Tiotepa

Tiotepa – co to za substancja i jak działa w leczeniu nowotworów?

Tiotepa to substancja czynna należąca do grupy cytostatyków alkilujących, która od ponad siedmiu dekad odgrywa ważną rolę w onkologii. Choć wielu pacjentów nigdy nie słyszało tej nazwy, dla osób zmagających się z poważnymi nowotworami – zwłaszcza tych wymagających przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych – tiotepa bywa dosłownie lekiem ratującym życie. Jest to substancja wyjątkowa pod wieloma względami: jej historia sięga lat pięćdziesiątych XX wieku, jej mechanizm działania jest precyzyjny i bezlitosny wobec komórek nowotworowych, a zakres zastosowań – szeroki. Jednocześnie tiotepa należy do leków silnie toksycznych, podawanych wyłącznie w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem specjalistów. W tym artykule wyjaśniamy, czym dokładnie jest tiotepa, jak działa, w jakich chorobach się ją stosuje, czego może się spodziewać pacjent poddawany terapii z jej udziałem i dlaczego tak ważne jest przestrzeganie wszystkich zaleceń lekarskich w trakcie leczenia. Jeśli Ty lub ktoś bliski stoi przed terapią z użyciem tiotepy, ten tekst pomoże Ci zrozumieć, z czym wiąże się to leczenie.

Czym jest tiotepa? Krótka historia substancji

Tiotepa, znana również pod łacińską nazwą thiotepum, to organiczny związek chemiczny z grupy imin etylenowych. Pod względem chemicznym i farmakologicznym jest blisko spokrewniona z iperytem azotowym – substancją, która pierwotnie była opracowywana jako broń chemiczna, a z czasem stała się punktem wyjścia do poszukiwań pierwszych leków przeciwnowotworowych. To właśnie badania nad związkami alkilującymi po II wojnie światowej doprowadziły do odkrycia tiotepy.

Związek został zsyntetyzowany w latach pięćdziesiątych XX wieku, a w 1959 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła pierwszy lek zawierający tiotepę do stosowania u ludzi. W Polsce i Unii Europejskiej przełom nastąpił w 2010 roku, kiedy koncern Adienne S.R.L. uzyskał zgodę na wprowadzenie preparatu do obrotu na terenie Wspólnoty. Dziś tiotepa dostępna jest w Polsce pod nazwami handlowymi Tepadina oraz Thiotepa Fresenius Kabi. Oba preparaty dostępne są wyłącznie na receptę i podawane są w warunkach szpitalnych.

Warto podkreślić, że tiotepa należy do leków o tzw. wąskim indeksie terapeutycznym – różnica między dawką leczniczą a toksyczną jest stosunkowo niewielka. To jeden z powodów, dla których jej stosowanie jest ściśle kontrolowane i zarezerwowane dla wyspecjalizowanych ośrodków onkologicznych i hematologicznych.

Mechanizm działania – jak tiotepa niszczy komórki nowotworowe?

Zrozumienie mechanizmu działania tiotepy wymaga krótkiego wstępu na temat tego, czym są leki alkilujące. Są to substancje, które trwale łączą się z DNA komórek – wiążą się bezpośrednio z materiałem genetycznym, uszkadzając jego strukturę w sposób nieodwracalny.

W przypadku tiotepy kluczowym procesem jest alkilacja guaniny – jednej z czterech zasad azotowych, które tworzą nić DNA. Tiotepa przyłącza się do guaniny w pozycji N-7, powodując tym samym rozerwanie wiązania między zasadą purynową a cukrem. To z kolei prowadzi do uwolnienia alkilowanej guaniny i pęknięcia nici DNA. Naukowcy opisują działanie tiotepy jako radiomimetyczne – oznacza to, że jego efekty na poziomie komórkowym przypominają skutki napromieniowania. Wynika to z faktu, że tiotepa uwalnia rodniki imin etylenowych, które atakują DNA w sposób podobny do promieniowania jonizującego.

Konsekwencje tych uszkodzeń są jednoznaczne: komórka nie może prawidłowo powielić swojego materiału genetycznego, a więc nie może się podzielić. Zahamowanie podziałów komórkowych oznacza zahamowanie wzrostu guza. W przypadku komórek szpiku kostnego efekt jest zamierzony – tiotepa niszczy chory szpik, torując drogę dla przeszczepienia zdrowych komórek macierzystych.

