Corbilta

Corbilta to lek na receptę, który zawiera trzy substancje czynne: entakapon, karbidopę i lewodopę. Jest stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Lek ten pomaga pacjentom z chorobą Parkinsona kontrolować objawy choroby, takie jak drżenie, sztywność i wolne ruchy. Corbilta jest dostępna w różnych dawkach, aby dostosować leczenie do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Duodopa

Duodopa to lek stosowany w leczeniu zaawansowanej postaci choroby Parkinsona. Jest to żel dojelitowy, który zawiera dwie substancje czynne – lewodopę i karbidopę. Lewodopa ulega w mózgu dekarboksylacji do dopaminy, co skutkuje redukcją symptomów związanych z chorobą Parkinsona. Lek jest dostępny na receptę. Wskazany jest dla pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i/lub dyskinezy, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających rezultatów.

Flexilev

Flexilev to lek zawierający lewodopę i karbidopę, które są stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Lek ten łagodzi wiele objawów choroby Parkinsona, szczególnie takich jak sztywność i spowolnienie ruchowe, a także drżenie, utrudnione połykanie, ślinotok i brak stabilności postawy. Jest dostępny na receptę.

Lecigon

Lecigon to innowacyjny lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Zazwyczaj jest on przepisywany w przypadkach zaawansowanych, kiedy leki doustne przestają działać. Lecigon to żel, który jest podawany ciągle za pomocą pompy i zgłębnika bezpośrednio do jelita cienkiego. Lek ten zawiera trzy substancje czynne: lewodopę, karbidopę (w postaci karbidopy jednowodnej) oraz entakapon. Wskazania do stosowania to leczenie zaawansowanej postaci choroby Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą, gdy dostępne, doustne połączenia leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona nie przyniosły zadowalających rezultatów. Lek jest dostępny na receptę.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion to lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Zawiera trzy substancje czynne: lewodopę, karbidopę i entakapon. Lewodopa jest prekursorem dopaminy, neuroprzekaźnika, którego brak jest charakterystyczny dla choroby Parkinsona. Karbidopa zwiększa dostępność lewodopy dla mózgu, a entakapon zapobiega rozkładowi lewodopy w organizmie. Lek jest dostępny na receptę.

Nakom

Nakom to lek stosowany w leczeniu objawów choroby Parkinsona i zespołu Parkinsona. Składa się z dwóch substancji czynnych: lewodopy, będącej prekursorem dopaminy, oraz karbidopy, która jest inhibitorem dekarboksylazy o działaniu obwodowym. Dzięki temu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu, co pozwala na zmniejszenie dawki leku i ograniczenie działań niepożądanych. Nakom jest dostępny na receptę.

Nakom mite

Nakom Mite to lek w postaci tabletek, stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Lek ten łagodzi takie objawy choroby jak sztywność i spowolnienie ruchowe, a także drżenie, utrudnione połykanie, ślinotok i brak stabilności postawy. Preparat zawiera karbidopę i lewodopę. Jest dostępny na receptę.

Parkador

Parkador to lek na receptę, który jest stosowany w leczeniu choroby Parkinsona u dorosłych. Składa się z karbidopy, inhibitora dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, oraz lewodopy, metabolicznego prekursora dopaminy. Dzięki temu skutecznie łagodzi wiele objawów choroby Parkinsona, takich jak sztywność mięśni, spowolnienie ruchowe, drżenie, trudności w połykaniu, ślinotok i niestabilność postawy.

Precifit

Precifit to lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, zawierający dwie substancje czynne: lewodopę i karbidopę. Lewodopa przekształca się w mózgu w dopaminę, która łagodzi objawy choroby, natomiast karbidopa spowalnia rozkład lewodopy w organizmie, wzmacniając jej działanie. Lek ma postać mikrotabletek wydawanych przez specjalny dozownik zaprogramowany przez personel medyczny.

Sinemet CR 200/50

Sinemet CR 200/50 to lek złożony, zawierający dwie substancje czynne: lewodopę i karbidopę. Jest to lek o zmodyfikowanym uwalnianiu, co oznacza, że substancje czynne są uwalniane stopniowo. Lek jest stosowany w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Sinemet CR 200/50 jest dostępny na receptę.

