Darolutamid

Darolutamid jest inhibitorem receptora androgenowego, posiadającym elastyczną strukturę pirazolu z podstawieniem biegunowym. Substancja ta wykazuje wysokie powinowactwo i bezpośrednio wiąże się z domeną receptora wiążącą ligandy.

Mechanizm działania:
– Konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów
– Hamuje translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego
– Hamuje transkrypcję zależną od receptora androgenowego

Właściwości farmakokinetyczne:

1. Struktura i metabolizm:
– Składa się z dwóch diastereoizomerów: (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid
– Przekształcają się one wzajemnie poprzez metabolit keto-darolutamid
– Wszystkie trzy formy (oba diastereoizomery i metabolit) wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną

2. Wchłanianie:
– Biodostępność bezwzględna wynosi około 30% po podaniu doustnym na czczo
– Biodostępność zwiększa się 2,0-2,5 krotnie przy podawaniu z pokarmem
– Stan stacjonarny osiągany jest po 2-5 dniach przy dawkowaniu dwa razy na dobę

3. Dystrybucja:
– Wiąże się w umiarkowanym stopniu (92%) z białkami osocza
– Wykazuje niewielkie przenikanie przez barierę krew-mózg
– Objętość dystrybucji wynosi 119 l

4. Metabolizm:
– Metabolizowany głównie przez CYP3A4
– Podlega również bezpośredniej glukuronidacji (głównie przez UGT1A9 i UGT1A1)
– Redukcja keto-darolutamidu do diastereoizomerów katalizowana jest głównie przez izoformy AKR1C

5. Eliminacja:
– Okres półtrwania wynosi 18-20 godzin
– 63,4% wydalane jest z moczem (około 7% w formie niezmienionej)
– 32,4% wydalane jest z kałem
– Ponad 95% dawki jest wykrywane po 7 dniach od podania

Wskazania:
Darolutamid jest stosowany w leczeniu:
– Opornego na kastrację raka gruczołu krokowego bez przerzutów z wysokim ryzykiem powstania przerzutów
– Wrażliwego na hormony raka gruczołu krokowego z przerzutami w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową