Aliskiren

Aliskiren – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Aliskiren – lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Mechanizm działania aliskirenu polega na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna, co zmniejsza aktywność reninową osocza o 50-80%. W konsekwencji zablokowane zostaje przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I oraz zmniejsza się stężenie angiotensyny I i angiotensyny II, co prowadzi do zmniejszenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego. 

Aliskiren dostępny jest w postaci tabletek. Lek podaje się raz na dobę, najlepiej codziennie o tej samej porze. Aliskiren można stosować w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Możliwe działania niepożądane: biegunka, wysypka, kaszel, obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej objawiającej się obrzękiem twarzy, kończyn, oczu, warg, języka, oraz trudnościami w oddychaniu lub połykaniu, należy przerwać stosowanie aliskirenu.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Aliskiren – lek, który hamuje nadciśnienie u samego źródła

Aliskiren to substancja czynna, która w momencie swojego debiutu wzbudziła w kardiologii ogromne nadzieje. Był to pierwszy i do dziś jedyny dopuszczony do obrotu lek z grupy bezpośrednich inhibitorów reniny – klasy, na którą przemysł farmaceutyczny czekał ponad trzydzieści lat. Idea była elegancka i przekonująca: skoro układ renina–angiotensyna–aldosteron (w skrócie RAA) jest jednym z najważniejszych mechanizmów podnoszących ciśnienie krwi, to najskuteczniej będzie zablokować go nie gdzieś w środku kaskady, jak robią to popularne inhibitory konwertazy angiotensyny czy sartany, ale na samym początku – w miejscu, w którym cała reakcja się zaczyna. Aliskiren robi dokładnie to: przyłącza się do reniny, enzymu wytwarzanego przez nerki, i nie pozwala mu uruchomić łańcucha przemian prowadzących do powstania angiotensyny II, czyli substancji silnie kurczącej naczynia krwionośne. Efektem jest obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez całą dobę po jednej tabletce dziennie. Historia aliskirenu okazała się jednak znacznie bardziej skomplikowana niż jego mechanizm działania. Lek dopuszczono do obrotu w Unii Europejskiej w sierpniu 2007 roku, ale kolejne duże badania kliniczne – zwłaszcza przerwane przedwcześnie badanie ALTITUDE u chorych na cukrzycę – ujawniły, że łączenie aliskirenu z innymi lekami blokującymi układ RAA jest nie tylko nieskuteczne, ale wręcz niebezpieczne. W 2012 roku Europejska Agencja Leków wprowadziła istotne ograniczenia w jego stosowaniu, a producenci stopniowo wycofywali z rynku kolejne preparaty złożone. Dziś aliskiren jest lekiem niszowym, stosowanym rzadko i raczej jako opcja rezerwowa niż podstawowa. Mimo to jego historia jest jedną z najbardziej pouczających lekcji współczesnej farmakoterapii – pokazuje, że sam sensowny mechanizm działania nie wystarczy, jeśli nie potwierdzą go twarde dane o bezpieczeństwie i realnej korzyści dla pacjenta. W tym artykule wyjaśniamy, czym dokładnie jest aliskiren, jak działa, komu może pomóc, czego bezwzględnie nie wolno z nim łączyć i jak wygląda dziś jego miejsce w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

Czym jest aliskiren

Aliskiren jest niepeptydową, aktywną po podaniu doustnym cząsteczką, która silnie i wybiórczo hamuje ludzką reninę. W klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej ATC ma kod C09XA02 i należy do grupy leków działających na układ renina–angiotensyna, w podgrupie inhibitorów reniny. W praktyce oznacza to, że jest to jedyna substancja czynna reprezentująca swoją klasę – nie ma odpowiedników działających identycznie, choć skutek końcowy jest podobny do tego, jaki dają inhibitory konwertazy angiotensyny czy sartany.

