Dovato to lek zawierający dwie substancje czynne: dolutegrawir i lamiwudynę. Dolutegrawir jest inhibitorem integrazy, a lamiwudyna jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Lek jest stosowany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat o masie ciała co najmniej 40 kg. Dovato jest dostępny na receptę.
Juluca to lek na receptę, który jest stosowany w leczeniu HIV. Składa się z dwóch substancji czynnych – dolutegraviru i rilpiviryny. Dolutegravir hamuje enzym HIV zwany integrazą, który jest niezbędny do replikacji wirusa, podczas gdy rilpiviryna hamuje inny enzym HIV zwany odwrotną transkryptazą. Wspólnie te dwa składniki pomagają kontrolować infekcję HIV i zmniejszyć ilość wirusa w organizmie.
Tivicay to lek antyretrowirusowy, który jest często stosowany w leczeniu HIV. Zawiera substancję czynną o nazwie dolutegravir, która hamuje enzym wirusa HIV zwanego integrazą. Dzięki temu zapobiega rozmnażaniu się wirusa w organizmie. Tivicay jest dostępny na receptę i jest zwykle stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Triumeq to lek składający się z trzech substancji czynnych: abakawiru, dolutegrawiru i lamiwudyny. Są to inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV oraz inhibitor integrazy HIV, które są stosowane w leczeniu zakażenia HIV. Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B5701 u każdego pacjenta, niezależnie od pochodzenia rasowego; abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B5701. Lek jest wydawany na receptę.
Dolutegrawir – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV. Mechanizm działania dolutegrawiru polega na hamowaniu aktywności integrazy HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy. Wynikiem tego procesu jest zablokowanie transferu łańcucha i wbudowywania wirusowego DNA do genomu ludzkiego. Wskazaniem do stosowania dolutegrawiru jest skojarzone leczenie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w terapii zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u osób dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku od 6 roku życia.
Dolutegrawir występuje w postaci tabletek powlekanych.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): nudności, biegunka, wymioty, wzdęcia, ból brzucha, bezsenność, niezwykłe sny, depresja, lęk, ból głowy, zawroty głowy, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, wysypka, świąd, uczucie zmęczenia.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Dolutegrawir to nowoczesna substancja czynna, która zrewolucjonizowała podejście do leczenia zakażeń wirusem HIV. Należy do grupy inhibitorów integrazy – leków działających w precyzyjnie wybranym punkcie cyklu życia wirusa, co czyni go wyjątkowo skutecznym i trudnym do „ominięcia” przez mutujące szczepy HIV. Od momentu zatwierdzenia przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2013 roku, dolutegrawir stał się jednym z najczęściej stosowanych leków w terapii antyretrowirusowej na całym świecie, w tym w Polsce. Jego popularność wynika z połączenia wysokiej skuteczności, korzystnego profilu bezpieczeństwa i wygodnego, jednodawkowego schematu stosowania. Warto jednak zrozumieć, jak działa ten lek, kiedy się go stosuje, na co zwrócić uwagę podczas terapii i jakie pytania najczęściej zadają pacjenci rozpoczynający leczenie. Niniejszy artykuł ma na celu rzetelne i przystępne przedstawienie wszystkiego, co powinien wiedzieć pacjent lub osoba bliska komuś, kto przyjmuje dolutegrawir.
Dolutegrawir jest lekiem przeciwwirusowym z grupy inhibitorów transferu łańcucha integrazy (ang. Integrase Strand Transfer Inhibitors, w skrócie INSTI). Aby zrozumieć jego działanie, warto najpierw poznać choćby podstawy biologii wirusa HIV.
Gdy wirus HIV wnika do komórki układu odpornościowego człowieka (przede wszystkim do limfocytów T CD4+), uruchamia swój własny program replikacji – czyli namnażania się. Pierwszym krokiem jest przekształcenie wirusowego materiału genetycznego (RNA) w DNA przez enzym zwany odwrotną transkryptazą. Następnie to wirusowe DNA musi zostać wbudowane w DNA komórki gospodarza – i właśnie tutaj wkracza integraza, enzym kluczowy dla dalszego cyklu życia wirusa. Bez tej integracji materiał genetyczny HIV nie może być odczytywany przez komórkę i namnażanie wirusa zostaje zatrzymane.
