Leki biotechnologiczne i immunoglobuliny

Farmakoterapia biologiczna – leki biotechnologiczne i immunoglobuliny

Leki biotechnologiczne i immunoglobuliny stanowią jedną z najważniejszych rewolucji w historii nowoczesnej medycyny, otwierając zupełnie nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z chorobami, które jeszcze kilkadziesiąt lat temu uznawano za nieuleczalne. Te innowacyjne preparaty, wytwarzane metodami inżynierii genetycznej i biotechnologii, fundamentalnie zmieniły sposób leczenia wielu schorzeń – od nowotworów, przez choroby autoimmunologiczne, aż po rzadkie niedobory odporności. W przeciwieństwie do tradycyjnych leków chemicznych, które powstają w procesach syntezy chemicznej, leki biotechnologiczne są produkowane przez żywe komórki – bakterie, drożdże czy komórki ssaków – co nadaje im unikalną strukturę i właściwości biologiczne. Współczesna farmakoterapia coraz częściej sięga po te zaawansowane preparaty, które naśladują naturalne białka ludzkie, precyzyjnie oddziałują na konkretne szlaki molekularne chorób i oferują pacjentom skuteczne leczenie tam, gdzie zawodzą konwencjonalne metody terapii.

Czym są leki biotechnologiczne?

Leki biotechnologiczne, nazywane również biofarmaceutykami, to produkty lecznicze zawierające substancje czynne pochodzenia biologicznego, które powstają w wyniku procesów biotechnologicznych z wykorzystaniem żywych komórek lub organizmów. Ich produkcja opiera się na zaawansowanych metodach inżynierii genetycznej, w których materiał genetyczny kodujący pożądane białko jest wprowadzany do komórek bakteryjnych, drożdżowych, roślinnych lub zwierzęcych. Po wprowadzeniu obcego genu komórki-gospodarze stają się miniaturowymi biofabrykami, które produkują białka terapeutyczne w kontrolowanych warunkach hodowli.

Proces wytwarzania leków biotechnologicznych jest niezwykle skomplikowany i wieloetapowy. Rozpoczyna się od pozyskania fragmentów DNA odpowiedzialnych za wytwarzanie danego związku przy pomocy enzymów restrykcyjnych. Następnie te fragmenty za pomocą wektorów wprowadza się do hodowli komórkowej, gdzie następuje namnażanie materiału genetycznego. W kolejnym kroku komórki są hodowane na specjalnych podłożach, gdzie produkują pożądane białko. Ostatnim etapem jest oczyszczenie otrzymanego produktu białkowego metodami fizykochemicznymi oraz stworzenie jego stabilnej postaci farmaceutycznej, często poprzez liofilizację lub schładzanie z dodatkiem stabilizatorów.

Historia leków biotechnologicznych sięga przełomu lat siedemdziesiątych i osiemdziesiątych XX wieku. Pierwszym preparatem wyprodukowanym metodami inżynierii genetycznej była insulina ludzka, wprowadzona na rynek w 1982 roku przez firmę Eli Lilly. Stanowiło to przełom w leczeniu cukrzycy, ponieważ dostępne wcześniej insuliny otrzymywane z trzustek świń i bydła nie były identyczne z insuliną ludzką i mogły wywoływać reakcje immunologiczne. Trzy lata później dostępny był już rekombinowany ludzki hormon wzrostu stosowany w leczeniu karłowatości przysadkowej u dzieci, a od 1987 roku można było stosować rekombinowany ludzki tkankowy aktywator plazminogenu rozpuszczający skrzepy krwi u pacjentów z zawałem serca.

Leki biotechnologiczne różnią się fundamentalnie od konwencjonalnych leków chemicznych pod względem struktury i mechanizmów działania. Struktura cząsteczek biofarmaceutyków jest nieporównywalnie bardziej złożona – dla przykładu interferon beta charakteryzuje się masą cząsteczki około dziewiętnastu tysięcy daltonów, podczas gdy cząsteczka kwasu acetylosalicylowego ma masę zaledwie sto osiemdziesiąt daltonów. Złożona budowa białek stanowiących produkty farmaceutyczne jest uwarunkowana nie tylko ciągiem aminokwasów, ale także strukturą drugorzędową, trzeciorzędową i czwartorzędową, która wyznacza specyficzne interakcje z wieloma innymi białkami i receptorami w narządach docelowych.