Opracowanie aliskirenu było wyzwaniem chemicznym. Wcześniejsze próby stworzenia inhibitorów reniny kończyły się niepowodzeniem, ponieważ powstające cząsteczki miały budowę peptydową – były w praktyce małymi białkami, które układ pokarmowy trawił, zanim zdążyły zadziałać. Aliskiren zaprojektowano tak, aby przetrwał drogę przez przewód pokarmowy, choć i tak jego biodostępność jest niska i wynosi zaledwie około 2–3%. Innymi słowy, do krwiobiegu trafia tylko niewielka część połkniętej dawki, co tłumaczy, dlaczego tabletki zawierają aż 150 lub 300 mg substancji czynnej. Preparat oryginalny wprowadzono na rynek europejski pod nazwą handlową Rasilez (w niektórych krajach jako Sprimeo, Riprazo czy Enviage, a poza Europą jako Tekturna); z czasem dostępne były też preparaty złożone z hydrochlorotiazydem oraz z amlodypiną, które jednak wycofano.

Układ RAA, czyli dlaczego nerki decydują o ciśnieniu krwi

Żeby zrozumieć aliskiren, trzeba najpierw zrozumieć układ, który blokuje. Układ renina–angiotensyna–aldosteron to jeden z najstarszych ewolucyjnie mechanizmów obronnych organizmu. Jego zadaniem jest niedopuszczenie do spadku ciśnienia krwi w sytuacjach zagrożenia – przy krwotoku, odwodnieniu, utracie soli. Gdy nerki wyczują, że przepływ krwi przez nie maleje albo że w organizmie brakuje sodu, wydzielają do krwi reninę.

Renina sama w sobie nie podnosi ciśnienia. Jest enzymem, który uruchamia reakcję łańcuchową: odcina fragment od dużego białka produkowanego przez wątrobę, zwanego angiotensynogenem, tworząc angiotensynę I. Ta jest jeszcze nieaktywna, ale enzym konwertujący angiotensynę (ACE), obecny głównie w naczyniach płucnych, przekształca ją w angiotensynę II – i dopiero ona jest prawdziwym motorem podwyżki ciśnienia. Angiotensyna II gwałtownie kurczy tętniczki, pobudza nadnercza do wydzielania aldosteronu (który każe nerkom zatrzymywać sód i wodę), nasila pragnienie oraz aktywuje układ współczulny. Krótkoterminowo to bardzo pożyteczne. Problem zaczyna się wtedy, gdy układ RAA jest przewlekle nadmiernie aktywny – wtedy nie ratuje życia, tylko systematycznie niszczy naczynia, serce i nerki, prowadząc do przerostu mięśnia sercowego, włóknienia, uszkodzenia kłębuszków nerkowych i przyspieszonej miażdżycy.

Wszystkie leki „RAA-blokujące” atakują ten sam łańcuch, tylko w różnych punktach. Inhibitory konwertazy angiotensyny blokują enzym ACE. Sartany blokują receptor, na który działa angiotensyna II. Antagoniści aldosteronu blokują ostatni etap. Aliskiren jako jedyny działa na samym początku – blokuje reninę, zanim ta zdąży cokolwiek uruchomić.

Jak działa aliskiren – mechanizm krok po kroku

Aliskiren wiąże się bezpośrednio z centrum aktywnym cząsteczki reniny i uniemożliwia jej rozpoznanie angiotensynogenu. Skutek jest natychmiastowy: nie powstaje angiotensyna I, a w konsekwencji spada również stężenie angiotensyny II. Naczynia krwionośne rozluźniają się, opór obwodowy maleje, a ciśnienie tętnicze się obniża. Równolegle spada wydzielanie aldosteronu, więc nerki mniej intensywnie zatrzymują sód i wodę.

Jest tu jednak ważny szczegół, który odróżnia aliskiren od pozostałych leków tej rodziny. Inhibitory ACE i sartany, blokując dalsze etapy kaskady, wywołują reakcję zwrotną – organizm „widzi”, że angiotensyny II jest za mało, i zaczyna produkować jeszcze więcej reniny. Aktywność reninowa osocza w ich trakcie rośnie. Aliskiren zachowuje się odwrotnie: mimo że stężenie samej reniny we krwi się zwiększa, jej aktywność spada o mniej więcej 50–80%, bo cząsteczki enzymu są po prostu zablokowane. Przez lata liczono, że właśnie ta różnica przełoży się na dodatkową ochronę serca i nerek. Badania kliniczne tego jednak nie potwierdziły i do dziś kliniczne znaczenie odmiennego wpływu na aktywność reninową osocza pozostaje nieznane.

