacyjnych poprzez kompetycyjne wiązanie się z domeną kinazową receptorów lub białek wewnątrzkomórkowych. Przeciwciała monoklonalne działają poprzez bezpośrednie blokowanie receptorów na powierzchni komórek, indukcję cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC), aktywację dopełniacza oraz hamowanie angiogenezy poprzez wiązanie czynników wzrostu w przestrzeni pozakomórkowej.

Hamowanie angiogenezy stanowi szczególnie ważny mechanizm działania wielu leków celowanych. Przez blokowanie VEGF i jego receptorów uniemożliwiają one tworzenie nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących guz w tlen i składniki odżywcze, co prowadzi do jego niedokrwienia i zahamowania wzrostu.

Mechanizmy działania immunoterapii

Inhibitory punktów kontrolnych działają poprzez blokowanie hamujących sygnałów immunologicznych, co przywraca naturalną zdolność limfocytów T do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych. Blokada osi PD-1/PD-L1 zapobiega wygaszaniu odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza, natomiast hamowanie CTLA-4 wzmacnia aktywację limfocytów T w węzłach chłonnych. Terapie CAR-T działają poprzez bezpośrednie ukierunkowanie zmodyfikowanych limfocytów T na specyficzne antygeny nowotworowe, co prowadzi do ich masowego niszczenia.

Leczenie farmakologiczne wybranych nowotworów

Rak piersi

Leczenie systemowe raka piersi jest wysoce zindywidualizowane i zależy od molekularnego profilu guza. W raku hormonozależnym (ER+ i/lub PR+, HER2-) podstawę leczenia stanowi długotrwała hormonoterapia trwająca zazwyczaj 5-10 lat. U kobiet przed menopauzą stosuje się tamoksyfen, często w skojarzeniu z analogami GnRH powodującymi supresję jajnikową, takimi jak gosereli lub leuprorelina. U kobiet po menopauzie preferowane są inhibitory aromatazy: anastrozol, letrozol lub eksemestan, które wykazują lepszą skuteczność niż tamoksyfen. W zaawansowanym raku piersi hormonozależnym stosuje się również fulwestrant oraz skojarzenia hormonoterapii z inhibitorami kinazy CDK4/6, takimi jak palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib, co znacząco wydłuża przeżycie wolne od progresji.

W raku HER2-dodatnim standardem jest stosowanie terapii anty-HER2 w skojarzeniu z chemioterapią. W leczeniu adjuwantowym stosuje się trastuzumab przez okres 12 miesięcy, często w połączeniu z pertuzumabem. W chorobie przerzutowej wykorzystuje się również koniugaty przeciwciało-lek, takie jak trastuzumab emtansyna (T-DM1) i trastuzumab derukstekan (T-DXd), które łączą celowość przeciwciała monoklonalnego z siłą działania cytotoksycznego leków chemioterapeutycznych.

W raku potrójnie ujemnym (ER-, PR-, HER2-) podstawą leczenia pozostaje chemioterapia, często z dodatkiem immunoterapii pembrolizumabem lub atezolizumabem u pacjentek z wysoką ekspresją PD-L1.

Rak płuca

W niedrobnokomórkowym raku płuca wybór leczenia zależy od obecności zmian molekularnych. U pacjentów z mutacją EGFR stosuje się inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR, takie jak gefitynib, erlotynib, afatynib, oraz leki trzeciej generacji osymertynib, który wykazuje aktywność również wobec mutacji oporności T790M i jest obecnie preferowany w pierwszej linii leczenia. W przypadku rearanżacji ALK wykorzystuje się kryzotynib, alektynib, cerytynib, brygat lub lorlatynib, przy czym leki drugiej generacji, takie jak alektynib, są preferowane ze względu na lepszą skuteczność i penetrację do ośrodkowego układu nerwowego.

U pacjentów z mutacją BRAF V600E stosuje się skojarzenie dabrafenibu z trametynibem, a w przypadku fuzji NTRK – larotrektynib lub entrektynib. U chorych bez zmian molekularnych lub z niską ekspresją PD-L1 stosuje się chemioterapię opartą na pochodnych platyny w skojarzeniu z pemetreksedem lub gemcytabiną oraz taksoidami.

