Klawulanian potasu

Klawulanian potasu – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Klawulanian potasu – lek stosowany w połączeniu z antybiotykiem. Mechanizm działania klawulanianu potasu polega na unieczynnieniu niektórych beta laktamaz, co zapobiega rozkładowi cząsteczki antybiotyku. Substancja nie wywiera działania przeciwbakteryjnego, dlatego stosowana jest w połączeniu z amoksycyliną.

Wskazaniem do stosowania klawulanianu potasu wraz z amoksycyliną są zakażenia bakteryjne u dzieci i dorosłych, w tym ostre bakteryjne zapalenie zatok, ostre zapalenie ucha środkowego, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenia skóry i tkanek miękkich oraz zakażenia kości i stawów.

Klawulanian potasu występuje z amoksycyliną w postaci tabletek powlekanych, tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny doustnej oraz proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): wynikają z połączenia klawulanianu potasu z amoksycyliną. Może pojawić się biegunka, wymioty, nudności, kandydoza jamy ustnej, pochwy lub skóry.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Klawulanian potasu – inhibitor β-laktamaz w terapii zakażeń bakteryjnych

Klawulanian potasu stanowi przełomowe rozwiązanie w walce z rosnącą opornością bakterii na antybiotyki. Ta substancja, będąca solą potasową kwasu klawulanowego, nie wykazuje samodzielnego działania przeciwbakteryjnego, lecz w połączeniu z antybiotykami β-laktamowymi – przede wszystkim z amoksycyliną – skutecznie przełamuje mechanizmy oporności bakteryjnej. Kwas klawulanowy odkryto w latach siedemdziesiątych XX wieku przez naukowców z brytyjskiej firmy farmaceutycznej Beecham, którzy wyizolowali go z bakterii Streptomyces clavuligerus. Od tamtej pory połączenie amoksycyliny z klawulanianem potasu (znane pod nazwami handlowymi Augmentin, Amoksiklav) stało się jednym z najczęściej przepisywanych antybiotyków na świecie, zajmując miejsce na Liście Leków Podstawowych WHO. Mechanizm działania klawulanianu potasu jest wyjątkowo precyzyjny – substancja ta działa jako tzw. inhibitor samobójczy (suicide inhibitor), wiążąc się nieodwracalnie z miejscem aktywnym enzymów β-laktamaz wytwarzanych przez bakterie oporne. Dzięki temu chroni cząsteczki amoksycyliny przed rozkładem, umożliwiając antybiotykowi skuteczne zwalczanie zakażeń, które w innym przypadku byłyby oporne na leczenie.

Mechanizm działania i budowa chemiczna klawulanianu potasu

Klawulanian potasu jest solą potasową kwasu klawulanowego – organicznego związku chemicznego o strukturze oksapenamowej, zawierającego pierścień β-laktamowy analogiczny do tego obecnego w antybiotykach penicylinowych. Struktura ta jest kluczowa dla jego działania jako inhibitora β-laktamaz. Różnice strukturalne w porównaniu z klasycznymi penicylinami obejmują obecność atomu tlenu zamiast siarki w pierścieniu oraz charakterystyczny podstawnik β-hydroksyetylidenowy w pierścieniu oksazolidynowym.

Działanie klawulanianu potasu opiera się na unikalnym mechanizmie zwanym inhibicją samobójczą. Cząsteczka kwasu klawulanowego naśladuje strukturę substratów β-laktamaz, co prowadzi do jej rozpoznania i związania przez te enzymy. W pierwszym etapie następuje kompetycyjna inhibicja – klawulanian konkuruje z antybiotykiem o miejsce w aktywnym centrum enzymu. Następnie dochodzi do acylacji enzymu poprzez wiązanie z resztą serynową w miejscu aktywnym β-laktamazy. Co istotne, powstały kompleks acylowy nie ulega szybkiej hydrolizie, jak ma to miejsce w przypadku typowych substratów β-laktamaz. Zamiast tego zachodzi dalsza transformacja chemiczna – otwarcie pierścienia oksazolidynowego i dekarboksylacja, co prowadzi do utworzenia stabilnych połączeń kovalentnych.

