Trombina bydlęca

Trombina bydlęca – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Trombina bydlęca – lek stosowany w chorobach układu krwiotwórczego. Mechanizm działania trombiny bydlęcej polega na współdziałaniu substancji w ostatniej fazie procesu krzepnięcia, czyli przy przemianie fibrynogenu w fibrynę i wytworzeniu skrzepu, co pomaga opanować krwawienie. Wskazaniem do stosowania leku są intensywne krwawienia m.in. z narządów wewnętrznych (wątroba, nerki, płuca) podczas zabiegów chirurgicznych, z zębodołu po ekstrakcji zęba, z nosa, śluzówki jamy ustnej, po ekstrakcji migdałków, z dróg rodnych podczas zabiegów ginekologicznych. 

Trombina bydlęca dostępna jest w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do stosowania miejscowego. 

Możliwe działania niepożądane: Rzadko mogą pojawić się reakcje alergiczne i krwawienia o różnym nasileniu.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Trombina bydlęca – lek, który zatrzymuje krwawienie w kilka minut

Kiedy skaleczymy się w palec, krwawienie ustaje samo po kilku minutach. Organizm ma bowiem do dyspozycji precyzyjny, wieloetapowy mechanizm krzepnięcia, który potrafi błyskawicznie uszczelnić uszkodzone naczynie. Problem zaczyna się wtedy, gdy ten mechanizm zawodzi albo gdy krwawienie jest zbyt intensywne, by naturalne procesy zdążyły je opanować – po usunięciu zęba u osoby z zaburzeniami krzepnięcia, podczas operacji wątroby czy nerki, przy krwawieniu z błony śluzowej nosa lub z owrzodzenia w żołądku. Właśnie w takich sytuacjach z pomocą przychodzi trombina bydlęca: preparat, który nie „wspomaga” krzepnięcia w sposób pośredni, lecz dostarcza gotowy, aktywny enzym dokładnie tam, gdzie krew wypływa z rany. To jeden z najstarszych leków hemostatycznych stosowanych w medycynie – w Polsce pierwsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu preparatu z trombiną bydlęcą wydano jeszcze w latach sześćdziesiątych XX wieku – a mimo upływu dekad nadal jest obecny na salach operacyjnych, w gabinetach stomatologicznych i na oddziałach zabiegowych. W tym artykule wyjaśniamy prostym językiem, czym właściwie jest trombina, dlaczego pozyskuje się ją z krwi bydła, jak działa na powierzchni rany, w jakich sytuacjach lekarz może po nią sięgnąć, jakie niesie ryzyko i dlaczego pod żadnym pozorem nie wolno podawać jej do naczynia krwionośnego. Opisujemy też, jak trombina bydlęca wypada na tle nowocześniejszych preparatów – trombiny ludzkiej i rekombinowanej – oraz jakie inne leki stosuje się dziś w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom. Tekst ma charakter informacyjny i nie zastępuje rozmowy z lekarzem ani farmaceutą; trombina bydlęca jest lekiem stosowanym przez personel medyczny, a nie preparatem do samodzielnego użytku w domu.

Czym jest trombina i dlaczego bez niej krew by nie krzepła

Trombina to enzym – konkretnie proteaza serynowa, czyli białko, które potrafi przecinać inne białka w ściśle określonych miejscach. W organizmie człowieka nie krąży ona we krwi w postaci gotowej do działania, bo byłoby to skrajnie niebezpieczne: krew zaczęłaby krzepnąć wszędzie tam, gdzie nie powinna. Zamiast tego w osoczu obecna jest jej nieaktywna forma, protrombina (czynnik II krzepnięcia), wytwarzana w wątrobie przy udziale witaminy K. Dopiero uszkodzenie naczynia uruchamia kaskadę krzepnięcia – łańcuch reakcji, w którym kolejne czynniki aktywują się nawzajem niczym kostki domina – a jej zwieńczeniem jest przekształcenie protrombiny w trombinę.

Trombina jest w tym układzie postacią centralną. Jej najbardziej znanym zadaniem jest odcięcie krótkich fragmentów od cząsteczki fibrynogenu, rozpuszczalnego białka osocza, i przekształcenie go w fibrynę. Monomery fibryny samoistnie łączą się w długie włókna, tworząc gęstą siatkę, która oplata krwinki i płytki krwi – tak powstaje skrzep. Ale na tym rola trombiny się nie kończy. Aktywuje ona również czynnik XIII, który „zszywa” włókna fibryny wiązaniami krzyżowymi i sprawia, że skrzep staje się mechanicznie wytrzymały, a nie kruchy i podatny na wypłukanie. Trombina pobudza także płytki krwi, wzmacnia własne powstawanie poprzez aktywację czynników V i VIII, a jednocześnie – co brzmi paradoksalnie – potrafi uruchomić mechanizmy hamujące krzepnięcie, aktywując białko C. Jest więc enzymem dwukierunkowym: zarówno prokoagulacyjnym, jak i przeciwzakrzepowym, w zależności od kontekstu, w jakim działa. Ta wielofunkcyjność sprawia, że w hemostazie – czyli w całym systemie utrzymywania krwi w stanie płynnym i tamowania krwawień – trombina jest kluczowym regulatorem, a nie tylko jednym z wielu ogniw.

Z punktu widzenia leczenia najważniejsza jest jednak jedna cecha: trombina działa na samym końcu kaskady krzepnięcia. Jeśli podamy ją bezpośrednio na krwawiącą powierzchnię, „przeskakujemy” wszystkie wcześniejsze etapy. Nie ma znaczenia, że pacjentowi brakuje czynnika VIII (hemofilia A) czy czynnika IX (hemofilia B), ani że kaskada jest zablokowana na wcześniejszym poziomie – jedynym warunkiem powstania skrzepu pozostaje obecność fibrynogenu w krwi wypływającej z rany. To właśnie dlatego preparaty trombiny potrafią opanować krwawienie w ciągu kilku minut nawet u osób z różnymi skazami krwotocznymi, a jedynym wyjątkiem są sytuacje, w których fibrynogenu brakuje lub jest on nieprawidłowy.

Skąd bierze się trombina bydlęca i dlaczego akurat z krwi bydła

Trombina bydlęca (łac. Thrombinum bovine) to enzym pozyskiwany z osocza krwi bydła w procesie oczyszczania i aktywacji zwierzęcej protrombiny. Wybór tego źródła nie jest przypadkowy. Historycznie krew bydlęca była dostępna w dużych ilościach jako produkt uboczny przemysłu spożywczego, a technologia jej frakcjonowania została opracowana i dopracowana już kilkadziesiąt lat temu, na długo przed erą biotechnologii rekombinowanej. Bydlęca protrombina jest przy tym łatwiejsza do aktywacji w warunkach przemysłowych niż ludzka, a otrzymany enzym działa na ludzki fibrynogen równie skutecznie jak trombina własna pacjenta – budowa miejsca aktywnego enzymu jest u ssaków bardzo podobna.

Cena tej wygody jest jednak konkretna i wynika z prostej biologii: białko pochodzące od innego gatunku pozostaje dla ludzkiego układu odpornościowego obcym antygenem. Preparaty trombiny bydlęcej nigdy nie są też idealnie czyste – wraz z trombiną mogą przechodzić do produktu śladowe ilości innych białek bydlęcych, w tym bydlęcego czynnika V. Do tego dochodzi obecność na białkach zwierzęcych charakterystycznej reszty cukrowej zwanej alfa-Gal, której człowiek nie wytwarza i na którą naturalnie reaguje przeciwciałami. Ten immunologiczny „bagaż” jest głównym powodem, dla którego w wielu krajach trombinę bydlęcą stopniowo zastępuje się trombiną ludzką lub rekombinowaną – wrócimy do tego w dalszej części tekstu.