Pod względem siły działania aliskiren wypada porównywalnie z innymi klasami leków hipotensyjnych. Po dwóch tygodniach osiągane jest 85–90% docelowego efektu obniżającego ciśnienie, a działanie utrzymuje się przez pełne 24 godziny – również nad ranem, czyli w porze największego ryzyka zawału i udaru. W badaniu trwającym 12 tygodni dawka 300 mg obniżała ciśnienie średnio o 17,0/12,3 mmHg wobec 14,4/10,5 mmHg dla hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg. W dziewięciomiesięcznym badaniu u osób po 65. roku życia aliskiren okazał się nie gorszy od ramiprylu, przy czym kaszel – klasyczny problem inhibitorów ACE – występował po nim znacznie rzadziej (4,4% wobec 14,2%), za to częstsza była biegunka (6,6% wobec 5,0%).

Wskazania – komu lekarz może przepisać aliskiren

Zarejestrowane wskazanie jest jedno i bardzo wąskie: leczenie samoistnego (pierwotnego) nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych. Określenie „samoistne” oznacza nadciśnienie, dla którego nie udaje się znaleźć jednej konkretnej przyczyny – a tak jest u zdecydowanej większości chorych, bo postaci wtórne stanowią kilkanaście procent przypadków.

Aliskiren można stosować w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie – z jednym bardzo istotnym wyjątkiem, który omawiamy dalej. W praktyce klinicznej sięga się po niego rzadko i zwykle wtedy, gdy pacjent nie toleruje leków pierwszego wyboru: na przykład gdy po inhibitorach ACE pojawił się uporczywy suchy kaszel, a sartany z jakiegoś powodu nie wchodzą w grę. Warto podkreślić rzecz, o której wprost mówi charakterystyka produktu leczniczego: korzystny wpływ aliskirenu na śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz na powikłania narządowe nadciśnienia nie został wykazany. To zasadnicza różnica w porównaniu z lekami pierwszego rzutu, dla których takie dowody istnieją i są mocne.

Dawkowanie i praktyczne zasady przyjmowania

Standardowa dawka początkowa to 150 mg raz na dobę. Jeżeli po kilku tygodniach ciśnienie nadal nie jest wystarczająco kontrolowane, lekarz może ją zwiększyć do 300 mg raz na dobę. U osób po 65. roku życia zaleca się rozpoczynanie od 150 mg, ponieważ u większości pacjentów w tym wieku podwojenie dawki nie przynosi istotnego dodatkowego obniżenia ciśnienia. Nie trzeba modyfikować dawki początkowej u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ani u osób z zaburzeniami czynności wątroby, nawet ciężkimi.

Sposób przyjmowania jest w przypadku tego leku wyjątkowo ważny, bo aliskiren jest niezwykle wrażliwy na to, co znajduje się w żołądku. Posiłek bogaty w tłuszcz obniża maksymalne stężenie leku we krwi aż o 85%, a całkowitą ekspozycję o 70%. Nawet lekki posiłek zmniejsza te wartości o kilkadziesiąt procent. Nie oznacza to jednak, że lek trzeba brać koniecznie na czczo – kluczowa jest powtarzalność.

• Tabletkę połykaj w całości, popijając wodą – nie rozgryzaj jej i nie dziel.
• Wybierz jedną porę dnia i jeden schemat: albo zawsze z lekkim posiłkiem, albo zawsze bez posiłku, ale trzymaj się tego konsekwentnie.
• Nie popijaj leku sokami owocowymi – grejpfrutowym, pomarańczowym ani jabłkowym – bo potrafią one obniżyć wchłanianie nawet o ponad 60%.
• Unikaj popijania napojami z wyciągami roślinnymi, w tym herbatami ziołowymi i zieloną herbatą.
• Jeśli zapomnisz o dawce, przyjmij ją, gdy tylko sobie przypomnisz; jeśli zbliża się już pora kolejnej – pomiń zapomnianą i nigdy nie bierz podwójnej.

Co dzieje się z lekiem w organizmie

Aliskiren ma dość nietypowy profil farmakokinetyczny, który wyjaśnia zarówno jego zalety, jak i sporą część interakcji. Poniższa tabela zbiera najważniejsze parametry.

Parametr	Wartość i znaczenie praktyczne
Czas do maksymalnego stężenia	1–3 godziny po połknięciu tabletki
Biodostępność	ok. 2–3% – bardzo niska, stąd wysokie dawki tabletek
Wpływ tłustego posiłku	spadek stężenia maksymalnego o 85%, ekspozycji o 70%
Stan stacjonarny	osiągany po 5–7 dniach codziennego przyjmowania
Objętość dystrybucji	ok. 135 l – lek szeroko przenika do tkanek
Wiązanie z białkami osocza	47–51%
Metabolizm	tylko ok. 1,4% dawki, z udziałem CYP3A4
Okres półtrwania	ok. 40 godzin (zakres 34–41 h) – wystarcza jedna dawka dobowa
Wydalanie	ok. 78% w postaci niezmienionej z kałem, ok. 0,6% z moczem

Dwa wnioski z tej tabeli są szczególnie istotne. Po pierwsze, aliskiren praktycznie nie jest metabolizowany przez wątrobę – dlatego nie wymaga zmiany dawki nawet w ciężkiej niewydolności wątroby i nie zaburza działania leków metabolizowanych przez cytochrom P450. Po drugie, o jego losach decyduje przede wszystkim glikoproteina P (P-gp) – białko transportowe, które wypompowuje lek ze ściany jelita i wydala go z żółcią. To właśnie leki wpływające na P-gp są głównym źródłem groźnych interakcji. Warto też dodać, że u osób powyżej 65. roku życia ekspozycja na lek jest o około 50% większa niż u młodych dorosłych, co uzasadnia ostrożniejsze dawkowanie w tej grupie.

Nadciśnienie tętnicze – choroba, którą leczy aliskiren

Nadciśnienie tętnicze to najczęstsza choroba przewlekła w Polsce i jednocześnie najważniejszy pojedynczy czynnik ryzyka zgonu na świecie. Według danych przywoływanych w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2024 roku problem dotyczy w naszym kraju około 11 milionów osób, czyli mniej więcej 34–35% dorosłej populacji. Znaczna część z nich nie wie o swojej chorobie, a spośród leczonych wielu nie osiąga wartości docelowych.

Podstępność nadciśnienia polega na tym, że przez lata nie boli i nie daje żadnych wyraźnych objawów. Pacjent czuje się dobrze, a tymczasem podwyższone ciśnienie każdego dnia uszkadza śródbłonek naczyń, zmusza lewą komorę serca do przerostu, przyspiesza rozwój blaszek miażdżycowych i powoli niszczy kłębuszki nerkowe. Konsekwencje – udar mózgu, zawał serca, niewydolność serca, migotanie przedsionków, przewlekła choroba nerek, uszkodzenie siatkówki – pojawiają się dopiero po latach i wtedy są już często nieodwracalne. Dlatego leczenie nadciśnienia jest w istocie leczeniem profilaktycznym: bierze się tabletki nie po to, żeby poczuć się lepiej dziś, ale po to, żeby za dziesięć czy dwadzieścia lat nie trafić na oddział udarowy.

Diagnostyka opiera się na powtarzanych pomiarach – gabinetowych, domowych i coraz częściej całodobowych (ABPM). Wytyczne z 2024 roku uprościły klasyfikację ciśnienia, wprowadzając kategorię „podwyższonego ciśnienia tętniczego” jako stanu pośredniego między wartościami prawidłowymi a nadciśnieniem. Fundamentem terapii pozostaje zmiana stylu życia: ograniczenie soli, redukcja masy ciała, regularna aktywność fizyczna, ograniczenie alkoholu i zaprzestanie palenia. U większości pacjentów samo to jednak nie wystarcza.

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego

Współczesna farmakoterapia nadciśnienia opiera się na pięciu głównych klasach leków, z których każda działa na inny mechanizm podnoszący ciśnienie. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapię u zdecydowanej większości chorych rozpoczyna się od razu od dwóch substancji czynnych połączonych w jednej tabletce, ponieważ takie postępowanie jest skuteczniejsze, szybsze i lepiej tolerowane niż stopniowe zwiększanie dawki pojedynczego leku.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi) to jedna z podstawowych grup pierwszego wyboru. W Polsce najczęściej stosuje się ramipryl, peryndopryl, lizynopryl, enalapryl, zofenopryl, kwinapryl, cilazapryl i trandolapryl. Blokują enzym przekształcający angiotensynę I w angiotensynę II, mają udokumentowany wpływ na zmniejszenie ryzyka zawału, udaru i zgonu, chronią nerki u chorych na cukrzycę i są lekami z wyboru po zawale serca oraz w niewydolności serca. Ich najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym jest uporczywy suchy kaszel, który dotyczy kilkunastu procent pacjentów i bywa powodem zmiany leczenia.