Karbidopa – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Karbidopa – lek stosowany w chorobie Parkinsona należący do inhibitorów dekarboskylazy aminokwasów aromatycznych. Karbidopę podaje się z lewodopą np. w stosunku 1:10, 1:4. Takie połączenie zapobiega metabolizmowi lewodopy do dopaminy, dzięki czemu zwiększa się jej ilość docierająca do mózgu. Pozwala ono również na zastosowanie mniejszej dawki lewodopy co wpływa na wystąpienie mniejszej ilości działań niepożądanych oraz mniejszego ich nasilenia. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie choroby Parkinsona i/lub zespołu Parkinsona objawiającym się spowolnieniem ruchowym, sztywnością mięśni, brakiem stabilności postawy, drżeniem, utrudnionym połykaniem i ślinotokiem. 

Karbidopa w połączeniu z lewodopą dostępna jest w postaci tabletek oraz tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Dokładną dawkę i częstość podawania ustala się indywidualnie do potrzeb pacjenta. 

Możliwe działania niepożądane: Najczęstsze skutki uboczne po zastosowaniu karbidopy z lewodopą to pląsawica, dyskinezy (niezależne ruchy kończyn lub całego ciała), jadłowstręt, nudności, wymioty, gorzki posmak w jamie ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej, splątanie, senność, zmęczenie, bezsenność, otępienie, kołatanie serca, niedociśnienie, omdlenia.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Karbidopa – przewodnik po substancji czynnej w leczeniu choroby Parkinsona

Karbidopa to substancja czynna, która stanowi nieodzowny element współczesnej terapii choroby Parkinsona i innych zaburzeń związanych z niedoborem dopaminy. Jako inhibitor dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, karbidopa odgrywa kluczową rolę w optymalizacji działania lewodopy – prekursora dopaminy, który jest uważany za najskuteczniejszy lek w leczeniu objawów ruchowych choroby Parkinsona. Ta substancja, odkryta w latach 60. XX wieku, zrewolucjonizowała podejście do terapii parkinsonizmu, umożliwiając znaczące zmniejszenie dawek lewodopy przy jednoczesnym zwiększeniu jej skuteczności i tolerancji. Dzięki wyjątkowej właściwości nieprzenikania przez barierę krew-mózg, karbidopa działa selektywnie w tkankach obwodowych, zapobiegając przedwczesnej konwersji lewodopy do dopaminy poza ośrodkowym układem nerwowym. To sprawia, że więcej aktywnej substancji dociera do mózgu, gdzie jest rzeczywiście potrzebna, co przekłada się na lepszą kontrolę objawów choroby przy zmniejszeniu działań niepożądanych, szczególnie nudności i wymiotów.

Mechanizm działania karbidopy

Karbidopa działa poprzez inhibicję enzymu zwanego dekarboksylazą aminokwasów aromatycznych (AADC) w tkankach obwodowych. Enzym ten jest odpowiedzialny za konwersję L-DOPA (lewodopy) w dopaminę poza mózgiem. Kluczową właściwością karbidopy jest to, że sama nie przechodzi przez barierę krew-mózg, co oznacza, że jej działanie ogranicza się do tkanek obwodowych.

Karbidopa działa poprzez nieodwracalne wiązanie pirydoksalu 5′-fosforanu (PLP), inhibując dekarboksylazę L-aminokwasów aromatycznych (AADC), enzym zależny od PLP. Ta selektywna inhibicja ma ogromne znaczenie terapeutyczne, ponieważ pozwala na:

  • Zwiększenie dostępności lewodopy dla ośrodkowego układu nerwowego – zapobiegając jej przedwczesnej konwersji do dopaminy w tkankach obwodowych
  • Redukcję dawek lewodopy – karbidopa zmniejsza ilość lewodopy potrzebną do uzyskania określonej odpowiedzi o około 75%
  • Minimalizację działań niepożądanych – szczególnie nudności, wymiotów i problemów sercowo-naczyniowych związanych z działaniem dopaminy w tkankach obwodowych

Mechanizm działania opiera się na tym, że lewodopa zostaje przekształcona w dopaminę w zwojach podstawy, zwiększając stężenie dopaminy w mózgu i hamując nadmiernie aktywną aktywność cholinergiczną. Karbidopa zapobiega obwodowemu rozkładowi lewodopy, pozwalając na większą dostępność lewodopy do transportu do mózgu.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Wchłanianie i dystrybucja

Gdy lewodopa/karbidopa jest podawana doustnie, 40-70% podanej dawki zostaje wchłonięte. Po wchłonięciu karbidopa wykazuje biodostępność 58%. Maksymalne stężenie 0,085 mcg/ml osiągane jest po 143 minutach z AUC wynoszącym 19,28 mcg·min/ml.

Objętość dystrybucji zgłaszana dla terapii kombinowanej karbidopa/lewodopa wynosi 3,6 l/kg. Karbidopa jest szeroko dystrybuowana w tkankach, z wyjątkiem mózgu. Ta charakterystyczna właściwość jest kluczowa dla jej terapeutycznego działania.

Czas działania i metabolizm

Formulacja o natychmiastowym uwalnianiu (krótko działająca) karbidopy/lewodopy zaczyna działać w ciągu około 20-50 minut. Formulacja o długotrwałym działaniu (o przedłużonym uwalnianiu) zaczyna działać bliżej 50. minuty.

Karbidopa zwiększa zarówno poziomy w osoczu, jak i okres półtrwania lewodopy w osoczu, a także zmniejsza stężenie dopaminy i kwasu homowanilowego w osoczu i moczu. Okres półtrwania eliminacji lewodopy w obecności karbidopy wynosi około 1,5 godziny.

Wskazania do stosowania

Choroba Parkinsona

Karbidopa jest wskazana do stosowania w kombinacji z lewodopą (L-dopa) w leczeniu objawów ruchowych występujących w chorobie Parkinsona (PD), parkinsonizmie poencefalitycznym oraz objawach parkinsonizmu wynikających z zatrucia tlenkiem węgla lub manganem.

Karbidopa/lewodopa najlepiej leczy objawy ruchowe PD – głównie spowolnienie, sztywność i drżenie. Niektóre objawy ruchowe, takie jak problemy z równowagą, nie reagują tak dobrze na karbidopę/lewodopę. Ważne jest zrozumienie, że lek ten nie leczy wszystkich aspektów choroby Parkinsona.

Inne wskazania

Rola farmakoterapeutyczna karbidopy wykracza poza leczenie choroby Parkinsona. Przegląd literatury ujawnił zastosowanie karbidopy w trzech podstawowych chorobach autonomicznych w leczeniu nudności lub objawów nadmiernej aktywności współczulnej: (1) dysautonomia rodzinna, (2) hiperaredenergiczny zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS) oraz (3) niewydolność odruchów baroreceptorowych.

Leczenie farmakologiczne choroby Parkinsona

Choroba Parkinsona wymaga kompleksowego podejścia farmakologicznego, w którym karbidopa w połączeniu z lewodopą stanowi fundament terapii. W Polsce dostępne są różnorodne opcje leczenia, które można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu:

Terapia pierwszej linii

Preparaty karbidopy z lewodopą pozostają złotym standardem w leczeniu objawów ruchowych choroby Parkinsona. Lewodopa jest często postrzegana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu objawów ruchowych Parkinsona. W Polsce najczęściej stosowanymi substancjami czynnymi w tej grupie są:

  • Lewodopa z karbidopą (preparaty o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu)
  • Lewodopa z karbidopą i entak aponem – Ten lek kombinowany zawiera entakapon oraz karbidopę-lewodopę w jednej tabletce. Jest bardziej wygodny w porównaniu z karbidopą-lewodopą i entakaponem przyjmowanymi oddzielnie

Leki uzupełniające terapię

Karbidopa/lewodopa należy do najskuteczniejszych metod leczenia pacjentów z PD, ale z powodu fluktuacji „włączenia/wyłączenia” i zużywania się, które występuje, często jest zarezerwowana na późniejszy okres choroby. Na przykład, pacjent może zostać rozpoczęty na inhibitorze MAO-B w przypadku wczesnych objawów choroby.

Dodatkowymi substancjami czynnymi stosowanymi w Polsce w leczeniu choroby Parkinsona są:

  • Rasagilina i selegilina (inhibitory MAO-B)
  • Ropinirol, pramipeksol, rotigotyną (agoniści receptorów dopaminowych)
  • Entakapon i tolkapon (inhibitory COMT)
  • Amantadyna (antagonista receptorów NMDA)
  • Triheksyfenidyl (lek antycholinergiczny)

Formulacje i dawkowanie

Karbidopa/lewodopa występuje w różnych formulacjach i dawkach i ma na celu uzupełnienie dopaminy w mózgu, która zostaje utracona z powodu PD. Niektóre formulacje pomagają wygładzić fluktuacje ruchowe. Inne formulacje są używane „w razie potrzeby”, jeśli objawy PD powracają między dawkami.

Postacie farmaceutyczne i dawkowanie

Karbidopa dostępna jest wyłącznie w skojarzeniu z lewodopą w różnych formulacjach dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjentów:

Preparaty o natychmiastowym uwalnianiu

Formulacje i mocności: 10 mg/100 mg tabletki doustne, 25 mg/100 mg tabletki doustne, 25 mg/250 mg tabletki doustne, 10 mg/100 mg tabletki rozpadające się w ustach, 25 mg/100 mg tabletki rozpadające się w ustach, 25 mg/250 mg tabletki rozpadające się w ustach.

Początkowa dawka tabletek karbidopa/lewodopa IR to jedna tabletka 25 mg/100 mg 3 razy dziennie. Lekarz może zwiększać dawkę jeśli objawy PD nadal są uciążliwe. Maksymalna dawka to osiem tabletek 25 mg/100 mg dziennie (lub 200 mg karbidopy dziennie).

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu

25 mg/100 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg/200 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu są dostępne dla pacjentów wymagających bardziej stabilnego uwalniania leku.

Początkowa dawka tabletek karbidopa/lewodopa ER to jedna tabletka 50 mg/200 mg dwa razy dziennie. Dawki należy przyjmować w odstępach co najmniej 6 godzin na początek. Lekarz może zwiększać dawkę co 3 dni lub więcej, aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki.

Inne formulacje

Formulacja Dawki dostępne Charakterystyka
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 23.75-95 mg, 36.25-145 mg, 48.75-195 mg, 61.25-245 mg Zawierają granulki obu leków, które rozpuszczają się i są wchłaniane w różnym tempie
Preparat kombinowany z entakaponem 12.5-50-200 mg, 18.75-75-200 mg, 25-100-200 mg Zawiera entakapon oraz karbidopę-lewodopę w jednej tabletce
Zawiesina dożołądkowa 4.63 mg-20 mg na ml Podawana do jelita czczego przez rurkę PEG-J przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej

Działania niepożądane

Częste działania niepożądane

Karbidopa/lewodopa może zdecydowanie mieć szereg działań niepożądanych, takich jak nudności, zmęczenie i zawroty głowy. Do najczęstszych działań niepożądanych należą:

  • Nudności i wymioty – szczególnie na początku terapii
  • Zawroty głowy i omdlenia – Karbidopa i lewodopa mogą powodować zawroty głowy, uczucie omdlenia i omdlenia przy zbyt szybkim wstawaniu z pozycji leżącej
  • Senność – Karbidopa/lewodopa może wywoływać senność, czasami bardzo nagłą i bez oznak ostrzegawczych (nazywana również „atakiem snu”)
  • Zaburzenia snu i koszmary senne
  • Zaparcia
  • Ciemne zabarwienie moczu, śliny lub potu – Możesz zauważyć ciemny kolor w ślinie, plwocinie, moczu lub pocie. To jest częsty efekt uboczny karbidopy/lewodopy i nie uważa się go za szkodliwy

Poważne działania niepożądane

Karbidopa może powodować poważne działania niepożądane. Natychmiast skontaktuj się z lekarzem, jeśli wystąpią: niekontrolowane ruchy mięśni twarzy (żucie, mlaskanie wargami, marszczenie brwi, ruchy języka, mruganie lub ruchy oczu).