Pod względem klasyfikacji trombina należy do leków przeciwkrwotocznych, w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej oznaczonych kodem B02BC06 (hemostatyki, trombina). Jej moc podaje się nie w miligramach, lecz w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odzwierciedlają aktywność enzymatyczną, a nie masę białka – to typowe dla leków biologicznych, gdzie liczy się to, co białko potrafi, a nie ile go waży.

Jak działa trombina podana na ranę

Mechanizm działania leku jest zaskakująco prosty i właśnie w tej prostocie tkwi jego siła. Roztwór trombiny nanosi się na krwawiącą powierzchnię – bezpośrednio lub na jałowym tamponie czy gąbce żelatynowej – gdzie enzym natychmiast styka się z wypływającą krwią. Zawarty w niej fibrynogen jest w ciągu sekund przekształcany w fibrynę, a na powierzchni rany zaczyna narastać skrzep. Nie trzeba czekać na aktywację wcześniejszych czynników krzepnięcia, nie trzeba też, by pacjent miał sprawny cały układ hemostazy.

Warto zwrócić uwagę na warunki, w jakich enzym działa najlepiej. Trombina jest wrażliwa na odczyn środowiska – optymalne pH mieści się w wąskim zakresie około 7,2–7,5, czyli zbliżonym do pH krwi. To ma bardzo praktyczne konsekwencje. W preparatach przeznaczonych do stosowania na skórę i błony śluzowe wystarcza rozpuszczenie proszku w izotonicznym roztworze chlorku sodu. Natomiast w preparacie doustnym, stosowanym przy krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego, rozpuszczalnikiem jest bufor fosforanowy o pH 7,6 – jego zadaniem jest zobojętnienie silnie kwaśnej treści żołądkowej, która w przeciwnym razie unieczynniłaby enzym, zanim zdążyłby zadziałać.

Druga istotna cecha to bardzo krótkie działanie i brak wpływu ogólnoustrojowego przy prawidłowym stosowaniu. Trombina, która przedostałaby się do krwiobiegu, jest natychmiast neutralizowana przez naturalne inhibitory obecne w osoczu – antytrombinę III, alfa-2-makroglobulinę i kofaktor heparyny II. Dzięki temu lek podany miejscowo nie „rozlewa się” po organizmie i nie zwiększa ryzyka zakrzepicy w odległych naczyniach. Ta ochrona ma jednak swoje granice: przy bezpośrednim wstrzyknięciu dużej ilości trombiny do naczynia mechanizmy obronne mogą zostać przeciążone, co grozi rozsianym wykrzepianiem. Dlatego zakaz podawania donaczyniowego jest w przypadku tego leku bezwzględny.

Trzecia praktyczna kwestia: po rozpuszczeniu proszku roztwór trombiny jest nietrwały i stopniowo traci aktywność. Nie przygotowuje się go więc „na zapas” – powinien być użyty bezpośrednio po odtworzeniu, a resztki usuwa się zgodnie z obowiązującymi zasadami.

W jakich sytuacjach stosuje się trombinę bydlęcą

Wskazania zależą od postaci leku. Preparat do stosowania miejscowego (w Polsce znany jako BioTrombina 400) przeznaczony jest do hamowania miejscowego, intensywnego krwawienia w kilku typowych sytuacjach zabiegowych:

• krwawienia z narządów miąższowych – wątroby, nerek, płuc – w trakcie operacji, gdzie klasyczne metody, takie jak podwiązanie naczynia czy szew, bywają nieskuteczne, bo krwawi cała rozległa powierzchnia przecięcia tkanki;
• krwawienia z zębodołu po ekstrakcji zęba, szczególnie u pacjentów obciążonych zaburzeniami krzepnięcia lub przyjmujących leki wpływające na hemostazę;
• krwawienia z nosa i błony śluzowej jamy ustnej, w tym po usunięciu migdałków – czyli w typowych sytuacjach laryngologicznych, gdzie ucisk i tamponada nie zawsze wystarczają;
• krwawienia z dróg rodnych w trakcie zabiegów ginekologicznych.