Główne grupy leków biotechnologicznych

Wśród preparatów biologicznych można wyróżnić kilka zasadniczych grup różniących się budową i mechanizmem działania. Pierwszą kategorię stanowią rekombinowane białka ludzkie – mediatory i cytokiny, które są zazwyczaj dokładnymi kopiami naturalnych odpowiedników występujących w organizmie człowieka lub ich fragmentów. Białka te wykazują zdolność wiązania się z receptorami powierzchniowymi komórek i modulowania procesów fizjologicznych. Do tej grupy należą między innymi czynniki wzrostu komórek, interferony alfa i beta, interleukina druga oraz czynniki stymulujące tworzenie kolonii komórek krwi. Nazwy tych leków często poprzedza przedrostek rhu, oznaczający rekombinowane białko ludzkie.

Strukturę chemiczną rekombinowanych białek często modyfikuje się przy użyciu glikolu polietylenowego, który utrudnia degradację cząsteczek i wydłuża ich czas działania w organizmie. Proces ten, zwany pegylacją, znacząco poprawia właściwości farmakokinetyczne leków. Przykładem może być pegylowana erytropoetyna, która dzięki modyfikacji wymaga rzadszego podawania niż standardowe preparaty.

Drugą ważną grupę stanowią białka fuzyjne, zbudowane zazwyczaj z dwóch różnych elementów białkowych. Jeden z nich zawiera domeny wiążące się z docelowymi cząsteczkami, drugi stanowi fragment Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG, która ma za zadanie stabilizować całą strukturę i wydłużać okres półtrwania leku w organizmie. Nazwy międzynarodowe rozpuszczalnych form receptorów dla cytokin kończy charakterystyczny przyrostek cept. Przykładem takiego leku jest etanercept, stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, który łączy fragment receptora dla czynnika martwicy nowotworów z fragmentem Fc immunoglobuliny.

Przeciwciała monoklonalne – precyzyjna broń medycyny

Przeciwciała monoklonalne stanowią trzecią, najliczniejszą i jedną z najbardziej fascynujących grup leków biologicznych. Technologię ich pozyskiwania opracowano już w latach siedemdziesiątych ubiegłego wieku – w tysiąc dziewięćset siedemdziesiątym piątym roku César Milstein i Georges Köhler opracowali metodę produkcji przeciwciał monoklonalnych, za co zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w tysiąc dziewięćset osiemdziesiątym czwartym roku. Ich odkrycie otworzyło nową erę w medycynie.

Przeciwciała monoklonalne to immunoglobuliny produkowane przez jeden klon limfocytów B, które rozpoznają tylko jedną, ściśle określoną determinantę antygenową. Klasyczna metoda ich produkcji opiera się na fuzji komórek szpiczakowych z limfocytami B o żądanej swoistości. Zamysł takiego postępowania polega na połączeniu komórki nowotorowej, obdarzonej zdolnością do nieograniczonej liczby podziałów, z komórką B o znanej swoistości. Limfocyty B pozyskuje się ze śledziony myszy, które wcześniej zaszczepiono antygenem, przeciwko któremu chce się otrzymać przeciwciała. Powstała komórka hybrydowa, zwana hybrydomą, łączy zalety obu typów komórek – produkuje specyficzne przeciwciała i może być namnażana nieograniczenie długo w hodowli laboratoryjnej.

Immunoglobuliny wytworzone na drodze inżynierii genetycznej mają zdolność łączenia się z innymi specyficznymi białkami organizmu, które są mediatorami określonej reakcji immunologicznej odpowiedzialnej za dany stan chorobowy. Hamując działanie czynników prozapalnych czy wzrostowych działają immunosupresyjnie lub immunomodulująco. Początkowo w leczeniu wykorzystywano mysie przeciwciała, które jednak wykazywały wysoką immunogenność dla człowieka – organizm pacjenta rozpoznawał je jako obce białka i wytwarzał przeciwko nim przeciwciała, co ograniczało skuteczność terapii i powodowało działania niepożądane.

Coraz doskonalsze procesy biotechnologiczne zaangażowane do produkcji przeciwciał monoklonalnych pozwalają na coraz większy stopień ich humanizacji, tym samym zmniejszając ich immunogenność. Przeciwciała chimeryczne są zbudowane w dwadzieścia pięć procent z białka mysiego i w około siedemdziesiąt pięć procent z białka ludzkiego. Przeciwciała humanizowane zawierają jeszcze mniejszy odsetek sekwencji mysich – tylko fragmenty odpowiedzialne za rozpoznawanie antygenu pozostają pochodzenia mysiego, reszta struktury jest ludzka. Najnowsze przeciwciała w pełni ludzkie, produkowane na przykład przez transgeniczne myszy z wprowadzonymi ludzkimi genami dla immunoglobulin, charakteryzują się minimalnym ryzykiem reakcji immunologicznych.