Immunoterapia pembrolizumabem lub niwolumabem, stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, znacząco poprawiła rokowanie pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca, szczególnie przy wysokiej ekspresji PD-L1.

Rak jelita grubego

W leczeniu systemowym raka jelita grubego podstawą jest chemioterapia oparta na 5-fluorouracylu lub jego doustnej formie kapecytabinie, zwykle w skojarzeniu z kwasem folinowym. Standardowe schematy obejmują FOLFOX (5-fluorouracyl, leukoworyna, oksaliplatyna) oraz FOLFIRI (5-fluorouracyl, leukoworyna, irynotekan). Do chemioterapii często dodaje się leki celowane: bewacyzumab hamujący angiogenezę lub przeciwciała anty-EGFR (cetuximab, panitumumab) u pacjentów bez mutacji KRAS, NRAS i BRAF w guzach pierwotnych.

U chorych z przerzutami do wątroby może być rozważana chemioterapia dootrzewnowa lub chemioterapia regionalna przez tętnicę wątrobową. W rzadkich przypadkach raka jelita grubego z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy DNA (dMMR) immunoterapia pembrolizumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem może prowadzić do spektakularnych i trwałych odpowiedzi.

Czerniak

Leczenie systemowe zaawansowanego czerniaka zostało zrewolucjonizowane przez wprowadzenie immunoterapii i terapii celowanych. U pacjentów z mutacją BRAF V600 standardem jest skojarzenie inhibitora BRAF (dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib) z inhibitorem MEK (trametynib, kobimetynib, binimetynib), co prowadzi do szybkich i często dramatycznych odpowiedzi, choć po kilkunastu miesiącach może rozwinąć się oporność.

Immunoterapia inhibitorami PD-1 (pembrolizumab, niwolumab) lub skojarzenie niwolumabu z ipilimumabem stanowi alternatywną lub uzupełniającą opcję terapeutyczną. Podwójna immunoterapia charakteryzuje się wyższym odsetkiem odpowiedzi i dłuższym przeżyciem, ale wiąże się również z większym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych związanych z nadmierną aktywacją układu immunologicznego. W leczeniu adjuwantowym po resekcji czerniaka wysokiego ryzyka stosuje się niwolumab, pembrolizumab lub dabrafenib z trametynibem u pacjentów z mutacją BRAF.

Rak nerkowokomórkowy

W raku jasnokomórkowym nerki nie stosuje się chemioterapii ze względu na jej niską skuteczność. Podstawą leczenia systemowego są inhibitory kinaz tyrozynowych, takie jak sunitynib, pazopanib, kabozantynib i aksytynib, które hamują receptory VEGF oraz inne kinazy zaangażowane w angiogenezę i proliferację. Immunoterapia przeciwciałami anty-PD-1 (niwolumab) w skojarzeniu z ipilimumabem lub z inhibitorami kinaz (aksytynib, kabozantynib) stanowi obecnie preferowaną opcję pierwszej linii leczenia u pacjentów wysokiego i pośredniego ryzyka.

Inhibitory mTOR, takie jak temsyrolimus i everolimus, znajdują zastosowanie w drugiej linii leczenia lub u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi. Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa był jedną z pierwszych skutecznych terapii zaawansowanego raka nerki, choć obecnie jest rzadziej stosowany ze względu na dostępność skuteczniejszych opcji terapeutycznych.

Główne działania niepożądane leków przeciwnowotworowych

Każda grupa leków przeciwnowotworowych charakteryzuje się specyficznym profilem toksyczności, który należy uwzględniać przy wyborze optymalnej strategii terapeutycznej.

Działania niepożądane chemioterapii

Chemioterapia cytotoksyczna wiąże się z charakterystycznymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z braku selektywności działania na komórki nowotworowe. Supresja szpiku kostnego prowadząca do niedokrwistości, leukopenii, neutropenii i trombocytopenii stanowi jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych, zwiększając ryzyko infekcji i krwawień. Alopecja (wypadanie włosów) występuje szczególnie często przy stosowaniu antracyklin, taksoidów i alkaloidów barwinka, choć jest odwracalna po zakończeniu leczenia.