Istotną właściwością farmakologiczną tiotepy jest to, że jest ona metabolizowana głównie przez enzymy cytochromu P450 do aktywnego metabolitu o nazwie TEPA (trietelenofosforamid). TEPA jest związkiem o podobnym, lecz nieco słabszym działaniu alkilującym. Tiotepa jest również inhibitorem enzymu CYP2B6, co ma poważne znaczenie kliniczne – może zwiększać stężenie innych leków przyjmowanych jednocześnie, takich jak ifosfamid czy tamoksyfen.

W jakich chorobach stosuje się tiotepę?

Tiotepa jest stosowana przede wszystkim jako element tzw. leczenia kondycjonującego – jest to specjalne postępowanie przygotowujące organizm pacjenta do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. HSCT – Hematopoietic Stem Cell Transplantation). Chodzi tu zarówno o przeszczep autologiczny (z użyciem własnych komórek pacjenta) jak i allogeniczny (z użyciem komórek od dawcy).

Substancja jest stosowana w leczeniu:

• Nowotworów układu krwiotwórczego – w tym białaczek, chłoniaków (w tym chłoniaka Hodgkina i chłoniaków nie-Hodgkina) oraz szpiczaka mnogiego, gdy konieczne jest zniszczenie chorego szpiku kostnego przed przeszczepieniem zdrowych komórek macierzystych.
• Guzów litych – tiotepa znalazła zastosowanie w leczeniu raka piersi, raka jajnika oraz raka pęcherza moczowego, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W raku pęcherza moczowego tiotepa bywa podawana bezpośrednio do pęcherza (dopęcherzowo), co pozwala na miejscowe działanie przeciwnowotworowe.
• Chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży – tiotepa jest jednym z niewielu cytostatyków, który może być stosowany w pediatrycznych schematach kondycjonujących.

Ważne jest zrozumienie, że tiotepa rzadko bywa stosowana samodzielnie. Prawie zawsze wchodzi w skład złożonych schematów chemioterapeutycznych, gdzie towarzyszy jej na przykład busulfan, fludarabina, melfalan czy cyklofosfamid. Dobór konkretnego schematu zależy od rodzaju choroby, stanu ogólnego pacjenta, wieku oraz wielu innych czynników ocenianych indywidualnie przez lekarza onkologa lub hematologa.

Jak podawana jest tiotepa? Dawkowanie i droga podania

Tiotepa dostępna jest w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Oznacza to, że przed podaniem musi być odpowiednio przygotowana przez wykwalifikowany personel farmaceutyczny, a następnie podana pacjentowi dożylnie – przez specjalne wkłucie centralne (np. cewnik umieszczony w dużej żyle). Infuzja trwa zazwyczaj od 2 do 4 godzin.

W wyjątkowych przypadkach – przede wszystkim w leczeniu raka pęcherza moczowego – tiotepa może być podawana bezpośrednio do pęcherza moczowego przez cewnik, co pozwala na miejscowe działanie leku i ograniczenie jego ogólnoustrojowej toksyczności.

Dawkowanie tiotepy jest ściśle indywidualnie dobierane i zależy od:

• powierzchni ciała pacjenta (wyrażonej w m²)
• rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu
• ogólnego stanu klinicznego chorego
• współistniejących chorób, zwłaszcza dotyczących nerek i wątroby
• stosowanych równolegle innych leków

Typowe dawki u dorosłych wynoszą od 120 do 481 mg/m² powierzchni ciała na dobę. U dzieci farmakokinetyka tiotepy przebiega podobnie jak u dorosłych, jednak schematy dawkowania muszą być jeszcze bardziej precyzyjnie dostosowane.

Działania niepożądane – co może się zdarzyć podczas terapii?

Tiotepa jest substancją silnie cytotoksyczną, co oznacza, że jej działanie nie ogranicza się wyłącznie do komórek nowotworowych – atakuje również zdrowe, szybko dzielące się komórki organizmu. To właśnie stąd wynikają działania niepożądane, które mogą być poważne i wymagają stałego monitorowania stanu pacjenta przez cały czas trwania terapii.

Do najważniejszych i najpoważniejszych działań niepożądanych należą:

• Mielosupresja – celowe lub uboczne zniszczenie komórek szpiku kostnego, prowadzące do znacznego zmniejszenia liczby wszystkich rodzajów krwinek. Pacjent staje się wówczas szczególnie narażony na infekcje (z powodu braku leukocytów), niedokrwistość (niedobór erytrocytów) i krwawienia (niedobór trombocytów).
• Zakażenia i choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) – dotyczą szczególnie pacjentów po przeszczepach allogenicznych, u których układ odpornościowy dawcy może atakować tkanki biorcy.
• Działania na skórę – tiotepa jest wydzielana przez gruczoły potowe, co powoduje charakterystyczne podrażnienia i zmiany skórne. Mogą to być ciężkie uszkodzenia skóry, pęcherze i zmiany obejmujące nawet całą powierzchnię ciała.
• Toksyczność płucna – tiotepa może uszkadzać tkankę płucną, co jest szczególnie groźne, gdy jest stosowana razem z innymi lekami cytotoksycznymi, takimi jak busulfan, fludarabina czy cyklofosfamid.
• Leukoencefalopatia – poważne, zagrażające życiu uszkodzenie istoty białej mózgu, które może wystąpić zwłaszcza u pacjentów wcześniej napromienianych w obrębie mózgu lub czaszki.
• Tętnicze nadciśnienie płucne – podwyższone ciśnienie krwi w tętnicach płucnych.
• Nudności, wymioty i inne objawy ze strony układu pokarmowego – są to częste skutki uboczne chemioterapii, choć ich nasilenie bywa różne u różnych pacjentów.

Warto wiedzieć, że ze względu na wydzielanie tiotepy przez skórę pacjenci są zazwyczaj proszeni o kąpiel dwa razy dziennie w trakcie leczenia, aby zmniejszyć ryzyko podrażnień skórnych.

Interakcje z innymi lekami – na co uważać?

Tiotepa wchodzi w interakcje z wieloma substancjami, dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekarz musi być poinformowany o wszystkich przyjmowanych przez pacjenta lekach, suplementach i preparatach ziołowych.

Szczególną uwagę należy zwrócić na zakaz jednoczesnego stosowania tiotepy i cyklofosfamidu w ramach tego samego schematu kondycjonującego. Jeśli oba leki są konieczne, tiotepa musi być podana dopiero po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu.

Przeciwwskazania – kiedy tiotepa nie może być zastosowana?

Stosowanie tiotepy jest wykluczone lub wymaga szczególnej ostrożności w kilku sytuacjach.

Absolutne przeciwwskazania obejmują:

• stwierdzoną nadwrażliwość (uczulenie) na tiotepę lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu,
• ciążę – ze względu na silne działanie teratogenne (powodujące wady rozwojowe płodu) i potencjalne obumarcie zarodka; przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy bezwzględnie wykluczyć ciążę,
• karmienie piersią – tiotepa może przenikać do mleka matki, dlatego karmienie należy przerwać,
• jednoczesne podawanie szczepionek zawierających żywe wirusy lub bakterie (w tym szczepionki przeciwko żółtej febrze).

Pacjenci obu płci i ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas leczenia oraz przez co najmniej rok po jego zakończeniu. Tiotepa wykazuje bowiem działanie mutagenne, co oznacza, że może powodować mutacje w komórkach rozrodczych.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby, u których konieczne może być modyfikowanie dawkowania lub dodatkowe monitorowanie parametrów biochemicznych.

Leczenie kondycjonujące przed przeszczepem – co to oznacza dla pacjenta?

Dla wielu pacjentów najważniejszym kontekstem stosowania tiotepy jest przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT). Aby zrozumieć, dlaczego tiotepa jest tu tak ważna, warto wyjaśnić, czym jest leczenie kondycjonujące i po co jest stosowane.

Zanim chory może otrzymać przeszczep szpiku, jego własny, chory lub nieprawidłowo funkcjonujący szpik musi zostać zniszczony. Bez tego nowe komórki macierzyste nie miałyby „miejsca”, aby się przyjąć. W przypadku przeszczepu allogenicznego (od dawcy) zniszczenie własnego układu odpornościowego jest niezbędne także po to, by zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Tiotepa w połączeniu z innymi lekami lub napromienianiem skutecznie niszczy komórki szpiku kostnego, „oczyszczając teren” dla nowych komórek.

Po podaniu tiotepy i zakończeniu schematu kondycjonującego pacjent przez pewien czas nie ma praktycznie żadnych własnych krwinek – jest w stanie tzw. aplazji szpiku. To niezwykle wrażliwy i niebezpieczny moment, wymagający ścisłej izolacji i intensywnego nadzoru medycznego. Właśnie wtedy podaje się przeszczep – nowe komórki macierzyste zaczynają zasiedlać szpik i po kilku tygodniach zaczynają produkować zdrowe krwinki.