Dolutegrawir blokuje właśnie integrazy – wiąże się z nią i uniemożliwia jej wykonanie swojej roli. Dzięki temu wirusowe DNA nie trafia do genomu komórki gospodarza, wirus nie może się powielać i rozprzestrzeniać na kolejne komórki. Co istotne, dolutegrawir wykazuje bardzo wysoką barierę oporności – oznacza to, że wirus znacznie trudniej wykształca mutacje pozwalające mu „uciec” przed działaniem tego leku, w porównaniu z wcześniej stosowanymi inhibitorami integrazy, takimi jak raltegrawir.
Pod względem farmakokinetycznym, dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym – maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2–3 godzinach od przyjęcia. Czas półtrwania wynosi około 14–15 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz dziennie i znacząco ułatwia codzienne życie pacjenta. Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie, a biodostępność nie jest w istotny sposób zmniejszana przez jedzenie – lek można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.
Dolutegrawir jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 u szerokiej grupy pacjentów. Lek zawsze stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi – nigdy jako jedyny preparat w terapii.
Wskazania obejmują:
Terapia dolutegrawirem powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie i wiedzę w leczeniu zakażeń HIV. Samodzielna modyfikacja dawkowania lub przerywanie terapii jest niedopuszczalne i może prowadzić do narastania oporności wirusa.
Na polskim rynku farmaceutycznym dolutegrawir jest dostępny zarówno jako samodzielna substancja czynna, jak i w preparatach złożonych, łączących kilka leków antyretrowirusowych w jednej tabletce. Takie połączenia znacznie upraszczają schemat terapii i poprawiają tzw. adherencję, czyli regularne przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków.
| Preparat | Substancje czynne | Schemat dawkowania |
|---|---|---|
| Tivicay | Dolutegrawir (50 mg) | 1 tabletka raz lub dwa razy dziennie |
| Triumeq | Dolutegrawir (50 mg) + abakawir (600 mg) + lamiwudyna (300 mg) | 1 tabletka raz dziennie |
| Dovato | Dolutegrawir (50 mg) + lamiwudyna (300 mg) | 1 tabletka raz dziennie |
| Juluca | Dolutegrawir (50 mg) + rylpiwiryna (25 mg) | 1 tabletka raz dziennie |
Triumeq, będący połączeniem dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny, przez wiele lat stanowił jeden z filarów terapii pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z HIV w Polsce. Dovato (dolutegrawir z lamiwudyną) to natomiast przykład innowacyjnej, dwulekowej terapii podtrzymującej, zatwierdzonej jako pierwsza tego rodzaju opcja dla pacjentów, którzy osiągnęli już supresję wirusologiczną. Juluca – połączenie dolutegrawiru z rylpiwiryną – to z kolei pierwsza zarejestrowana przez FDA dwulekowa terapia antyretrowirusowa dla dorosłych (zatwierdzenie nastąpiło w 2017 roku).
Standardowa dawka dolutegrawiru dla dorosłych i młodzieży bez oporności na inhibitory integrazy wynosi 50 mg raz na dobę. W szczególnych sytuacjach klinicznych konieczne jest zwiększenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę – dotyczy to zwłaszcza pacjentów, u których potwierdzono oporność na inhibitory integrazy lub którzy jednocześnie przyjmują leki zmniejszające stężenie dolutegrawiru we krwi (np. efawirenz, newirapina, typranawir z rytonawirem lub ryfampicyna stosowana w leczeniu gruźlicy).
U dzieci dawkowanie jest uzależnione od masy ciała:
Jeśli pacjent zapomni przyjąć tabletkę, powinien zrobić to jak najszybciej – pod warunkiem, że do kolejnej zaplanowanej dawki pozostaje więcej niż 4 godziny. W przeciwnym razie pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną o zwykłej porze. Nie należy podwajać dawki w celu nadrobienia zaległości.
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy natomiast zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w skali Child-Pugh), gdyż brakuje wystarczających danych w tej grupie.