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą:

  • Dyskineza – Karbidopa/lewodopa może powodować problemy z mimowolnymi ruchami, w tym drżenie, sztywność lub szarpanie
  • Halucynacje i zachowania psychotyczne
  • Zaburzenia kontroli impulsów – Możesz mieć zwiększone popędy seksualne, niezwykłe popędy do hazardu lub inne intensywne popędy podczas przyjmowania karbidopy
  • Zespół złośliwego neuroleptycznego – Ciężka reakcja układu nerwowego – bardzo sztywne (sztywne) mięśnie, wysoka gorączka, potliwość, splątanie, szybkie lub nieregularne uderzenia serca, drżenia, uczucie jakby można było zemdleć

Interakcje i przeciwwskazania

Przeciwwskazania

Nie stosuj karbidopy, jeśli używałeś inhibitora MAO w ciągu ostatnich 14 dni. Może wystąpić niebezpieczna interakcja lekowa. Inhibitory MAO obejmują isokaroksazyd, linezolid, iniekcję błękitu metylenowego, fenelzynę, tranylcyprominę i inne.

Inne przeciwwskazania obejmują:

  • Jaskrę, guz skóry lub narośl, lub historię raka skóry
  • Alergie na składniki preparatu
  • Ciężką niewydolność wątroby lub nerek

Istotne interakcje

Następujące leki dostępne bez recepty mogą wchodzić w interakcje z lewodopą i karbidopą: leki przeciwalergiczne (difenhydramina, loratadyna, feksfenadyna, chlorfenamina lub cetyrizyna); sole żelaza lub witaminy zawierające sole żelaza.

Używanie karbidopy z innymi lekami, które powodują senność, może pogorszyć ten efekt. Zapytaj lekarza przed użyciem leku opioidowego, pigułki na sen, relaxantu mięśni lub leku na lęk lub drgawki.

Zalecenia żywieniowe

Ponieważ białko może interferować z odpowiedzią organizmu na karbidopę i lewodopę, należy unikać diet wysokobiałkowych. Spożycie normalnych ilości białka powinno być równomiernie rozłożone w ciągu dnia.

Monitorowanie i opieka nad pacjentem

Regularne kontrole

Monitorowanie: Okresowe oceny funkcji wątroby, krwiotwórczej, sercowo-naczyniowej i nerek. Psychiatryczne: Rozwój nowych lub zwiększonych popędów do hazardu, popędów seksualnych lub innych intensywnych popędów.

Ryzyko nowotworów skóry

Osoby z chorobą Parkinsona mogą mieć wyższe ryzyko raka skóry (czerniak). Zapytaj lekarza o objawy skóry, na które należy zwracać uwagę.

Ciąża i karmienie piersią

Długoterminowe skutki podawania lewodopy u kobiet karmiących piersią nie zostały odpowiednio zbadane. Jednak niektóre karmiące kobiety mogły pomyślnie karmić piersią swoje dziecko bez widocznych szkodliwych skutków podczas stosowania niskich dawek lewodopy/karbidopy na chorobę Parkinsona.

Najczęściej zadawane pytania (FAQ)

Czy karbidopa może być stosowana samodzielnie?

Karbidopa jest używana tylko w kombinacji z lewodopą i nie ma efektu, gdy jest używana samodzielnie. Substancja ta została zaprojektowana specjalnie do współpracy z lewodopą w celu optymalizacji jej działania.

Jak długo trzeba czekać na efekty leczenia?

Lewodopa i karbidopa kontrolują chorobę Parkinsona, ale jej nie leczą. Może minąć kilka miesięcy, zanim poczujesz pełną korzyść z lewodopy i karbidopy. Pacjenci powinni być cierpliwi i regularnie przyjmować lek zgodnie z zaleceniami lekarza.