Osobną postacią jest preparat doustny o wyższej zawartości enzymu (Gastrotrombina 5000 i 10 000), stosowany pomocniczo w krwawieniach z górnej części przewodu pokarmowego – na przykład z owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy albo z rozległych nadżerek błony śluzowej. Kluczowe jest tu słowo „pomocniczo”. Producent wyraźnie zaznacza, że produkt nie zastępuje leczenia farmakologicznego, diagnostyki ani – co najważniejsze – niezbędnych zabiegów endoskopowych i chirurgicznych. Podanie doustne trombiny nigdy nie może być powodem odroczenia gastroskopii u pacjenta z krwawieniem z przewodu pokarmowego, bo w tej sytuacji o rokowaniu decydują pierwsze godziny i możliwość zaopatrzenia źródła krwawienia pod kontrolą wzroku.

Trombina jest też składnikiem szerszej rodziny preparatów hemostatycznych stosowanych w chirurgii. W klejach fibrynowych i gotowych matrycach kolagenowych łączy się ją z fibrynogenem – w takim zestawie oba białka reagują ze sobą na powierzchni rany, odtwarzając końcowy etap krzepnięcia niezależnie od tego, ile fibrynogenu ma sam pacjent. Współczesne preparaty tego typu dostępne w Europie, jak matryce kolagenowe pokryte fibrynogenem i trombiną czy dwuskładnikowe kleje tkankowe, opierają się dziś na białkach ludzkich; ich starsze wersje zawierały jednak trombinę bydlęcą, co przez lata było źródłem opisywanych w literaturze reakcji immunologicznych.

Postacie leku i sposób przygotowania

Trombina do zastosowań medycznych ma postać liofilizowanego, suchego proszku – białego lub jasnobeżowego – który przed użyciem wymaga rozpuszczenia w dołączonym rozpuszczalniku. Substancją pomocniczą stabilizującą enzym jest glicyna. Poniższa tabela zestawia dostępne w Polsce postacie preparatów trombiny bydlęcej.

W przypadku postaci miejscowej dawkę ustala lekarz w zależności od nasilenia krwawienia – nie ma tu sztywnego schematu, bo inne zapotrzebowanie ma zębodół po usunięciu jednego zęba, a inne krwawiąca powierzchnia po resekcji fragmentu wątroby. Proszek rozpuszcza się w 2 ml soli fizjologicznej, a otrzymanym roztworem nasącza jałowy tampon lub gąbkę żelatynową i przykłada do rany; można też podać go bezpośrednio na krwawiącą powierzchnię. W postaci doustnej zawartość fiolki rozpuszcza się najpierw w niewielkiej ilości buforu, następnie dolewa resztę rozpuszczalnika, miesza i podaje pacjentowi do wypicia. Zalecane jest jednorazowe podanie, a w razie potrzeby dawkę można powtórzyć 3–4 razy w ciągu kolejnych 24–48 godzin.

Nie ma danych na temat przedawkowania trombiny – co w praktyce oznacza, że przy prawidłowym, miejscowym stosowaniu problem ten nie występuje, ponieważ nadmiar enzymu nie wchłania się w istotnych ilościach i jest szybko unieczynniany.

Kiedy trombiny bydlęcej stosować nie wolno

Lista przeciwwskazań jest krótka, ale każde z nich ma bardzo konkretne uzasadnienie kliniczne. Bezwzględnie nie wolno stosować preparatu u osób z nadwrażliwością na białko bydlęce lub którąkolwiek substancję pomocniczą – u takiego pacjenta kontakt z lekiem grozi reakcją anafilaktyczną. Nie stosuje się go również przy krwawieniu z dużych naczyń krwionośnych: w takiej sytuacji strumień krwi po prostu wypłukuje enzym, zanim ten zdąży cokolwiek zrobić, a próba tamowania krwotoku tętniczego preparatem miejscowym oznacza stratę cennych minut, które powinny zostać poświęcone na zaopatrzenie chirurgiczne naczynia. Przeciwwskazaniem jest też zakażona rana – nakładanie na nią materiału tworzącego skrzep sprzyja rozwojowi infekcji, ponieważ skrzep stanowi doskonałą pożywkę dla bakterii i utrudnia oczyszczanie rany. I wreszcie zasada, o której była już mowa: preparatu nie wolno podawać donaczyniowo.

Szczególnej ostrożności wymagają dwie grupy pacjentów. Pierwsza to osoby, u których trombinę bydlęcą lub inne białka bydlęce stosowano już wcześniej – ryzyko reakcji alergicznej i powikłań krwotocznych jest u nich wyraźnie wyższe, bo układ odpornościowy zdążył się z tym białkiem „zapoznać”. Druga grupa to pacjenci z afibrynogenemią i dysfibrynogenemią, czyli wrodzonym brakiem fibrynogenu lub obecnością jego nieprawidłowej postaci. Tutaj problemem nie jest bezpieczeństwo, lecz skuteczność: trombina bez fibrynogenu jest jak zapalniczka bez paliwa – nie ma z czego zbudować skrzepu. U tych chorych leczeniem z wyboru jest podanie koncentratu fibrynogenu.

Odrębną kwestią pozostają dzieci oraz kobiety w ciąży i karmiące piersią. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania preparatów trombiny bydlęcej w tych grupach, dlatego decyzja zawsze opiera się na indywidualnym rozważeniu spodziewanej korzyści i możliwego ryzyka.

Działania niepożądane i najważniejszy problem: immunogenność

Trombina bydlęca stosowana miejscowo bardzo rzadko wywołuje typowe działania niepożądane w rozumieniu, do jakiego przyzwyczaiły nas tabletki. Jej najważniejszy problem jest innej natury – to reakcja układu odpornościowego na obce białko.

Po ekspozycji na preparat organizm może zacząć wytwarzać przeciwciała skierowane zarówno przeciwko samej trombinie bydlęcej, jak i przeciwko obecnym w preparacie zanieczyszczeniom, przede wszystkim bydlęcemu czynnikowi V. Poziom tych przeciwciał rośnie z każdym kolejnym zastosowaniem leku – tak jak przy szczepieniu przypominającym, tyle że tutaj efekt jest niepożądany. Konsekwencje bywają dwojakie. Po pierwsze, przeciwciała mogą wywołać reakcję alergiczną, do anafilaktycznej włącznie, przy ponownym kontakcie z preparatem. Po drugie – i to jest zjawisko trudniejsze do przewidzenia – przeciwciała przeciwko białkom bydlęcym mogą reagować krzyżowo z odpowiadającymi im białkami ludzkimi, ponieważ są one do siebie bardzo podobne. Powstaje wtedy nabyty inhibitor własnej trombiny lub własnego czynnika V pacjenta. Efektem mogą być nieprawidłowe wyniki badań krzepnięcia (wydłużony czas protrombinowy i czas kaolinowo-kefalinowy), a w rzadszych, ale poważnych przypadkach – krwawienia o różnym nasileniu, pojawiające się nierzadko dopiero po kilku dniach lub tygodniach od zabiegu, gdy nikt już nie łączy ich z podanym śródoperacyjnie hemostatykiem. Opisywano także przypadki, w których obecność przeciwciał wiązała się z powikłaniami zakrzepowymi, na przykład zakrzepicą przetok naczyniowych u pacjentów dializowanych.

Skala tego zjawiska nie jest marginalna. W badaniach klinicznych porównujących trombinę bydlęcą z rekombinowaną przeciwciała po zabiegu stwierdzano u mniej więcej co piątego–co czwartego pacjenta eksponowanego na preparat bydlęcy, podczas gdy w grupie otrzymującej trombinę ludzką odsetek ten był kilkunastokrotnie niższy. Trzeba jednak uczciwie dodać, że u zdecydowanej większości osób z wykrytymi przeciwciałami nie dochodzi do żadnych objawów klinicznych – wykrywa się je wyłącznie w badaniach laboratoryjnych. To właśnie ta rozbieżność między częstością odpowiedzi immunologicznej a rzadkością rzeczywistych powikłań sprawia, że trombina bydlęca przez dziesięciolecia była i miejscami nadal jest stosowana rutynowo.

Objawy, które powinny natychmiast zaniepokoić personel medyczny podczas lub po podaniu preparatu, to:

• pokrzywka, uogólniony świąd skóry oraz świąd warg, języka i podniebienia;
• obrzęk warg, języka, jamy ustnej i gardła, prowadzący do trudności w oddychaniu;
• świszczący oddech i duszność;
• spadek ciśnienia tętniczego, zawroty głowy, omdlenie, a także nudności i wymioty.

Warto wiedzieć, że pierwszym sygnałem rozwijającej się reakcji anafilaktycznej bywają nie objawy skórne, lecz zaburzenia świadomości pod postacią narastającego lęku i trudnego do sprecyzowania uczucia zagrożenia. W każdym takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu i wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe – domięśniowe podanie adrenaliny, tlenoterapię, płynoterapię, a następnie leki wspomagające, takie jak glikokortykosteroidy (hydrokortyzon, metyloprednizolon) i leki przeciwhistaminowe (klemastyna, difenhydramina).

Powikłania zakrzepowe po preparatach trombiny obserwowano wyłącznie w sytuacjach nieprawidłowego zastosowania – po podaniu dotchawiczym lub dożylnym. W badaniach na myszach zasugerowano również niewielkie ryzyko wywołania chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń czy zespół antyfosfolipidowy, jednak u ludzi takich powikłań dotychczas nie zaobserwowano.

Trombina bydlęca, ludzka i rekombinowana – czym się różnią

Rozwój technologii sprawił, że trombina bydlęca przestała być jedyną opcją. Dziś w chirurgii dostępne są trzy warianty tego samego enzymu, różniące się pochodzeniem, a przez to profilem ryzyka. Poniższe zestawienie porządkuje najważniejsze różnice.

Badania kliniczne trzeciej fazy, w których porównywano trombinę rekombinowaną z bydlęcą u pacjentów operowanych na wątrobie, kręgosłupie oraz w chirurgii naczyniowej i przy tworzeniu dostępu do dializ, pokazały zgodnie: skuteczność obu preparatów w uzyskiwaniu hemostazy w ciągu dziesięciu minut jest praktycznie identyczna, a profil bezpieczeństwa doraźnego zbliżony. Różnica dotyczy wyłącznie immunogenności – i tu przewaga preparatów ludzkich i rekombinowanych jest jednoznaczna. To dlatego w krajach, gdzie dostępne są wszystkie trzy opcje, u pacjentów wymagających powtórnej ekspozycji, po przebytej reoperacji lub z alergią na białka wołowiny wybiera się dziś preparaty nieodzwierzęce. Trombina bydlęca zachowuje jednak swoje miejsce ze względu na niższy koszt, dobrą dostępność i wieloletnie doświadczenie w stosowaniu.

Osobno warto wspomnieć o kwestii bezpieczeństwa zakaźnego. Preparaty pochodzenia bydlęcego historycznie budziły obawy związane z gąbczastą encefalopatią bydła (BSE). Współczesne surowce pochodzą ze stad objętych nadzorem weterynaryjnym, a proces wytwarzania obejmuje etapy oczyszczania i kontroli, które te ryzyko minimalizują – nie odnotowano przypadku przeniesienia BSE przez preparaty trombiny. Nie zmienia to faktu, że dla wielu ośrodków to dodatkowy argument za przejściem na produkty rekombinowane.

Leczenie farmakologiczne krwawień – gdzie w tym wszystkim jest trombina

Trombina bydlęca jest tylko jednym narzędziem w bardzo szerokim arsenale leków stosowanych w zaburzeniach hemostazy i w tamowaniu krwawień. Zrozumienie, jak wygląda całość, pomaga docenić, że jest to lek o wąskim, bardzo konkretnym zastosowaniu – działający wyłącznie tam, gdzie zostanie nałożony.