Nazwy przeciwciał monoklonalnych podlegają standaryzacji międzynarodowej i zawierają informacje o ich pochodzeniu i budowie. Wszystkie kończą się przyrostkiem mab. Dodatkowo występują charakterystyczne elementy wskazujące na stopień humanizacji: omab oznacza przeciwciała mysie, ximab to przeciwciała chimeryczne, zumab to przeciwciała humanizowane, a umab to przeciwciała w pełni ludzkie.

Mechanizmy działania przeciwciał monoklonalnych

Przeciwciała monoklonalne niszczą komórki docelowe poprzez działanie bezpośrednie lub pośrednie, aktywując mechanizmy układu odpornościowego gospodarza. Mogą uruchomiać odpowiedź immunologiczną w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ADCC lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza CDC. W pierwszym przypadku przeciwciało przyłączone do komórki docelowej jest rozpoznawane przez komórki efektorowe układu immunologicznego, takie jak limfocyty NK, makrofagi czy granulocyty, które następnie niszczą oznaczoną komórkę. W mechanizmie CDC przeciwciało aktywuje kaskadę białek dopełniacza, co prowadzi do perforacji błony komórkowej i lizy komórki.

Przeciwciała monoklonalne mogą również indukować apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki, poprzez bezpośrednie związanie się z receptorami na powierzchni komórki docelowej. Inny mechanizm to blokowanie receptorów komórkowych dla czynników wzrostu, w konsekwencji czego dochodzi do zahamowania wzrostu guza nowotworowego. Ponadto przeciwciała mogą działać na wybrane elementy mikrośrodowiska guza, na przykład hamując angiogenezę – powstawanie nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących nowotwór.

Nowoczesne technologie umożliwiły również stworzenie koniugatów przeciwciało-lek, zwanych ADC. Są to cząsteczki, w których przeciwciało monoklonalne jest połączone z cytostatykiem poprzez chemiczny łącznik. Przeciwciało działa jak kierowany pocisk, dostarczając silnie toksyczny lek bezpośrednio do komórek nowotorowych, minimalizując jednocześnie uszkodzenie zdrowych tkanek. Przykładem takiego leku jest brentuksymab vedotin, stosowany w leczeniu chłoniaków.

Rozwijane są także przeciwciała bispecyficzne, zdolne do jednoczesnego wiązania się z dwoma różnymi antygenami. Może to być na przykład jeden antygen na komórce nowotworowej i drugi na limfocycie T cytotoksycznym, co pozwala na fizyczne zbliżenie obu komórek i skuteczniejsze zniszczenie celu. Ta strategia okazała się szczególnie obiecująca w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego.

Zastosowanie kliniczne przeciwciał monoklonalnych

Przeciwciała monoklonalne znalazły zastosowanie w różnych dziedzinach medycyny. W onkologii stanowią one podstawę nowoczesnej immunoterapii nowotworów, zarówno układu krwiotwórczego, jak i guzów litych. Rytuksymab, pierwszy lek z tej grupy zatwierdzony do leczenia nowotworów, jest stosowany w terapii chłoniaków nieziarniczych od tysiąc dziewięćset dziewięćdziesiątego siódmego roku. Jest to przeciwciało skierowane przeciwko antygenowi CD20 obecnemu na powierzchni limfocytów B. W przewlekłej białaczce limfocytowej oraz w chłoniakach rytuksymab stosowany w połączeniu z chemioterapią znacząco poprawia wyniki leczenia, wydłużając czas przeżycia i jakość życia pacjentów.

Trastuzumab rewolucjonizował leczenie raka piersi z nadekspresją receptora HER2. Około dwadzieścia procent przypadków raka piersi charakteryzuje się obecnością tego receptora, który odpowiada za agresywny przebieg choroby. Trastuzumab blokuje receptor HER2, hamując proliferację komórek nowotorowych i poprawiając rokowanie pacjentek. Bewacyzumab natomiast działa poprzez wiązanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF, hamując angiogenezę i znajdując zastosowanie w leczeniu raka jelita grubego, płuca i innych nowotworów litych.