Klawulanian potasu wykazuje szczególną aktywność wobec β-laktamaz klasy A według klasyfikacji Ambler, do których należą między innymi powszechne enzymy TEM i SHV, oraz niektóre β-laktamazy klasy D. Substancja ta jest potentnym inhibitorem wielu plazmidowych β-laktamaz występujących u bakterii Gram-ujemnych, takich jak Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis, oraz β-laktamaz gronkowcowych. Niestety, klawulanian jest mniej skuteczny wobec cefalosporynaz chromosomalnych klasy C (AmpC) oraz metalo-β-laktamaz klasy B.

Farmakokinetyka – wchłanianie i metabolizm

Klawulanian potasu charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który umożliwia skuteczne stosowanie doustne. Po podaniu drogą doustną substancja jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność na poziomie około 60-75%. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 40-120 minut po podaniu. Co istotne, na wchłanianie klawulanianu potasu nie mają wpływu jednoczesne spożycie posiłków ani przyjmowanie preparatów zawierających wodorotlenek glinu, co zwiększa wygodę stosowania.

Krzywe stężeń klawulanianu potasu i amoksycyliny w osoczu po jednoczesnym podaniu są podobne, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pokrywa się dla obu substancji. Klawulanian potasu wiąże się z białkami osocza w około 30%, co jest wartością umiarkowaną. Objętość dystrybucji wynosi około 0,2 litra na kilogram masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację substancji do tkanek i płynów ustrojowych.

Okres półtrwania klawulanianu potasu w surowicy wynosi około jednej godziny, podobnie jak w przypadku amoksycyliny, co umożliwia wygodne dawkowanie dwa lub trzy razy na dobę. Metabolizm odbywa się przede wszystkim w wątrobie, gdzie klawulanian potasu ulega biotransformacji. Jedynie 30-40% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki, podczas gdy pozostała część jest metabolizowana. Wydalanie nerkowe odgrywa jednak istotną rolę, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna może być modyfikacja dawkowania.

Wskazania kliniczne do stosowania połączenia amoksycyliny z klawulanianem potasu

Klawulanian potasu nie jest stosowany samodzielnie ze względu na brak znaczącego działania przeciwbakteryjnego. Jest zawsze podawany w połączeniu z antybiotykami β-laktamowymi, najczęściej z amoksycyliną. Połączenie to rozszerza spektrum działania antybiotyku o szczepy bakterii, które wytwarzają β-laktamazy i w związku z tym byłyby oporne na samą amoksycylinę.

Zakażenia dróg oddechowych

Połączenie amoksycyliny z klawulanianem potasu znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu zakażeń układu oddechowego zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych. Do głównych wskazań należą:

• Ostre bakteryjne zapalenie zatok – szczególnie w przypadkach właściwie rozpoznanych zakażeń bakteryjnych, gdy istnieje podejrzenie udziału bakterii wytwarzających β-laktamazy
• Ostre zapalenie ucha środkowego – często stosowane u dzieci, gdzie oporne szczepy Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis mogą być przyczyną nawracających infekcji
• Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli – u pacjentów z chorobą płuc, gdzie bakterie wytwarzające β-laktamazy są częstym czynnikiem etiologicznym
• Pozaszpitalne zapalenie płuc – jako antybiotyk pierwszego rzutu w leczeniu empirycznym

Zakażenia układu moczowego

Amoksycylina z klawulanianem potasu jest skuteczna w leczeniu zakażeń układu moczowego, obejmując zarówno proste, jak i bardziej skomplikowane przypadki:

• Zapalenie pęcherza moczowego – zwłaszcza gdy istnieje podejrzenie oporności na standardową antybiotykoterapię
• Odmiedniczkowe zapalenie nerek – w postaci doustnej lub dożylnej w zależności od ciężkości zakażenia
• Nawracające zakażenia układu moczowego – gdy wcześniejsza terapia nie przyniosła efektu

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Połączenie to jest szeroko stosowane w zakażeniach skóry i tkanek podskórnych, gdzie gronkowce wytwarzające penicylinazę stanowią częsty problem:

• Powierzchowne i głębokie ropne zapalenia skóry
• Zakażenia ran i tkanek miękkich
• Zakażenia po ukąszeniach zwierząt – gdzie oprócz gronkowców występują także bakterie beztlenowe
• Zakażenia okołozębowe i ropnie – w stomatologii

Inne wskazania

Amoksycylina z klawulanianem potasu znajduje również zastosowanie w:

• Zakażeniach kości i stawów – w tym w zapaleniu kości i szpiku
• Zakażeniach wewnątrzbrzusznych – często w skojarzeniu z innymi antybiotykami
• Profilaktyce zakażeń pooperacyjnych – szczególnie w chirurgii ogólnej i ortopedii

Leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem klawulanianu potasu

Klawulanian potasu jest dostępny wyłącznie w preparatach złożonych zawierających również antybiotyk β-laktamowy. Na polskim rynku farmaceutycznym najpowszechniejsze są połączenia z amoksycyliną w różnych postaciach i proporcjach dawkowych.

Preparaty dostępne na rynku polskim

Preparaty doustne występują w kilku postaciach farmaceutycznych dostosowanych do różnych grup wiekowych:

Postać farmaceutyczna	Proporcja substancji czynnych	Zastosowanie
Tabletki powlekane	875 mg + 125 mg<br>500 mg + 125 mg<br>250 mg + 125 mg	Dorośli i dzieci >40 kg
Proszek do zawiesiny doustnej	400 mg + 57 mg/5 ml<br>200 mg + 28,5 mg/5 ml	Dzieci i niemowlęta
Tabletki do żucia	400 mg + 57 mg<br>200 mg + 28,5 mg	Dzieci starsze

Preparaty parenteralne stosowane w warunkach szpitalnych:

• Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji: 1000 mg + 200 mg oraz 500 mg + 100 mg

Najczęściej stosowane proporcje amoksycyliny do kwasu klawulanowego to 7:1, 5:1 lub 4:1, w zależności od postaci farmaceutycznej i wskazań klinicznych. Wyższa proporcja amoksycyliny do kwasu klawulanowego (np. stosunek 7:1 w preparatach zawierających 2000 mg amoksycyliny i 200 mg kwasu klawulanowego) pozwala na maksymalizację terapeutycznego efektu antybiotyku przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych związanych z wyższymi dawkami inhibitora.

Stosowane dawkowanie

U dorosłych i dzieci o masie ciała ≥40 kg:

• Standardowe dawkowanie: 875 mg + 125 mg dwa razy na dobę lub 500 mg + 125 mg trzy razy na dobę
• W cięższych zakażeniach (zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zakażenia dolnych dróg oddechowych): 875 mg + 125 mg trzy razy na dobę
• Dawki należy przyjmować na początku posiłku, co poprawia wchłanianie i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

U dzieci:

• Dawkowanie oblicza się na podstawie masy ciała
• Typowe dawki: 25-45 mg amoksycyliny na kilogram masy ciała na dobę, podawane w dwóch lub trzech dawkach podzielonych
• Czas trwania terapii zwykle wynosi 5-7 dni, w niektórych przypadkach może być wydłużony do 10-14 dni

Substancje czynne stosowane alternatywnie

W przypadku nietolerancji lub alergii na amoksycylinę z klawulanianem potasu, w leczeniu zakażeń bakteryjnych stosuje się inne połączenia substancji czynnych:

• Tikarcylina z klawulanianem potasu – stosowana głównie w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa
• Ampicylina z sulbaktamem – alternatywny inhibitor β-laktamaz stosowany w połączeniu z ampicyliną
• Piperacylina z tazobaktamem – o szerokim spektrum działania, stosowana w ciężkich zakażeniach szpitalnych
• Cefalosporyny – w przypadku alergii na penicyliny, jako alternatywa w leczeniu zakażeń bakteryjnych
• Makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna) – w zakażeniach dróg oddechowych
• Fluorochinolony (levofloksacyna, moksyfloksacyna) – w przypadku zakażeń układu oddechowego i moczowego

Działania niepożądane i profil bezpieczeństwa

Klawulanian potasu w połączeniu z amoksycyliną jest ogólnie dobrze tolerowany, jednak jak każdy lek może wywoływać działania niepożądane. Należy podkreślić, że większość obserwowanych reakcji jest związana z samą amoksycyliną, a nie z klawulanianem potasu, który ma bardzo niski potencjał immunogenny.