Podstawową grupą leków ogólnoustrojowych stosowanych przy krwawieniach są leki antyfibrynolityczne, czyli hamujące rozpuszczanie już powstałego skrzepu. Najważniejszym przedstawicielem jest kwas traneksamowy, stosowany dożylnie i doustnie w obfitych krwawieniach miesiączkowych, w krwawieniach po zabiegach stomatologicznych i laryngologicznych, w urazach z masywnym krwotokiem oraz w krwawieniach z przewodu pokarmowego i dróg rodnych. W stomatologii często wykorzystuje się go dodatkowo miejscowo, w postaci płukanek. Pokrewnym, choć rzadziej dziś używanym lekiem jest kwas aminokapronowy. Osobno funkcjonuje etamsylat, poprawiający szczelność drobnych naczyń i przyspieszający tworzenie czopa płytkowego, stosowany głównie w krwawieniach włośniczkowych.

Druga grupa to leki uzupełniające niedobory czynników krzepnięcia. Przy przedawkowaniu antagonistów witaminy K, czyli acenokumarolu i warfaryny, podaje się witaminę K (fitomenadion), a w sytuacjach pilnych – koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), zawierający czynniki II, VII, IX i X. W hemofilii A i B stosuje się odpowiednio koncentraty czynnika VIII i czynnika IX, w chorobie von Willebranda – koncentraty czynnika VIII z czynnikiem von Willebranda oraz desmopresynę, która uwalnia zapasy tego czynnika ze śródbłonka naczyń. W ciężkich, opornych krwawieniach sięga się po rekombinowany aktywowany czynnik VII (eptakog alfa), a przy niedoborze fibrynogenu – po koncentrat fibrynogenu.

Trzecia, coraz ważniejsza grupa to odtrutki na leki przeciwzakrzepowe. Działanie heparyny niefrakcjonowanej odwraca siarczan protaminy, działanie dabigatranu – idarucyzumab, a działanie rywaroksabanu i apiksabanu – andeksanet alfa. W krwawieniach u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel czy tikagrelor, postępowanie opiera się głównie na odstawieniu leku, przetoczeniu koncentratu krwinek płytkowych i podaniu kwasu traneksamowego.

W krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego – czyli tam, gdzie stosuje się doustną postać trombiny – podstawą leczenia farmakologicznego są inhibitory pompy protonowej w wysokich dawkach dożylnych: pantoprazol, esomeprazol lub omeprazol. Podnoszą one pH w żołądku, co stabilizuje powstały skrzep i zapobiega jego trawieniu przez pepsynę. Przy krwawieniu z żylaków przełyku leczeniem z wyboru są leki obkurczające naczynia trzewne – terlipresyna lub oktreotyd – w połączeniu z antybiotykoterapią profilaktyczną (najczęściej ceftriakson lub norfloksacyna) oraz pilnym leczeniem endoskopowym. W profilaktyce nawrotów stosuje się propranolol lub karwedilol.

Wreszcie hemostatyki miejscowe, do których należy trombina bydlęca. Ta grupa obejmuje materiały działające mechanicznie (gąbki żelatynowe, utleniona regenerowana celuloza, kolagen, opatrunki z chitozanem i zeolitami stosowane w ratownictwie), preparaty aktywne biologicznie (trombina w różnych postaciach, kleje fibrynowe zawierające fibrynogen z trombiną, matryce kolagenowe pokryte tymi białkami) oraz preparaty złożone w postaci żeli i past łączących nośnik żelatynowy z trombiną. Ich wspólną cechą jest to, że wspierają hemostazę tylko w miejscu aplikacji i nigdy nie zastępują prawidłowej techniki chirurgicznej – podwiązania naczynia, założenia szwu, koagulacji czy klipsa. Są uzupełnieniem, a nie alternatywą.