W reumatologii przeciwciała monoklonalne odgrywają kluczową rolę w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Infliksymab, adalimumab i etanercept to inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa TNF-alfa, stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i łuszczycowym zapaleniu stawów. Hamują one działanie tej prozapalnej cytokiny, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie chorób zapalnych. Terapia biologiczna pozwala na skuteczne opanowanie objawów, zahamowanie progresji zmian w stawach i znaczącą poprawę jakości życia pacjentów.

W gastroenterologii przeciwciała monoklonalne znalazły zastosowanie w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit – choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Infliksymab i adalimumab wykazują skuteczność w indukcji i utrzymaniu remisji u pacjentów, u których zawodzi konwencjonalna terapia immunosupresyjna. W dermatologii leki biologiczne są stosowane w ciężkiej łuszczycy plackowatej, oferując pacjentom skuteczną alternatywę dla tradycyjnych leków immunosupresyjnych.

W neurologii okrelizumab przyniósł przełom w leczeniu pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego – pierwszej postaci tej choroby, dla której udało się znaleźć skuteczne leczenie modyfikujące jej przebieg. Lek ten celuje w limfocyty B CD20, spowalniając progresję niepełnosprawności u pacjentów. Natalizumab natomiast jest stosowany w terapii postaci rzutowo-remitującej stwardnienia rozsianego, blokując migrację limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego.

W transplantologii przeciwciała monoklonalne umożliwiają wybiórcze hamowanie odpowiednich subpopulacji limfocytów odpowiedzialnych za odrzucanie przeszczepu. Przeciwciała anty-CD3, takie jak muromonab, wiążą się z limfocytami T i eliminują je z krążenia, co pozwala na zmniejszenie dawek konwencjonalnych leków immunosupresyjnych i ich toksyczności.

Podczas pandemii COVID-19 opracowano przeciwciała neutralizujące wiążące się z białkiem kolca wirusa SARS-CoV-2 i blokujące jego zdolność do infekowania komórek. Leki takie jak bamlaniwimab i kasirivimab z imdewimabem znalazły zastosowanie we wczesnym etapie infekcji, zmniejszając ryzyko ciężkiego przebiegu choroby i hospitalizacji.

Immunoglobuliny – naturalna ochrona w formie leku

Immunoglobuliny ludzkie to preparaty zawierające przeciwciała klasy IgG pozyskiwane z osocza zdrowych dawców krwi. Są one fundamentalnie różne od przeciwciał monoklonalnych – zamiast jednego, specyficznego przeciwciała skierowanego przeciwko konkretnemu antygenowi, preparaty immunoglobulin zawierają szerokie spektrum różnorodnych przeciwciał o różnej swoistości, odzwierciedlających naturalny repertuar immunologiczny populacji dawców.

Historia farmakoterapii z wykorzystaniem preparatów immunoglobulin sięga okresu drugiej wojny światowej, kiedy to podjęto pierwsze próby podania koncentratów ludzkich przeciwciał żołnierzom amerykańskim zarówno w celach profilaktycznych, jak i leczniczych. Było to możliwe dzięki opracowaniu przez Cohna metody frakcjonowania białek osocza krwi. Od tysiąc dziewięćset pięćdziesiątego drugiego roku, od momentu opisania przez Brutona pierwszego pacjenta z agammaglobulinemią, rozpoczęto podawanie preparatów gammaglobulin u chorych z niedoborami odporności. W kolejnych dekadach nastąpił zdecydowany postęp – preparaty domięśniowe zostały zastąpione coraz bezpieczniejszymi preparatami dożylnymi IVIG, które umożliwiły podawanie pacjentom większych jednorazowych dawek immunoglobulin.

Preparaty immunoglobulin są wytwarzane z pulowanego ludzkiego osocza, pochodzącego od kilku do kilkudziesięciu tysięcy zdrowych dawców. Wysoki poziom bezpieczeństwa stosowania tych leków zapewniają zalecenia wydane przez Światową Organizację Zdrowia, które dotyczą metod frakcjonowania plazmy, precypitacji frakcji białkowej zawierającej immunoglobuliny, a następnie jej inaktywacji. W celu zabezpieczenia przed możliwością transmisji czynników zakaźnych wszystkie preparaty immunoglobulin poddane są procedurom zapewniającym inaktywację lub usunięcie wszystkich znanych i nieznanych wirusów, w tym wirusa niedoboru odporności HIV, wirusów zapalenia wątroby typu B i C oraz parwowirusa B19.

Głównym składnikiem immunoglobulin podawanych dożylnie są przeciwciała IgG w stężeniu zbliżonym do fizjologicznego u osób zdrowych. Preparaty zawierają co najmniej dziewięćdziesiąt pięć procent IgG oraz niewielkie ilości IgA i IgM. Podklasy IgG – IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 – odpowiadają rozmieszczeniu podklas w osoczu ludzi zdrowych. Po zastosowaniu preparatu biorca uzyskuje bierną odporność przeciwzakaźną – otrzymuje gotowe przeciwciała, które mogą natychmiast rozpocząć walkę z patogenami. Okres półtrwania immunoglobuliny ludzkiej normalnej wynosi około dwadzieścia jeden do trzydziestu dwóch dni, w zależności od stanu immunologicznego pacjenta.

Mechanizmy działania immunoglobulin

Immunoglobuliny wykazują złożone działanie w organizmie. Po pierwsze, dostarczają biernej odporności przeciwzakaźnej – preparat stosuje się leczniczo w ciężkich zakażeniach lub profilaktycznie w celu dostarczenia pacjentowi gotowych przeciwciał przeciwko konkretnym patogenom. Przeciwciała zawarte w preparatach IVIG obejmują szerokie spektrum swoistości przeciwko bakteriom, wirusom i toksynom, odzwierciedlając ekspozycję populacji dawców na różne czynniki zakaźne.

Po drugie, immunoglobuliny wykazują działanie immunoregulujące, którego mechanizm nie został do końca poznany. Immunoglobulina G może wywoływać efekt prozapalny, a także przeciwzapalny w zależności od jej stężenia, co jest istotne w stosowaniu IVIG. Niskie dawki IgG mogą powodować efekt prozapalny poprzez mechanizm aktywacji dopełniacza i wiązania z receptorem Fc-gamma na komórkach efektorowych odpowiedzialnych za odporność wrodzoną. Wysokie dawki natomiast wykazują działanie przeciwzapalne i immunomodulujące.

Mechanizmy immunomodulacyjnego działania immunoglobulin są wielorakie. IVIG uruchamiają mechanizmy immunologiczne poprzez receptor Fc dla IgG i wywierają wpływ na funkcję makrofagów, komórek NK, limfocytów T i B. Przeciwciała zawarte w IVIG mają również aktywność przeciwciał antyidiotypowych – mogą wiązać się z patologicznymi autoprzeciwciałami i neutralizować je. Dodatkowo IVIG mogą blokować receptory Fc na komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego, hamując niszczenie komórek opłaszczonych przeciwciałami, co jest istotne na przykład w leczeniu plamicy małopłytkowej. Preparaty mogą także modulować aktywność dopełniacza, hamować apoptozę komórek i wpływać na ekspresję cytokin.

Wskazania do stosowania immunoglobulin

Wskazania do stosowania immunoglobulin można podzielić na dwie główne kategorie – leczenie substytucyjne w niedoborach odporności oraz leczenie immunomodulujące w wysokich dawkach w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych.

W grupie pierwotnych niedoborów odporności immunoglobuliny stanowią podstawę terapii substytucyjnej. Stosuje się je profilaktycznie w pierwotnych niedoborach odporności humoralnej, takich jak agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X, pospolity zmienny niedobór odporności CVID, niedobór podklas IgG czy ciężki złożony niedobór odporności SCID przed przeprowadzeniem przeszczepienia szpiku. U tych pacjentów organizm nie produkuje wystarczających ilości własnych przeciwciał, co naraża ich na nawracające, ciężkie zakażenia bakteryjne i wirusowe. Regularne podawanie immunoglobulin uzupełnia niedobór i chroni przed infekcjami.

We wtórnych niedoborach odporności immunoglobuliny znajdują zastosowanie u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, szpiczakiem plazmocytowym, po chemioterapii lub leczeniu lekami biologicznymi eliminującymi limfocyty B, a także po allogenicznych przeszczepieniach komórek macierzystych. Wskazaniem jest występowanie ciężkich lub nawracających zakażeń przy nieskutecznym leczeniu przeciwdrobnoustrojowym i braku wykrywalnych swoistych przeciwciał lub stężeniu IgG poniżej czterech gramów na litr.

W chorobach autoimmunologicznych immunoglobuliny w wysokich dawkach wykazują działanie immunomodulujące. W idiopatycznej plamicy małopłytkowej ITP preparaty IVIG stosowane w dawce około pięćset do tysiąca miligramów na kilogram masy ciała pozwalają na szybkie zwiększenie liczby płytek krwi poprzez blokowanie ich niszczenia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Jest to szczególnie istotne w sytuacjach zagrożenia krwawieniem.