Nudności i wymioty można skutecznie kontrolować za pomocą nowoczesnych leków przeciwwymiotnych, takich jak antagoniści receptora 5-HT3 (ondansetron, granisetron, palonosetron) oraz antagoniści receptora NK1 (aprepitant, rolapitant, fosaprepitant). Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego może znacząco pogorszyć jakość życia pacjentów i wymagać intensywnego leczenia wspomagającego. Biegunka jest częstym działaniem niepożądanym, szczególnie przy stosowaniu irynotekanu i 5-fluorouracylu.

Neuropatia obwodowa stanowi dolegliwe działanie niepożądane niektórych chemioterapeutyków, szczególnie taksoidów, alkaloidów barwinka, pochodnych platyny i bortezomibu. Objawia się parestezjami, drętwienie i bólem kończyn oraz utratą czucia głębokiego, co może prowadzić do zaburzeń chodu. Kardiotoksyczność jest charakterystyczna dla antracyklin i może prowadzić do niewydolności serca, szczególnie przy przekroczeniu kumulacyjnej dawki doksorubicyny 450-550 mg/m². Nefrotoksyczność występuje głównie przy stosowaniu cisplatyny i wymaga intensywnego nawadniania oraz monitorowania funkcji nerek.

Działania niepożądane hormonoterapii

Hormonoterapia charakteryzuje się znacznie lepszą tolerancją niż chemioterapia, choć również wiąże się z charakterystycznymi działaniami niepożądanymi. Uderzenia gorąca i nocne poty są najczęstszymi objawami związanymi ze stosowaniem inhibitorów aromatazy, tamoksyfenu oraz analogów GnRH. Zaburzenia miesiączkowania i objawy menopauzalne występują u młodszych kobiet otrzymujących hormonoterapię z powodu raka piersi.

Bóle stawów i mięśni (arthralgia i myalgia) są szczególnie częste przy stosowaniu inhibitorów aromatazy i mogą być na tyle nasilone, że wymuszają zmianę leku. Osteoporoza i zwiększone ryzyko złamań stanowią długoterminowe działanie niepożądane terapii antyestrogenowej, co wymaga suplementacji wapnia i witaminy D oraz rozważenia zastosowania bisfosfonianów lub denosumabu. Zakrzepica żylna i zatorowość płucna występują częściej przy stosowaniu tamoksyfenu niż inhibitorów aromatazy.

W przypadku terapii hormonalnej raka prostaty ginekomastia, zaburzenia erekcji, zmniejszenie libido oraz zmiany nastroju stanowią częste i dolegliwe działania niepożądane wpływające na jakość życia pacjentów.

Działania niepożądane leków celowanych

Leki ukierunkowane molekularnie charakteryzują się specyficznym profilem toksyczności związanym z ich mechanizmem działania. Zmiany skórne, w tym trądzikopodobna wysypka, suchość skóry, swędzenie i zmiany okołopaznokciowe, są charakterystyczne dla inhibitorów EGFR, takich jak erlotynib, gefitynib, cetuximab i panitumumab. Paradoksalnie, nasilenie wysypki koreluje z lepszą odpowiedzią na leczenie.

Nadciśnienie tętnicze występuje często przy stosowaniu inhibitorów angiogenezy, takich jak bewacyzumab, sunitynib i pazopanib, i wymaga farmakologicznej kontroli ciśnienia. Biegunka może być ciężka, szczególnie przy stosowaniu lapatynibu, neratynibu oraz inhibitorów MEK. Hepatotoksyczność wymaga regularnego monitorowania funkcji wątroby, szczególnie przy stosowaniu inhibitorów kinaz. Zaburzenia gojenia się ran są charakterystyczne dla leków antyangiogennych i wymagają przerwania terapii przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi.

Zespół ręka-stopa (rumień dłoniowo-podeszwowy) występuje przy stosowaniu sorafenibu, sunitinibu i kapecytabiny i objawia się zaczerwienieniem, obrzękiem i bolesnym złuszczaniem skóry dłoni i podeszew stóp. Zaburzenia funkcji tarczycy, zarówno niedoczynność jak i nadczynność, są częste przy stosowaniu inhibitorów kinaz wielocelowych.

Działania niepożądane immunoterapii

Inhibitory punktów kontrolnych mogą wywoływać specyficzne działania niepożądane związane z nadmierną aktywacją układu immunologicznego, tzw. działania niepożądane związane z immunoterapią (irAE – immune-related adverse events). Mogą one dotyczyć praktycznie każdego narządu i układu, a ich ciężkość waha się od łagodnych do zagrażających życiu.

