Interakcje Advagraf z innymi lekami

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym wydawanych bez recepty i produktach ziołowych. Takrolimus jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 w wątrobie, a jego stężenie we krwi może ulegać znacznym zmianom w wyniku jednoczesnego stosowania innych leków.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z:

• Cyklosporyną – może zwiększać stężenia takrolimusu i wywoływać synergistyczne działanie nefrotoksyczne
• Zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – zmniejsza stężenie takrolimusu, zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu
• Grejpfrutami i sokiem grejpfrutowym – zwiększają stężenie takrolimusu, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych

Silne inhibitory CYP3A4 (zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania):

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: telitromycyna, klarytromycyna, jozamycyna, erytromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir
• Kobicystat, nefazodon
• Inhibitory kinazy: idelalizyb, cerytynib

Te leki mogą znacznie zwiększać stężenia takrolimusu (nawet ponad 50-krotnie w przypadku skojarzeń z rytonawirem), co grozi ciężkimi działaniami niepożądanymi (nefrotoksyczność, neurotoksyczność, wydłużenie odstępu QT). Jeśli jednoczesnego podawania nie można uniknąć, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania inhibitora, a następnie bardzo często monitorować stężenia we krwi i ściśle nadzorować czynność nerek oraz EKG.

Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4 (wymagają częstego monitorowania i możliwej modyfikacji dawki):

• Flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol
• Azytromycyna
• Blokery kanału wapniowego: nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil
• Amiodaron, danazol, etynyloestradiol
• Lanzoprazol, omeprazol
• Elbaswir/grazoprewir, glekaprewir/pibrentaswir (leki przeciwko HCV)
• Letermowir (lek przeciwko CMV)
• Nilotynib, kryzotynib, imatynib
• Produkty roślinne z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)

Silne induktory CYP3A4 (zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania):

• Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina
• Apalutamid, enzalutamid, mitotan

Te leki mogą zmniejszać stężenia takrolimusu, zwiększając ryzyko odrzucenia przeszczepu. Maksymalne stężenia mogą się pojawić dopiero 1-2 tygodnie po jednoczesnym podaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu, a po zakończeniu stosowania induktora – stopniowego zmniejszania dawki.

Umiarkowane induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina. Słabe induktory: flukloksacylina. Wymagają monitorowania stężeń i możliwego zwiększenia dawki takrolimusu.

Leki o działaniu nefrotoksycznym (należy unikać jednoczesnego stosowania):

• Aminoglikozydy (gentamycyna), wankomycyna
• Trimetoprym, kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprym)
• NLPZ (ibuprofen)
• Gancyklowir, acyklowir, cydofowir, foskarnet
• Amfoterycyna B

Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie nefrotoksyczne takrolimusu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować czynność nerek.

Inne ważne interakcje:

• Kannabidiol (inhibitor P-gp) – może zwiększać stężenia takrolimusu poprzez hamowanie glikoproteiny P w jelitach
• Kaspofungina – może zmniejszać stężenia takrolimusu (mechanizm niepotwierdzony)
• Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, triamteren, spironolakton) oraz trimetoprym – mogą zwiększać stężenie potasu we krwi
• Metoklopramid, cymetydyna, wodorotlenek magnezu i glinu – mogą zwiększać wchłanianie takrolimusu
• Kortykosteroidy – podtrzymujące dawki mogą zmniejszać stężenia takrolimusu; duże dawki (prednizolon, metyloprednizolon) mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia
• Terapie DAA przeciwko HCV – mogą wpływać na stężenia takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby
• Syrolimus, ewerolimus (inhibitory mTOR) – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej

Wpływ takrolimusu na inne leki: Takrolimus jest inhibitorem CYP3A4, więc może zwiększać stężenie fenytoiny we krwi, wydłużać okres półtrwania cyklosporyny, zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy (co zwiększa stężenia hormonów). Szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne – należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

W razie potrzeby wizyty u lekarza innego niż specjalista transplantolog, należy powiedzieć o przyjmowaniu takrolimusu. Lekarz może zechcieć skonsultować się ze specjalistą transplantologiem przed przepisaniem innego leku.