Sartany, czyli antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB) – telmisartan, walsartan, losartan, kandesartan, olmesartan, irbesartan i eprosartan – działają o krok dalej w kaskadzie, blokując receptor, na który działa angiotensyna II. Skuteczność mają porównywalną z inhibitorami ACE, a ich największą zaletą jest praktyczny brak kaszlu, dlatego są naturalnym wyborem u pacjentów, którzy nie tolerowali ACEi.

Antagoniści wapnia (blokery kanału wapniowego) rozszerzają tętniczki, blokując napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń. Grupa dihydropirydynowa – amlodypina, lerkanidypina, lacydypina, felodypina, nitrendypina, nifedypina o przedłużonym uwalnianiu – jest szczególnie skuteczna u osób starszych i u pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym; typowym działaniem niepożądanym są obrzęki wokół kostek. Grupa niedihydropirydynowa, czyli werapamil i diltiazem, dodatkowo zwalnia czynność serca i bywa wykorzystywana u chorych z zaburzeniami rytmu.

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne – indapamid, chlortalidon i hydrochlorotiazyd – zwiększają wydalanie sodu i wody, zmniejszając objętość krwi krążącej. Indapamid i chlortalidon uważa się dziś za korzystniejsze od hydrochlorotiazydu ze względu na dłuższe działanie i lepsze udokumentowanie w badaniach. Diuretyki pętlowe, takie jak torasemid i furosemid, rezerwuje się głównie dla chorych z niewydolnością serca lub zaawansowaną chorobą nerek.

Beta-adrenolityki – bisoprolol, nebiwolol, metoprolol o przedłużonym uwalnianiu, karwedilol, betaksolol – zmniejszają częstość i siłę skurczów serca oraz hamują wydzielanie reniny. Nie są już lekiem pierwszego wyboru u wszystkich pacjentów, ale pozostają niezastąpione przy współistniejącej chorobie wieńcowej, po zawale, w niewydolności serca, w migotaniu przedsionków oraz u osób z wyraźnie przyspieszoną czynnością serca.

W nadciśnieniu opornym, czyli takim, które nie poddaje się trzem lekom w optymalnych dawkach, dołącza się zwykle antagonistów receptora mineralokortykoidowego – spironolakton lub eplerenon. W dalszej kolejności sięga się po alfa-adrenolityki (doksazyna, czyli doksazosyna), leki działające ośrodkowo (moksonidyna, klonidyna, metyldopa) oraz wazodylatatory bezpośrednie. Osobną sytuacją jest nadciśnienie w ciąży, gdzie bezpieczne pozostają metyldopa, labetalol i nifedypina, a wszystkie leki blokujące układ RAA – w tym aliskiren – są bezwzględnie przeciwwskazane.

W tej układance aliskiren zajmuje pozycję peryferyjną. Nie znajduje się wśród leków pierwszego rzutu, nie ma dowodów na redukcję twardych punktów końcowych i nie jest zalecany jako element standardowego schematu terapii. Bywa rozważany jako opcja indywidualna, pod nadzorem specjalisty, u wybranych pacjentów.

Podwójna blokada układu RAA – najważniejsze ostrzeżenie

To jest najistotniejsza informacja dotycząca bezpieczeństwa aliskirenu i wynika bezpośrednio z badania, które zmieniło losy tego leku. W badaniu ALTITUDE wzięło udział ponad 8600 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową. Wszyscy otrzymywali już standardowe leczenie inhibitorem ACE albo sartanem, a losowo dodawano im aliskiren 300 mg lub placebo. Badanie przerwano przedwcześnie, ponieważ stało się jasne, że pacjenci nie odniosą z terapii korzyści. Wskaźnik ryzyka dla głównego punktu końcowego wyniósł 1,097 – na korzyść placebo. Co gorsza, w grupie aliskirenu odnotowano więcej zdarzeń niepożądanych (38,2% wobec 30,3%), w tym zaburzeń czynności nerek (14,5% wobec 12,4%), hiperkaliemii, czyli nadmiaru potasu we krwi (39,1% wobec 29,0%), epizodów niedociśnienia (19,9% wobec 16,3%) oraz udarów mózgu (3,4% wobec 2,7%).

Na tej podstawie Europejska Agencja Leków w 2012 roku wprowadziła jednoznaczne ograniczenia. Łączenie aliskirenu z inhibitorem ACE lub sartanem jest bezwzględnie przeciwwskazane u chorych na cukrzycę oraz u osób z upośledzoną czynnością nerek (GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U wszystkich pozostałych pacjentów takie połączenie nie jest zalecane – można je rozważyć jedynie wyjątkowo, wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym monitorowaniu czynności nerek, elektrolitów i ciśnienia. Dodatkowo obserwacje porejestracyjne wykazały, że jednoczesne stosowanie aliskirenu z ACEi lub sartanem zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego, czyli potencjalnie groźnego obrzęku twarzy, warg, języka i gardła.

Historia ta nie dotyczy zresztą wyłącznie aliskirenu. Wnioski z badań ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE złożyły się na jedną z ważniejszych zasad współczesnej kardiologii: układu RAA nie należy blokować w dwóch miejscach jednocześnie, bo ryzyko przewyższa korzyść.

Aliskiren w niewydolności serca – dlaczego się nie sprawdził

Skoro leki blokujące układ RAA przedłużają życie chorym z niewydolnością serca, logiczne wydawało się sprawdzenie, czy aliskiren dokona tego samego. Przeprowadzono dwa duże badania i oba przyniosły rozczarowanie.

W badaniu ASTRONAUT aliskiren dołączono do standardowej terapii u 1639 pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Nie uzyskano istotnej korzyści (wskaźnik ryzyka 0,92), a w podgrupie chorych na cukrzycę zaobserwowano wręcz wzrost śmiertelności rocznej – wskaźnik ryzyka 1,64 na korzyść placebo. Częściej występowały też hiperkaliemia, pogorszenie czynności nerek i niedociśnienie.

Badanie ATMOSPHERE objęło 7064 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i porównywało aliskiren, enalapryl oraz połączenie obu leków. Po średnio 3,5 roku obserwacji aliskiren nie okazał się lepszy od enalaprylu, a formalnych kryteriów równoważności również nie spełnił (wskaźnik ryzyka 0,99). Dodanie aliskirenu do enalaprylu nie przyniosło żadnej dodatkowej korzyści, za to zwiększyło częstość hiperkaliemii (21,4% wobec 15,9% w grupie samego enalaprylu), pogorszenia czynności nerek oraz omdleń. Konkluzja badaczy była bezlitosna: wyniki nie uzasadniają stosowania inhibitora reniny jako alternatywy dla inhibitora ACE u chorych z niewydolnością serca. Aliskiren nigdy nie uzyskał w tym wskazaniu rejestracji, a w charakterystyce produktu leczniczego znalazło się zalecenie zachowania ostrożności u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca w klasie III–IV według NYHA.

Przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności

Aliskirenu nie wolno stosować w kilku ściśle określonych sytuacjach. Bezwzględnie przeciwwskazany jest przy nadwrażliwości na substancję czynną, przy obrzęku naczynioruchowym po aliskirenie w wywiadzie oraz przy obrzęku naczynioruchowym dziedzicznym lub idiopatycznym. Nie wolno go stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a także razem z silnymi inhibitorami glikoproteiny P: cyklosporyną, itrakonazolem i chinidyną. Przeciwwskazane jest również skojarzenie z inhibitorem ACE lub sartanem u chorych na cukrzycę i u osób z GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m². U dzieci poniżej 2. roku życia lek jest przeciwwskazany, u dzieci w wieku 2–6 lat nie należy go stosować, a u nastolatków od 6 do 17 lat jego bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.

Odrębną grupę stanowią sytuacje wymagające wzmożonej czujności. U pacjentów odwodnionych, po intensywnym leczeniu moczopędnym lub na diecie ubogosodowej może wystąpić objawowe niedociśnienie – niedobory płynów i sodu należy wyrównać przed rozpoczęciem terapii. U chorych ze zwężeniem tętnicy nerkowej istnieje podwyższone ryzyko ostrej niewydolności nerek. W ciężkiej niewydolności nerek (GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²) lek nie jest zalecany. Osobne ostrzeżenie dotyczy biegunki: jeśli jest nasilona i utrzymuje się, terapię aliskirenem należy przerwać.