Zapalenie jelita grubego objawia się biegunką i bólami brzucha i wymaga różnicowania z innymi przyczynami biegunki. W ciężkich przypadkach konieczne jest stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Zapalenie płuc jest rzadkie, ale potencjalnie ciężkie działanie niepożądane wymagające szybkiej diagnostyki i leczenia. Hepatotoksyczność objawia się wzrostem transaminaz i może wymagać przerwania immunoterapii oraz zastosowania kortykosteroidów.

Zaburzenia endokrynologiczne obejmują niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy (często przemijającą), zapalenie przysadki mózgowej prowadzące do wtórnej niedoczynności nadnerczy oraz cukrzycę typu 1. Większość tych zaburzeń wymaga trwałej substytucji hormonalnej. Zapalenie stawów i inne objawy autoimmunologiczne mogą przypominać choroby reumatyczne.

Zmiany skórne, w tym świąd, wysypka, bielactwo nabyte oraz rzadziej ciężkie reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, występują u znacznego odsetka pacjentów. Ważne jest, aby pacjenci i lekarze byli świadomi możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych z immunoterapią nawet po zakończeniu leczenia, ponieważ mogą one pojawić się z opóźnieniem, nawet po kilku miesiącach od ostatniej dawki.

Najnowsze osiągnięcia w farmakoterapii przeciwnowotworowej

Ostatnia dekada przyniosła bezprecedensowy postęp w rozwoju nowych leków i strategii terapeutycznych w onkologii, oferując nadzieję pacjentom z nawet najbardziej zaawansowanymi postaciami nowotworów.

Koniugaty przeciwciało-lek (ADC – antibody-drug conjugates) reprezentują nową generację leków celowanych, które łączą selektywność przeciwciał monoklonalnych z potężnym działaniem cytotoksycznym leków chemioterapeutycznych. Trastuzumab derukstekan (T-DXd) wykazał spektakularną skuteczność w zaawansowanym raku piersi HER2-dodatnim oraz HER2-niskim, znacząco zmieniając standardy leczenia. Sacituzumab govitekan znalazł zastosowanie w potrójnie ujemnym raku piersi, enfortumab vedotin w raku pęcherza moczowego, a brentuksymab vedotin w chłoniaku Hodgkina i anaplastycznym chłoniaku z dużych komórek.

Inhibitory PARP (poli-ADP-rybozo-polimerazy) wykorzystują koncepcję syntetycznej letalności u pacjentów z defektami mechanizmów naprawy DNA poprzez rekombinację homologiczną, szczególnie z mutacjami BRCA1/2. Olaparyb był pierwszym zarejestrowanym inhibitorem PARP i jest stosowany w raku jajnika, piersi oraz prostaty z mutacjami BRCA. Niraparib i rukaparyb również wykazują wysoką skuteczność w raku jajnika. Inhibitory PARP mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami, w tym z inhibitorami punktów kontrolnych.

Leki agnostyczne tkankowe stanowią przełomowe podejście w onkologii, w którym kwalifikacja do leczenia opiera się na obecności specyficznych zmian molekularnych niezależnie od pierwotnej lokalizacji nowotworu. Larotrektynib i entrektynib są skuteczne w guzach z fuzją genów NTRK, niezależnie czy jest to rak płuca, tarczycy, jelita grubego czy inny nowotwór lity. Pembrolizumab jest zarejestrowany w leczeniu guzów z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy DNA (dMMR) niezależnie od lokalizacji nowotworu.

Degradery białek (PROTACs – proteolysis-targeting chimeras) reprezentują całkowicie nową strategię terapeutyczną, w której zamiast hamowania aktywności patologicznych białek, indukuje się ich selektywną degradację przez układ ubikwityny-proteasomu. Ta technologia jest szczególnie obiecująca wobec białek dotychczas uznawanych za „nienadające się do celowania terapeutycznego”, takich jak mutacje KRAS. Pierwsze leki z tej grupy znajdują się w zaawansowanych fazach badań klinicznych.