W neurologii immunoglobuliny znalazły zastosowanie w leczeniu przewlekłej demielinizacyjnej polineuropatii zapalnej CIDP, zespołu Guillaina-Barrégo, miastenii gravis, zapalenia wielomięśniowego i zapalenia skórno-mięśniowego. W tych schorzeniach immunoglobuliny modulują nieprawidłową odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko własnym tkankom układu nerwowego lub mięśni. W pediatrii preparaty immunoglobulin są stosowane w zespole Kawasaki, gdzie zapobiegają powstawaniu tętniaków naczyń wieńcowych – najgroźniejszego powikłania tej choroby.

Preparaty immunoglobulin do stosowania domięśniowego znajdują zastosowanie w profilaktyce odry dla osób wrażliwych w ciągu sześciu dni po ekspozycji oraz w profilaktyce poekspozycyjnej wirusowego zapalenia wątroby typu A. Istnieją także specyficzne preparaty immunoglobulin wzbogacone w przeciwciała przeciwko konkretnym patogenom, takie jak immunoglobulina przeciwko wirusowi ospy wietrznej VZIg czy immunoglobulina przeciw cytomegalowirusowi CMVIg, stosowane u pacjentów z niedoborami odporności lub po przeszczepach narządów.

Sposoby podawania immunoglobulin

Immunoglobuliny mogą być podawane dożylnie IVIG, podskórnie SCIG lub domięśniowo. Wybór drogi podania zależy od wskazania, stanu klinicznego pacjenta i możliwości organizacyjnych. Preparaty dożylne stanowią najczęściej stosowaną formę, zwłaszcza w leczeniu immunomodulującym wymagającym wysokich dawek. Wlewy dożylne wykonuje się zazwyczaj w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych, z zachowaniem odpowiedniej szybkości infuzji i monitorowaniem pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.

W leczeniu substytucyjnym pierwotnych niedoborów odporności coraz większą popularność zyskują preparaty podskórne, które pacjent może sobie samodzielnie podawać w domu po odpowiednim przeszkoleniu. Zaletą tej metody jest większa wygoda dla pacjenta, stabilniejsze stężenie IgG w surowicy i mniejsza częstość działań niepożądanych. Preparaty podskórne są podawane raz w tygodniu lub co dwa tygodnie, w przeciwieństwie do preparatów dożylnych podawanych zazwyczaj co trzy do czterech tygodni.

W leczeniu substytucyjnym dawka immunoglobulin wynosi zazwyczaj od dwustu do osiemset miligramów na kilogram masy ciała miesięcznie, z celem osiągnięcia stężenia doliny IgG powyżej sześciu gramów na litr. W leczeniu immunomodulującym stosuje się wysokie dawki – od pięćset do dwóch tysięcy miligramów na kilogram masy ciała, podawane w ciągu jednego do pięciu dni, w zależności od wskazania.

Leczenie farmakologiczne niedoborów odporności

Podstawą leczenia farmakologicznego pierwotnych i wtórnych niedoborów odporności z przewagą defektu odporności humoralnej jest substytucyjna terapia immunoglobulinami. Najczęściej stosowane preparaty obejmują Kiovig, Privigen, Octagam, Intratect, Flebogammę DIF i Ig Venę do podawania dożylnego oraz Hizentrę, Cuvitru i Xembify do podawania podskórnego. Wybór konkretnego preparatu zależy od preferencji lekarza, dostępności refundacji i indywidualnej tolerancji pacjenta.

W agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X pacjenci wymagają dożywotniej terapii substytucyjnej immunoglobulinami, ponieważ ich organizm nie jest w stanie produkować przeciwciał. W pospolitym zmiennym niedoborze odporności CVID, będącym najczęstszym objawowym pierwotnym niedoborem odporności, immunoglobuliny są także podstawą leczenia, często uzupełnianą o długotrwałą antybiotykoterapię profilaktyczną. W selektywnym niedoborze IgA, który występuje u około jednej na pięćset osób, w większości przypadków nie jest wymagane leczenie, chyba że towarzyszy mu niedobór podklas IgG i nawracające infekcje.

We wtórnych niedoborach odporności po leczeniu hematoonkologicznym decyzja o zastosowaniu immunoglobulin zależy od oceny funkcji układu immunologicznego. U pacjentów po allogenicznych przeszczepieniach komórek macierzystych monitoruje się odbudowę limfocytów B, stężenie IgG i odpowiedź poszczepienną. Jeżeli stężenie immunoglobulin jest obniżone i odpowiedź na szczepienia jest słaba, istnieje ryzyko rozwinięcia ciężkich zakażeń i wskazane jest zastosowanie substytucji immunoglobulinami.