Istnieją objawy, których nigdy nie należy lekceważyć podczas przyjmowania tego leku:

• Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w oddychaniu lub przełykaniu – to możliwy obrzęk naczynioruchowy, wymagający natychmiastowej pomocy.
• Pokrzywka, świąd, rozległa wysypka, zawroty głowy z uczuciem zasłabnięcia – możliwa reakcja alergiczna.
• Pęcherze na wargach, w jamie ustnej lub wokół oczu, złuszczanie skóry z gorączką – objawy ciężkich reakcji skórnych.
• Wyraźne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, narastające obrzęki – możliwe pogorszenie czynności nerek.
• Nasilone osłabienie mięśni, uczucie kołatania lub przerw w pracy serca – możliwe objawy hiperkaliemii.

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym aliskirenu jest biegunka. Do działań występujących często, czyli u nie więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów, należą także zawroty głowy, bóle stawów oraz podwyższone stężenie potasu we krwi. Niezbyt często, czyli u nie więcej niż jednego na stu leczonych, pojawiają się wysypka, świąd, pokrzywka, kaszel, kołatania serca, obrzęki obwodowe, niedociśnienie, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zaburzenia czynności nerek z ostrą niewydolnością nerek włącznie. Rzadko – u nie więcej niż jednego na tysiąc pacjentów – obserwuje się obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, rumień, obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu oraz wzrost stężenia kreatyniny. Z częstością nieznaną opisywano zawroty głowy typu wirowania, hiponatremię, duszność, nudności, wymioty oraz zaburzenia czynności wątroby, w tym pojedyncze przypadki ciężkiego uszkodzenia.

Ciekawostką jest, że kaszel – utrapienie pacjentów przyjmujących inhibitory ACE – po aliskirenie występuje znacznie rzadziej. Wynika to z mechanizmu: inhibitory ACE hamują również rozkład bradykininy, która drażni receptory w drogach oddechowych, natomiast aliskiren w ten szlak nie ingeruje. To jedna z niewielu praktycznych przewag tego leku.

Interakcje – na co zwrócić szczególną uwagę

Ponieważ aliskiren jest substratem glikoproteiny P, a jednocześnie prawie w ogóle nie jest metabolizowany przez wątrobę, jego profil interakcji jest bardzo specyficzny.

Grupa	Przykłady	Skutek i postępowanie
Silne inhibitory P-gp	cyklosporyna, itrakonazol, chinidyna	Wielokrotny wzrost stężenia aliskirenu – połączenie przeciwwskazane
Umiarkowane inhibitory P-gp	werapamil, ketokonazol, klarytromycyna, erytromycyna, amiodaron	Wzrost ekspozycji o 76–97% – wymagana ostrożność
Induktory P-gp	ryfampicyna, ziele dziurawca	Spadek biodostępności nawet o połowę – ryzyko nieskuteczności
Leki podnoszące potas	diuretyki oszczędzające potas, preparaty potasu, heparyna, zamienniki soli	Ryzyko hiperkaliemii – konieczna kontrola potasu
NLPZ	ibuprofen, diklofenak, naproksen, ketoprofen	Osłabienie efektu hipotensyjnego i ryzyko pogorszenia funkcji nerek
Diuretyki pętlowe	furosemid, torasemid	Zmniejszenie ich skuteczności o 20–30% – potrzebna kontrola
Soki i napary roślinne	sok grejpfrutowy, pomarańczowy, jabłkowy, herbaty ziołowe	Spadek wchłaniania nawet o ponad 60% – popijać wyłącznie wodą
Atorwastatyna	–	Wzrost ekspozycji na aliskiren o 50%, bez konieczności zmiany dawki

Osobno warto wspomnieć o alkoholu. Nie opisano tu specyficznego mechanizmu interakcji, ale alkohol sam w sobie rozszerza naczynia i może nasilać spadki ciśnienia oraz zawroty głowy, zwłaszcza na początku terapii i po zwiększeniu dawki.