Co robić w przypadku pominięcia dawki?

Jeśli pominiesz dawkę, przyjmij ją jak tylko się o tym przypomnisz. Jeśli zbliża się czas na następną dawkę, pomiń pominiętą dawkę i przyjmij tylko następną dawkę. Nie przyjmuj podwójnych lub dodatkowych dawek.

Czy można przerwać leczenie nagle?

Nie przerywaj przyjmowania karbidopy/lewodopy bez rozmowy z lekarzem. Zbyt szybkie przerwanie może spowodować poważne działania niepożądane. Nie przerywaj nagle przyjmowania tego leku ani nie zmniejszaj dawki bez rozmowy z lekarzem. Mogą wystąpić działania niepożądane.

Czy karbidopa wpływa na wszystkie objawy Parkinsona?

Karbidopa/lewodopa najlepiej leczy objawy ruchowe PD – głównie spowolnienie, sztywność i drżenie. Niektóre objawy ruchowe, takie jak problemy z równowagą, nie reagują tak dobrze na karbidopę/lewodopę. Objawy pozaruchowe, w tym zmęczenie, depresja, problemy ze snem, trudności poznawcze, wahania ciśnienia krwi, problemy z moczowaniem i zaparcia, również nie reagują na karbidopę/lewodopę.

Czy można prowadzić samochód podczas leczenia?

Nie prowadź samochodu, nie obsługuj maszyn, nie pracuj na wysokości ani nie uczestnicz w potencjalnie niebezpiecznych czynnościach na początku leczenia, dopóki nie będziesz wiedzieć, jak lek na ciebie wpływa. Nie prowadź ani nie wykonuj innych czynności wymagających czujności lub koordynacji, dopóki nie będziesz wiedzieć, jak karbidopa/lewodopa na ciebie wpływa.

Jak często należy przyjmować lek?

Forma o natychmiastowym uwalnianiu (krótko działająca) karbidopy/lewodopy jest zwykle przyjmowana 3 lub 4 razy dziennie, podczas gdy forma o przedłużonym uwalnianiu (długo działająca) jest zazwyczaj przyjmowana 2 do 4 razy dziennie. Dokładne dawkowanie powinno być zawsze ustalone przez lekarza w oparciu o indywidualne potrzeby pacjenta.

Czy lek może wpływać na wyniki badań?

Lewodopa i karbidopa mogą powodować fałszywe wyniki w testach moczu na cukier (Clinistix, Clinitest i Tes-Tape) oraz ketony (Acetest, Ketostix i Labstix). Zawsze należy poinformować personel medyczny o przyjmowanych lekach przed wykonaniem badań.

Czy mogą wystąpić fluktuacje w działaniu leku?

To zmieniające się reakcje na lek nazywane są fluktuacjami ruchowymi i mogą być bardzo znaczącym wyzwaniem w leczeniu PD w miarę postępu choroby. Niektórzy pacjenci mogą doświadczać „zużywania się” (pogarszania objawów) przed terminem następnej dawki. Może również wystąpić efekt „włączania-wyłączania”, w którym występują nagłe krótkie okresy sztywności.

Bibliografia

  1. Hauser RA, Espay AJ, Ellenbogen AL, Fernandez HH, Isaacson SH, LeWitt PA, Ondo WG, Pahwa R, Schwarz J, Stocchi F, Zeitlin L, Banisadr G, Fisher S, Visser H, D’Souza R. IPX203 vs Immediate-Release Carbidopa-Levodopa for the Treatment of Motor Fluctuations in Parkinson Disease: The RISE-PD Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(10):1062-1069. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.2679 PMID: 37578800
  2. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, Post B, Bloem BR, van Hilten JJ, van Laar T, Tissingh G, Munts AG, Deuschl G, Lang AE, Dijkgraaf MGW, de Haan RJ, de Bie RMA; LEAP Study Group. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2019;380(4):315-324. DOI: 10.1056/NEJMoa1809983 PMID: 30673543