Terapie bispecyficzne wykorzystują inżynierię przeciwciał do tworzenia molekuł rozpoznających jednocześnie dwa różne antygeny, co pozwala na kierowanie komórek układu immunologicznego bezpośrednio do komórek nowotworowych. Blinatumomab, bispecyficzne przeciwciało anty-CD3/anty-CD19, jest stosowane w ostrej białaczce limfoblastycznej. Leki bispecyficzne z grupy IgG-like zostały zarejestrowane w szpiczaku plazmocytowym (elranatamab, talkwetamab) i wykazują obiecujące wyniki w wielu innych nowotworach.

Inhibitory molekuł adhezyjnych i inne nowe cele molekularne są intensywnie badane. Inhibitory IDH1/2 (iwosydenyb, enazydenib) wykazują skuteczność w ostrych białaczkach szpikowych z mutacjami w genach kodujących dehydrogenazy izocytrynianowe. Inhibitory eksportu jądrowego, takie jak selineksor, stanowią nowe podejście w leczeniu szpiczaka plazmocytowego i chłoniaków.

Wyzwania związane z dostępnością leków przeciwnowotworowych w Polsce

Pomimo znaczącego postępu w rozwoju nowych terapii przeciwnowotworowych, dostęp do wielu z nich w Polsce pozostaje istotnym wyzwaniem systemowym. Według danych z 2024 roku, około 30% nowoczesnych leków onkologicznych dostępnych w krajach Europy Zachodniej nie jest refundowanych w Polsce, co istotnie ogranicza możliwości terapeutyczne polskich pacjentów.

Głównym problemem jest długi czas od rejestracji leku przez Europejską Agencję Leków (EMA) do objęcia go refundacją w Polsce, który wynosi średnio około 900 dni, podczas gdy w wielu krajach europejskich proces ten trwa znacznie krócej. Ta opóźnienie oznacza, że polscy pacjenci mają dostęp do innowacyjnych terapii niemal trzy lata później niż chorzy w krajach zachodnich, co w przypadku chorób nowotworowych często przekłada się na gorsze rokowanie i zwiększoną śmiertelność.

Wysokie koszty nowoczesnych terapii onkologicznych stanowią dodatkową barierę. Roczny koszt leczenia niektórymi inhibitorami punktów kontrolnych, terapiami celowanymi czy koniugatami przeciwciało-lek może przekraczać 200-300 tysięcy złotych na pacjenta, co przy ograniczonym budżecie Narodowego Funduszu Zdrowia wymusza trudne decyzje dotyczące priorytetyzacji refundacji. Dodatkowo, niektóre firmy farmaceutyczne nie składają wniosków refundacyjnych dla leków zarejestrowanych w Polsce, co całkowicie uniemożliwia dostęp do tych terapii w ramach publicznego systemu opieki zdrowotnej.

Lista Top Ten Onko, corocznie publikowana przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, wskazuje dziesięć najbardziej potrzebnych leków przeciwnowotworowych, które powinny zostać objęte refundacją w danym roku. W 2024 roku na czele tej listy znalazł się cemiplimab stosowany w leczeniu raka szyjki macicy, co podkreśla pilną potrzebę poprawy dostępu do immunoterapii w Polsce. Program Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL) stanowi mechanizm finansowania leków w sytuacjach, gdy wyczerpano wszystkie dostępne opcje terapeutyczne objęte refundacją, jednak procedura uzyskania zgody jest czasochłonna i nie wszystkie wnioski są akceptowane.

Bibliografia

1. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-2028. DOI: 10.1056/NEJMoa1501824 PMID: 25891174
2. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Lao CD, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, Dummer R, Ferrucci PF, Smylie M, Butler MO, Hill AG, Márquez-Rodas I, Haanen JBAG, Guidoboni M, Maio M, Schöffski P, Carlino MS, Lebbé C, McArthur G, Ascierto PA, Daniels GA, Long GV, Bastholt L, Rizzo JI, Balogh A, Larkin J. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-1356. DOI: 10.1056/NEJMoa1709684 PMID: 28889792
3. Dasari S, Tchounwou PB. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014;740:364-378. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.025 PMID: 25058905
4. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Wagstaff J, Dummer R, Ferrucci PF, Smylie M, Hill A, Hogg D, Marquez-Rodas I, Jiang J, Rizzo J, Larkin J, Wolchok JD. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(11):1480-1492. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30700-9 PMID: 30361170
5. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361-1365. DOI: 10.1126/science.aar6711 PMID: 29567707