Interakcje i praktyczne uwagi dotyczące stosowania

Trombina nie wchodzi w klasyczne interakcje metaboliczne, bo nie jest wchłaniana i nie podlega przemianom w wątrobie. Istnieją jednak dwie grupy leków, których nie należy stosować równocześnie, ponieważ znoszą jej działanie u samego źródła. Pierwsza to leki fibrynolityczne – alteplaza, tenekteplaza, streptokinaza – które aktywnie rozpuszczają fibrynę, a więc niszczą dokładnie ten skrzep, który trombina właśnie utworzyła. Druga to bezpośrednie inhibitory trombiny, w tym dabigatran, biwalirudyna czy argatroban, które blokują aktywne miejsce enzymu. W obu przypadkach efekt hemostatyczny preparatu zostanie osłabiony lub całkowicie zniesiony. Jednocześnie trombinę można bez przeszkód stosować równolegle z antybiotykami i chemioterapeutykami.

Nie należy też mieszać preparatów trombiny z innymi produktami leczniczymi w jednym roztworze. Sam lek przechowuje się w lodówce, w temperaturze 2–8°C, a po rozpuszczeniu wykorzystuje bezzwłocznie, ponieważ odtworzona trombina ulega częściowej inaktywacji. Okres ważności suchego proszku wynosi zwykle dwa lata. Preparat, jak każdy lek, powinien być przechowywany poza zasięgiem i wzrokiem dzieci, choć w praktyce trombina bydlęca to lek szpitalny i gabinetowy, wydawany na receptę i podawany przez personel medyczny.

O czym warto pamiętać jako pacjent

Jeśli kiedykolwiek podano ci preparat zawierający trombinę bydlęcą – na przykład podczas operacji, po usunięciu zęba czy przy uporczywym krwawieniu z nosa – warto ten fakt zapamiętać i odnotować, podobnie jak zapisuje się przebyte reakcje alergiczne na antybiotyki. Przy kolejnym zabiegu ta informacja może zaważyć na wyborze preparatu i pozwolić lekarzowi sięgnąć po trombinę ludzką lub rekombinowaną zamiast bydlęcej. Osoby z rozpoznaną alergią na wołowinę lub inne białka bydlęce, a także pacjenci ze stwierdzoną alergią alfa-Gal, powinni poinformować o tym zespół zabiegowy przed planowanym zabiegiem.

Warto też pamiętać, że pojawienie się nowego, niewyjaśnionego krwawienia – siniaków, krwawień z dziąseł, przedłużonych krwawień z drobnych ran – w ciągu kilku tygodni po operacji, w trakcie której stosowano hemostatyki miejscowe, zasługuje na kontakt z lekarzem i wykonanie badań układu krzepnięcia. Nabyty inhibitor czynnika V jest zjawiskiem rzadkim, ale rozpoznawalnym i uleczalnym, pod warunkiem że ktoś o nim pomyśli.

Bibliografia

1. Crawley JTB, Zanardelli S, Chion CKNK, Lane DA. The central role of thrombin in hemostasis. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 1:95-101. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02500.x PMID: 17635715
2. Chapman WC, Singla N, Genyk Y, McNeil JW, Renkens KL Jr, Reynolds TC, Murphy A, Weaver FA. A phase 3, randomized, double-blind comparative study of the efficacy and safety of topical recombinant human thrombin and bovine thrombin in surgical hemostasis. J Am Coll Surg. 2007;205(2):256-265. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.03.020 PMID: 17660072
3. Ortel TL, Mercer MC, Thames EH, Moore KD, Lawson JH. Immunologic impact and clinical outcomes after surgical exposure to bovine thrombin. Ann Surg. 2001;233(1):88-96. DOI: 10.1097/00000658-200101000-00014 PMID: 11141230
4. Ofosu FA, Crean S, Reynolds MW. A safety review of topical bovine thrombin-induced generation of antibodies to bovine proteins. Clin Ther. 2009;31(4):679-691. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.04.021 PMID: 19446142
5. Kessler CM, Ortel TL. Recent developments in topical thrombins. Thromb Haemost. 2009;102(1):15-24. DOI: 10.1160/TH09-01-0034 PMID: 19572062