Najczęstsze działania niepożądane

Objawy ze strony przewodu pokarmowego (występujące bardzo często lub często):

• Biegunka – najczęstsze działanie niepożądane, może być spowodowane zaburzeniem mikroflory jelitowej
• Nudności i wymioty – częściej związane ze stosowaniem wyższych dawek doustnych
• Niestrawność i dyskomfort brzuszny
• Kandydoza jamy ustnej, pochwy lub skóry – wynik zaburzenia naturalnej mikroflory

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można znacząco zmniejszyć poprzez przyjmowanie leku na początku posiłku. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki, zwłaszcza jeśli jest wodnista lub krwawa, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, gdyż może to wskazywać na rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile.

Reakcje alergiczne i skórne (występujące niezbyt często):

• Wysypka skórna i świąd
• Pokrzywka
• Rumień wielopostaciowy (rzadko)
• Reakcje anafilaktyczne (bardzo rzadko)

Poważne działania niepożądane

Zaburzenia czynności wątroby stanowią szczególnie istotne, choć rzadkie działanie niepożądane. Działania hepatotoksyczne są zazwyczaj przemijające, ale mogą być ciężkie i wiązać się z długotrwałym leczeniem. Występują głównie:

• U pacjentów płci męskiej
• U pacjentów w podeszłym wieku
• U osób z ciężką chorobą podstawową
• U pacjentów przyjmujących inne leki hepatotoksyczne

Objawy mogą się pojawić podczas leczenia, wkrótce po jego zakończeniu, lub nawet po kilku tygodniach od zakończenia terapii. Objawy obejmują żółtaczkę, ciemny mocz, jasne stolce, świąd skóry oraz podwyższone wartości enzymów wątrobowych. Podczas długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badanie czynności wątroby.

Inne poważne działania niepożądane (rzadko lub bardzo rzadko):

• Zaburzenia hematologiczne – przemijająca leukopenia, neutropenia, małopłytkowość
• Reakcje neurologiczne – zawroty głowy, bóle głowy, drgawki (szczególnie przy wysokich dawkach lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek)
• Kryształuria – wytrącanie się kryształów w moczu, zwłaszcza przy niewystarczającym nawodnieniu
• Zapalenie nerek śródmiąższowe

Grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają modyfikacji dawkowania, aby zapobiec kumulacji amoksycyliny przy jednoczesnym zachowaniu odpowiednich stężeń kwasu klawulanowego. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek preparat ten jest przeciwwskazany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być regularnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności, choć konkretne zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dla tej populacji nie zostały ustalone.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią mogą stosować amoksycylinę z klawulanianem potasu, ale tylko po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka przez lekarza. Oba składniki przenikają do mleka kobiecego w niewielkich ilościach i są klasyfikowane jako kompatybilne z karmieniem piersią. U niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić łagodne działania niepożądane, takie jak biegunka lub wysypka, które zazwyczaj nie wymagają przerwania karmienia.

Interakcje lekowe

Klawulanian potasu w połączeniu z amoksycyliną może wchodzić w interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas przepisywania terapii skojarzonej.

Najważniejsze interakcje kliniczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – połączenie amoksycyliny z klawulanianem potasu może wydłużać czas protrombinowy i zwiększać wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) u pacjentów przyjmujących warfarynę lub acenokumarol. Konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów krzepnięcia i ewentualna modyfikacja dawkowania antykoagulantu.

Allopurynol – równoległe stosowanie allopurynolu podczas terapii amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych, dlatego zaleca się unikanie tej kombinacji lub bardzo ostrożne monitorowanie pacjenta.