Obok immunoglobulin w leczeniu niedoborów odporności stosuje się długotrwałą antybiotykoterapię profilaktyczną, najczęściej kotrimoksazol lub azytromycynę, zapobiegającą zakażeniom bakteryjnym. W przypadku zakażeń grzybiczych stosuje się leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol czy itrakonazol. U pacjentów z ciężkim złożonym niedoborem odporności SCID metodą z wyboru jest allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych, które może doprowadzić do wyleczenia. Rozwijana jest również terapia genowa dla wybranych postaci pierwotnych niedoborów odporności.

Bezpieczeństwo i działania niepożądane leków biotechnologicznych

Leki biotechnologiczne są uważane za bezpieczne i zazwyczaj dobrze tolerowane przez pacjentów. Ze względu na brak bezpośredniej toksyczności w stosunku do narządów wewnętrznych, takich jak wątroba czy nerki, mogą być przyjmowane przez długi okres. Niemniej jednak, jak każda terapia, mogą wywoływać działania niepożądane, których charakter i nasilenie zależą od mechanizmu działania konkretnego leku.

Najczęstszym problemem związanym ze stosowaniem leków biologicznych wpływających na układ immunologiczny jest zwiększone ryzyko zakażeń. Leki te, modulując odpowiedź immunologiczną, obniżają naturalną zdolność organizmu do walki z bakteriami, wirusami czy grzybami. Szczególne zagrożenie stanowią infekcje oportunistyczne – zakażenia prątkami gruźlicy, Pneumocystis jirovecii, Listerią monocytogenes, Legionellą czy grzybicami. Z tego powodu przed rozpoczęciem terapii biologicznej konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku latentnej gruźlicy i wirusowych zapaleń wątroby, a w trakcie leczenia – szczególna czujność w monitorowaniu objawów infekcyjnych.

Kolejnym istotnym działaniem niepożądanym jest immunogenność – możliwość wytworzenia przez organizm przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi biologicznemu. Przeciwciała te mogą zmniejszać skuteczność terapii poprzez neutralizację leku lub przyspieszać jego klirens, a w niektórych przypadkach mogą wywoływać reakcje nadwrażliwości. Największe ryzyko immunogenności występuje w przypadku leków zawierających sekwencje białkowe pochodzenia zwierzęcego. Dlatego właśnie dąży się do jak największej humanizacji przeciwciał monoklonalnych.

Podczas podawania immunoglobulin dożylnych mogą wystąpić reakcje związane z infuzją, takie jak bóle głowy, gorączka, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, nudności czy bóle mięśni. Reakcje te są szczególnie nasilone przy pierwszym podaniu lub po dłuższej przerwie w kuracji. Wynikają one z szybkiego zwiększenia osmolarności osocza i aktywacji dopełniacza. Zwykle ustępują po zwolnieniu szybkości infuzji i są dobrze kontrolowane lekami objawowymi. Bardzo rzadko może wystąpić jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza dysfunkcja nerek czy cukrzyca.

Niektóre leki biologiczne mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy i prowadzić do zaostrzenia niewydolności serca u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Inhibitory TNF-alfa mogą również ujawnić lub zaostrzać objawy stwardnienia rozsianego, dlatego stanowią przeciwwskazanie u pacjentów z chorobami demielinizacyjnymi układu nerwowego. Istnieją także doniesienia o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów limfoproliferacyjnych u pacjentów długotrwale leczonych niektórymi lekami biologicznymi, chociaż trudno jest oddzielić efekt leku od ryzyka związanego z samą chorobą podstawową.

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia są częste przy podawaniu leków podskórnie. Obejmują one zaczerwienienie, obrzęk, swędzenie i bolesność w miejscu iniekcji. Zazwyczaj są łagodne i przemijające, ustępujące samoistnie w ciągu kilku dni.

Leki biopodobne – dostępność nowoczesnej terapii

Wraz z wygasaniem ochrony patentowej oryginalnych leków biotechnologicznych na rynek wchodzą leki biopodobne, zwane również biofarmaceutykami naśladowczymi lub biosimilarami. Są to produkty naśladujące już zarejestrowane innowacyjne leki biologiczne, które mogą być wprowadzone dopiero po wygaśnięciu ochrony patentowej produktów oryginalnych. Wytwarzane są przez innego producenta, który korzysta z innej linii komórkowej, nowego procesu technologicznego i nowych metod analitycznych.