Leczenie kondycjonujące z użyciem tiotepy może być przeprowadzane w dwóch wariantach:

• z napromienianiem całego ciała (TBI – Total Body Irradiation)
• bez napromieniania – wyłącznie z użyciem leków cytotoksycznych (tzw. kondycjonowanie niemieloablacyjne lub zredukowanej intensywności)

Wybór wariantu zależy od wieku i stanu ogólnego pacjenta, rodzaju choroby oraz dostępności odpowiedniego dawcy.

Tiotepa a ryzyko nowotworów wtórnych

Tiotepa, podobnie jak inne leki alkilujące, jest klasyfikowana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC) jako substancja karcynogenna dla ludzi. Oznacza to, że jej długotrwałe stosowanie niesie ze sobą ryzyko rozwoju nowotworów wtórnych – głównie białaczek i innych chorób układu krwiotwórczego – wiele lat po zakończeniu leczenia.

Pacjenci muszą być o tym poinformowani przez lekarza przed rozpoczęciem terapii. Nie jest to powód, by rezygnować z leczenia – w przypadku chorób nowotworowych, w których tiotepa jest stosowana, korzyści z leczenia znacznie przewyższają ryzyko odległych powikłań. Niemniej jednak konieczna jest regularna, długoterminowa obserwacja onkologiczna po zakończeniu terapii.

Tiotepa u dzieci – specyfika zastosowania pediatrycznego

Jedną z wartych podkreślenia właściwości tiotepy jest możliwość jej stosowania u dzieci i młodzieży. W onkologii i hematologii dziecięcej tiotepa wchodzi w skład schematów kondycjonujących przed przeszczepem komórek macierzystych zarówno w nowotworach hematologicznych (białaczki, chłoniaki), jak i w wybranych guzach litych (m.in. guzy mózgu, nerwiak płodowy).

Badania farmakologiczne wykazały, że farmakokinetyka tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat jest porównywalna z farmakokinetyką u dorosłych, co ułatwia dobór odpowiednich dawek. Jednak ze względu na szczególną wrażliwość rozwijającego się organizmu dziecięcego, leczenie musi być prowadzone wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach pediatryczno-onkologicznych, które dysponują doświadczeniem i zapleczem do obsługi tej grupy pacjentów.

Bibliografia

1. Maanen MJ, Smeets CJ, Beijnen JH. Chemistry, pharmacology and pharmacokinetics of N,N’,N”-triethylenethiophosphoramide (ThioTEPA). Cancer Treat Rev. 2000;26(4):257-268. DOI: 10.1053/ctrv.2000.0170 PMID: 10913381
2. Eder S, Labopin M, Arcese W, Or R, Majolino I, Bacigalupo A, de Rosa G, Volin L, Beelen D, Veelken H, Schaap NP, Kuball J, Cornelissen J, Nagler A, Mohty M; Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Thiotepa-based versus total body irradiation-based myeloablative conditioning prior to allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission: a retrospective analysis from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Eur J Haematol. 2016;96(1):90-97. DOI: 10.1111/ejh.12553 PMID: 25807864
3. Chou R, Selph S, Buckley DI, Fu R, Griffin JC, Grusing S, Gore JL. Intravesical Therapy for the Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol. 2017;197(5):1189-1199. DOI: 10.1016/j.juro.2016.12.090 PMID: 28027868
4. Kalwak K, Mielcarek M, Patrick K, Styczynski J, Bader P, Corbacioglu S, Burkhardt B, Sykora KW, Drabko K, Gozdzik J, Fagioli F, Greil J, Gruhn B, Beier R, Locatelli F, Müller I, Schlegel PG, Sedlacek P, Stachel KD, Hemmelmann C, Möller AK, Baumgart J, Vora A. Treosulfan–fludarabine–thiotepa-based conditioning treatment before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2020;55(10):1996-2007. DOI: 10.1038/s41409-020-0869-6 PMID: 32203268
5. European Medicines Agency. Tepadina (thiotepa): EPAR – Product Information. EMA/H/C/001046. Amsterdam: EMA; 2010 [aktualizacja 2024]. Dostępne na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tepadina-epar-product-information_en.pdf