Ciąża, karmienie piersią, dzieci i osoby starsze

Aliskiren, jak wszystkie leki działające na układ RAA, jest w ciąży przeciwwskazany. W drugim i trzecim trymestrze zakaz jest bezwzględny, ponieważ substancje z tej grupy mogą powodować poważne uszkodzenia płodu – zaburzenia czynności nerek, małowodzie, deformacje czaszki, a nawet zgon noworodka. W pierwszym trymestrze oraz u kobiet planujących ciążę leku również nie należy stosować. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie terapii, lek trzeba natychmiast odstawić i skontaktować się z lekarzem, który dobierze bezpieczniejszą alternatywę. Nie wiadomo, czy aliskiren przenika do mleka kobiecego – u szczurów przenika – dlatego w okresie karmienia piersią jego stosowanie nie jest zalecane.

U dzieci sytuacja jest jasna: poniżej 2. roku życia lek jest przeciwwskazany, a między 2. a 6. rokiem nie powinien być stosowany. Powód jest fascynujący z farmakologicznego punktu widzenia – u małych dzieci układ transportowy glikoproteiny P nie jest jeszcze dojrzały, przez co istnieje ryzyko wielokrotnego przedawkowania leku mimo prawidłowo obliczonej dawki. U nastolatków od 6 do 17 lat badania nie wykazały przewagi nad placebo w fazie randomizowanego odstawienia i lek nie jest zalecany.

U osób po 65. roku życia ekspozycja na aliskiren jest o połowę wyższa niż u młodszych dorosłych. Dlatego terapię zaczyna się od 150 mg, a zwiększanie dawki do 300 mg u większości seniorów nie przynosi dodatkowej korzyści.

Dostępność aliskirenu w Polsce

Trzeba to powiedzieć wprost: aliskiren jest dziś w Polsce lekiem trudno dostępnym. Preparat Rasilez zachowuje ważne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej, ale w polskich aptekach preparaty zawierające aliskiren nie są obecnie oferowane w regularnej sprzedaży. Preparaty złożone zostały wycofane – Rasilamlo, czyli połączenie z amlodypiną, w 2015 roku, a Rasilez HCT, czyli połączenie z hydrochlorotiazydem, w grudniu 2021 roku, w obu przypadkach na wniosek podmiotu odpowiedzialnego i z przyczyn komercyjnych. Prawa do preparatu oryginalnego kilkakrotnie zmieniały właściciela po tym, jak Novartis wycofał się z jego dalszego rozwijania.

W praktyce oznacza to, że pacjent, który miałby otrzymać receptę na aliskiren, prawdopodobnie natrafi na problem z realizacją. Jeśli przyjmujesz ten lek i nie możesz go zdobyć, nie przerywaj leczenia na własną rękę – nagłe odstawienie leku hipotensyjnego może prowadzić do niekontrolowanych zwyżek ciśnienia. Skontaktuj się z lekarzem, który dobierze zamiennik o innym mechanizmie działania, najczęściej sartan lub inhibitor ACE, ewentualnie w skojarzeniu z antagonistą wapnia lub diuretykiem.

Bibliografia

1. Vaidyanathan S, Jarugula V, Dieterich HA, Howard D, Dole WP. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren. Clin Pharmacokinet. 2008;47(8):515-531. DOI: 10.2165/00003088-200847080-00002 PMID: 18611061
2. Duprez DA, Munger MA, Botha J, Keefe DL, Charney AN. Aliskiren for geriatric lowering of systolic hypertension: a randomized controlled trial. J Hum Hypertens. 2010;24(9):600-608. DOI: 10.1038/jhh.2009.107 PMID: 20033075
3. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M, Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA; ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med. 2012;367(23):2204-2213. DOI: 10.1056/NEJMoa1208799 PMID: 23121378
4. Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, Fonarow GC, Lewis EF, Zannad F, Solomon SD, Baschiera F, Botha J, Hua TA, Gimpelewicz CR, Jaumont X, Lesogor A, Maggioni AP; ASTRONAUT Investigators and Coordinators. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA. 2013;309(11):1125-1135. DOI: 10.1001/jama.2013.1954 PMID: 23478743
5. McMurray JJV, Krum H, Abraham WT, Dickstein K, Køber LV, Desai AS, Solomon SD, Greenlaw N, Ali MA, Chiang Y, Shao Q, Tarnesby G, Massie BM; ATMOSPHERE Committees Investigators. Aliskiren, enalapril, or aliskiren and enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2016;374(16):1521-1532. DOI: 10.1056/NEJMoa1514859 PMID: 27043774