Lek biopodobny nigdy nie jest w stu procentach identyczny z lekiem oryginalnym, co wynika ze złożonej budowy cząsteczki białkowej i niemożności dokładnego skopiowania procesu produkcji. Stosowana linia komórkowa, skład pożywki hodowlanej, warunki wzrostu, metody oczyszczania – wszystkie te czynniki wpływają na końcową strukturę białka, jego modyfikacje potranslacyjne i właściwości biologiczne. Dlatego też wymagania w procesie rejestracji leków biopodobnych są znacznie bardziej rygorystyczne niż w przypadku leków odtwórczych dla substancji małocząsteczkowych.

Aby lek biopodobny mógł uzyskać rejestrację, musi wykazać porównywalność z lekiem referencyjnym pod względem jakości, skuteczności i bezpieczeństwa. Proces ten obejmuje rozległe badania analityczne porównujące strukturę fizykochemiczną i biologiczną, badania przedkliniczne oraz badania kliniczne z udziałem wrażliwej populacji pacjentów. Celem jest wykazanie, że różnice między lekiem biopodobnym a referencyjnym nie mają klinicznie istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo.

Leki biopodobne, wprowadzając większą konkurencję na rynek farmaceutyczny, przyczyniają się do obniżenia kosztów leczenia i poszerzają dostęp pacjentów do nowoczesnych terapii biologicznych. Są one szczególnie istotne w onkologii, gdzie wysokie koszty leków stanowią poważną barierę w dostępie do leczenia. Przykładami leków biopodobnych dostępnych w Polsce są biopodobne wersje trastuzumabu, rytuksymabu, bewacizumabu czy czynników wzrostu kolonii granulocytów.

Ważną kwestią jest zamienność leków biologicznych. W przeciwieństwie do leków odtwórczych dla substancji małocząsteczkowych, gdzie automatyczna zamiana w aptece jest możliwa, w przypadku leków biopodobnych decyzja o zamianie leku referencyjnego na biopodobny lub odwrotnie powinna być podejmowana wyłącznie przez lekarza prowadzącego, po konsultacji z pacjentem. Naprzemienne stosowanie leków referencyjnych i biopodobnych u jednego pacjenta może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz immunogenności, dlatego nie jest zalecane z przyczyn niemedycznych.

Przyszłość leków biotechnologicznych

Rozwój biotechnologii i inżynierii genetycznej otwiera przed medycyną fascynujące perspektywy. Obecnie prowadzone badania skupiają się na opracowywaniu kolejnych generacji leków biologicznych o jeszcze lepszych właściwościach terapeutycznych. Wykorzystanie sztucznej inteligencji i uczenia maszynowego w projektowaniu białek terapeutycznych pozwala na przewidywanie struktury przestrzennej, optymalizację powinowactwa do receptorów i minimalizację ryzyka immunogenności.

Intensywnie rozwijana jest terapia komórkowa z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T pacjenta CAR-T. W tej metodzie komórki T są pobierane od pacjenta, modyfikowane genetycznie w laboratorium w taki sposób, aby rozpoznawały antygeny nowotworowe, namnażane i ponownie podawane pacjentowi. Terapia CAR-T przyniosła przełomowe rezultaty w leczeniu niektórych białaczek i chłoniaków opornych na konwencjonalne metody leczenia i stanowi obiecujący kierunek rozwoju onkologii.

Terapia genowa, polegająca na wprowadzaniu prawidłowych kopii genów do komórek pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi niedoborami odporności czy chorobami metabolicznymi, oferuje nadzieję na wyleczenie chorób dotychczas nieuleczalnych. Pierwsze terapie genowe zostały już zatwierdzone przez agencje regulacyjne i z powodzeniem stosowane w leczeniu wybranych pierwotnych niedoborów odporności oraz chorób dziedzicznych siatkówki.

Nowoczesne platformy biotechnologiczne umożliwiają produkcję coraz bardziej złożonych struktur białkowych, takich jak przeciwciała trójspecyficzne, nanociała czy białka fuzyjne nowej generacji. Rozwijane są także alternatywne systemy ekspresji, wykorzystujące rośliny lub komórki owadzie, które mogą obniżyć koszty produkcji i zwiększyć dostępność leków biotechnologicznych dla pacjentów na całym świecie.