Doustne środki antykoncepcyjne – podobnie jak inne antybiotyki o szerokim zakresie działania, amoksycylina z kwasem klawulanowym może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych poprzez zaburzenie krążenia jelitowo-wątrobowego estrogenów. Zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji podczas terapii i przez krótki czas po jej zakończeniu.

Mykofenolan mofetylu – rozpoczęcie stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u osób otrzymujących mykofenolan mofetylu (lek immunosupresyjny stosowany po przeszczepach) powoduje zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu o około 50%. Wymaga to uważnej obserwacji klinicznej pacjenta, szczególnie w kontekście czynności przeszczepionego narządu.

Probenecyd – zmniejsza wydalanie nerkowe amoksycyliny, co prowadzi do wzrostu i wydłużenia czasu utrzymywania się stężenia antybiotyku w surowicy. Nie wpływa na farmakokinetykę kwasu klawulanowego.

Badania laboratoryjne

Podczas leczenia amoksycyliną z klawulanianem potasu mogą wystąpić zakłócenia w wynikach niektórych badań laboratoryjnych. Do oznaczania stężenia glukozy w moczu należy stosować metody enzymatyczne ze względu na możliwość fałszywie dodatnich wyników przy użyciu testów nieenzymatycznych. Lek może również wpływać na wyniki testów serologicznych.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia specjalne

Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania amoksycyliny z klawulanianem potasu obejmują:

• Nadwrażliwość na amoksycylinę, kwas klawulanowy lub inne penicyliny
• Nadwrażliwość na cefalosporyny (ze względu na możliwość alergii krzyżowej)
• Ciężka niewydolność nerek z oligurią lub anurią
• Przebyta żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby związane z wcześniejszym stosowaniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Szczególna ostrożność jest wymagana u pacjentów z:

• Mononukleozą zakaźną – ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia wysypki
• Chorobami wątroby – konieczne regularne monitorowanie czynności wątroby
• Zaburzeniami czynności nerek – wymagana modyfikacja dawkowania
• Fenyloketonurią – niektóre preparaty zawierają aspartam jako substancję pomocniczą

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Mimo skuteczności klawulanianu potasu w przełamywaniu oporności bakteryjnej, istnieją mechanizmy, które mogą ograniczać jego działanie. Główne mechanizmy oporności na amoksycylinę podawaną w skojarzeniu z kwasem klawulanowym to:

Produkcja β-laktamaz niewrażliwych na klawulanian – bakterie mogą wytwarzać enzymy należące do klas B, C i D według klasyfikacji Ambler, które nie są efektywnie hamowane przez kwas klawulanowy. Należą do nich metalo-β-laktamazy (klasa B), cefalosporynazy AmpC (klasa C) oraz niektóre karbapenemazy.

Zmiany struktury białek wiążących penicyliny (PBP) – mutacje w genach kodujących PBP prowadzą do zmniejszenia powinowactwa amoksycyliny do miejsca wiązania, co czyni ją mniej skuteczną niezależnie od obecności inhibitora β-laktamaz. Przykładem są gronkowce oporne na metycylinę (MRSA), które są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.

Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii – szczególnie u bakterii Gram-ujemnych, zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej może ograniczać penetrację antybiotyku do wnętrza komórki.

Pompy usuwające lek z komórki (mechanizmy wyrzutowe) – aktywne wypompowywanie antybiotyku poza komórkę bakteryjną zmniejsza jego wewnątrzkomórkowe stężenie poniżej poziomu terapeutycznego.

Ze względu na rosnące rozpowszechnienie oporności bakteryjnej, przed rozpoczęciem terapii zaleca się, gdy to możliwe, wykonanie posiewu i antybiogramu. Umożliwia to określenie wrażliwości bakterii na dany antybiotyk i zastosowanie ukierunkowanej terapii.

Bibliografia

1. Uto LR, Gerriets V. Clavulanic Acid. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. 2023 May 29. PMID: 31424857
2. Reading C, Cole M. Clavulanic acid: a beta-lactamase-inhiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother. 1977;11(5):852-857. DOI: 10.1128/AAC.11.5.852 PMID: 879738