Zakażenie wirusem HIV wymaga stosowania terapii antyretrowirusowej (ART), która polega na jednoczesnym podawaniu co najmniej dwóch, a najczęściej trzech lub czterech leków z różnych grup farmakologicznych. Takie skojarzenie pozwala skutecznie zahamować replikację wirusa, obniżyć ładunek wirusowy do poziomu niewykrywalnego i chronić układ odpornościowy przed postępującym uszkodzeniem.
We współczesnej terapii HIV wyróżnia się kilka głównych klas leków:
Dolutegrawir jest dziś uważany za jeden z najlepszych leków pierwszego rzutu w leczeniu HIV. Wyróżnia go bardzo wysoka bariera oporności – oznacza to, że u leczonych pacjentów wyjątkowo rzadko dochodzi do rozwinięcia mutacji oporności, nawet w przypadku pojedynczych przeoczeń dawki. W badaniach klinicznych dolutegrawir wypadał znacząco lepiej od efawirenzu: po 16 tygodniach terapii niewykrywalny poziom wiremii osiągało aż 93% pacjentów leczonych dolutegrawirem, wobec jedynie 60% pacjentów przyjmujących efawirenz. Wyniki po 48 tygodniach były równie imponujące – odpowiednio 90% i 82%.
Innym nowoczesnym inhibitorem integrazy jest biktegrawir, dostępny wyłącznie w preparacie złożonym Biktarvy (biktegrawir + tenofowir alafenamid + emtrykitabina). Raltegrawir – starszy przedstawiciel tej klasy – wykazuje niższą barierę oporności niż dolutegrawir i jest stosowany rzadziej w schematach pierwszego rzutu, choć nadal ma swoje miejsce w terapii. Kabotegrawir to natomiast inhibitor integrazy dostępny w postaci iniekcji podawanych co dwa miesiące, co stanowi ciekawą alternatywę dla pacjentów mających trudności z codziennym przyjmowaniem tabletek.
Dolutegrawir jest lekiem dobrze tolerowanym przez większość pacjentów. Działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym lub większym były znacznie rzadsze niż w przypadku starszych leków antyretrowirusowych – w badaniach klinicznych odnotowywano je u około 8% pacjentów przyjmujących dolutegrawir, w porównaniu z 20% w grupie przyjmującej efawirenz.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą:
Poważniejsze, choć rzadsze działania niepożądane obejmują reakcje nadwrażliwości – mogą objawiać się wysypką, gorączką, zmęczeniem, bólami mięśni i stawów, problemami z układem oddechowym oraz zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących reakcję alergiczną, pacjent powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Opóźnienie w odstawieniu leku może w takich przypadkach prowadzić do poważnych powikłań.
Warto też wiedzieć, że u części pacjentów stosujących dolutegrawir, szczególnie kobiet z Afryki subsaharyjskiej, obserwowano zwiększone ryzyko przyrostu masy ciała i rozwinięcia się elementów zespołu metabolicznego. Mechanizm tego zjawiska nie jest do końca poznany i jest aktualnie przedmiotem badań naukowych.
Dolutegrawir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem enzymów z rodziny UGT1A i w mniejszym stopniu CYP3A4. Oznacza to, że leki wpływające na aktywność tych enzymów mogą zmieniać stężenie dolutegrawiru we krwi i osłabiać skuteczność terapii lub zwiększać ryzyko działań niepożądanych.
Do najważniejszych interakcji należy zwrócić uwagę na:
Stosowanie dolutegrawiru w ciąży wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnej oceny ryzyka. Badania prowadzone w Botswanie wykazały początkowo podwyższone ryzyko wad cewy nerwowej u dzieci urodzonych przez kobiety przyjmujące dolutegrawir w momencie poczęcia. Późniejsze analizy na większych populacjach zmniejszyły szacowane ryzyko, jednak temat ten pozostaje istotny klinicznie.
Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w pierwszym trymestrze u kobiety przyjmującej dolutegrawir, lekarz powinien omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją terapii lub zmianą na inny schemat. W drugim i trzecim trymestrze lek może być stosowany, gdy korzyści terapeutyczne wyraźnie przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Kobiety w wieku rozrodczym leczone dolutegrawirem powinny stosować skuteczną antykoncepcję.
Ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa HIV na dziecko poprzez pokarm, kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią – niezależnie od stosowanej terapii antyretrowirusowej. Zakaz ten dotyczy wszystkich matek z HIV, niezależnie od tego, czy ładunek wirusowy jest wykrywalny, czy nie.
Regularne kontrole lekarskie są nieodłącznym elementem skutecznej terapii HIV z zastosowaniem dolutegrawiru. Podczas wizyt kontrolnych lekarz ocenia przede wszystkim:
U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C wymagane jest szczególnie uważne monitorowanie funkcji wątroby. Niekiedy konieczne jest włączenie dodatkowego leczenia przeciwwirusowego skierowanego przeciwko wirusom zapalenia wątroby.
Nie – dolutegrawir, podobnie jak wszystkie inne dostępne leki antyretrowirusowe, nie leczy zakażenia HIV. Jego zadaniem jest hamowanie replikacji wirusa, dzięki czemu ładunek wirusowy spada do poziomu niewykrywalnego. Układ odpornościowy może się regenerować, a pacjent może prowadzić normalne, aktywne życie. Jednak wirus pozostaje w organizmie w formie utajonej i leczenie musi być kontynuowane przez całe życie.
Jeśli pacjent regularnie przyjmuje leki i osiągnął trwale niewykrywalny poziom wiremii, ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową jest praktycznie zerowe. Pojęcie to określa się skrótem U=U (ang. Undetectable = Untransmittable). Nie zwalnia to jednak z zachowania ostrożności i regularnych badań kontrolnych.
Należy zachować szczególną ostrożność. Suplementy zawierające jony wielowartościowe – magnez, żelazo, wapń, cynk, glin – mogą znacznie zmniejszać wchłanianie dolutegrawiru. Jeśli pacjent chce przyjmować suplementy, powinien zachować odpowiednią przerwę: suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po dolutegrawirze lub 6 godzin przed nim. Przed włączeniem jakiegokolwiek suplementu warto skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Dolutegrawir nie ma bezpośrednich, udokumentowanych interakcji z alkoholem. Jednak spożywanie alkoholu w nadmiernych ilościach obciąża wątrobę, która jest odpowiedzialna za metabolizm leku, a ponadto może zmniejszać regularność przyjmowania tabletek. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a wszelkie wątpliwości warto omówić z lekarzem prowadzącym.
Jeśli do następnej zaplanowanej dawki pozostaje więcej niż 4 godziny, należy przyjąć pominiętą tabletkę jak najszybciej. Jeśli do kolejnej dawki pozostaje mniej niż 4 godziny, pominiętą tabletkę należy pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie wolno podwajać dawki. Regularne przyjmowanie leku jest kluczowe dla skuteczności terapii.
U części pacjentów stosujących dolutegrawir, szczególnie kobiet i pacjentów afrykańskiego pochodzenia, obserwowano większy przyrost masy ciała niż u osób przyjmujących inne leki antyretrowirusowe. Zjawisko to jest aktywnie badane. Jeśli pacjent zauważy znaczący przyrost masy ciała podczas terapii, powinien poinformować o tym lekarza – możliwa jest modyfikacja leczenia lub wdrożenie odpowiednich zaleceń dietetycznych.
Tak. Dolutegrawir jest zarejestrowany do stosowania u dzieci od 4. tygodnia życia (w specjalnych formach pediatrycznych), a preparaty w tabletkach przeznaczone są dla dzieci od 6. roku życia ważących co najmniej 14 kg. Dawkowanie jest uzależnione od masy ciała dziecka i zawsze ustala je lekarz specjalizujący się w leczeniu HIV u dzieci.
Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące dolutegrawir powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli planowana jest ciąża, konieczna jest wcześniejsza konsultacja z lekarzem w celu omówienia bezpiecznego planu leczenia. W przypadku nieplanowanego zajścia w ciążę w pierwszym trymestrze – lekarz oceni indywidualnie korzyści i ryzyka kontynuacji lub zmiany terapii.
