Interakcje Envarsus z innymi lekami

Takrolimus stosowany ogólnoustrojowo jest metabolizowany z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów ziołowych, które hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i przez to zwiększać lub zmniejszać stężenie leku we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o lekach wydawanych bez recepty i preparatach ziołowych.

Silne inhibitory CYP3A4 (mogą znacznie zwiększać stężenie takrolimusu i ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT):

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna (także silne interakcje z erytromycyną)
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir, ombitaswir/parytaprewir/rytonawir (z dazabuwirem lub bez), elbaswir/grazoprewir, glekaprewir/pibrentaswir
• Nefazodon
• Kobicystat zwiększający farmakokinetykę
• Inhibitory kinazy: idelalizyb, cerytynib

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 z takrolimusem. Jeżeli nie można tego uniknąć, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego inhibitora, wznowić stosowanie następnego dnia w zmniejszonej dawce oraz często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, czynność nerek, EKG z odstępem QT i stan kliniczny. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać się >5-krotnie, a przy skojarzeniach z rytonawirem nawet >50-krotnie.

Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4 (mogą zwiększać stężenie takrolimusu):

• Leki przeciwgrzybicze: flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol
• Antybiotyki makrolidowe: azytromycyna
• Blokery kanału wapniowego: nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil
• Amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol
• Leki przeciwko wirusowi HCV: elbaswir/grazoprewir, glekaprewir/pibrentaswir
• Lek przeciwko wirusowi CMV: letermowir
• Inhibitory kinazy tyrozynowej: nilotynib, kryzotynib, imatynib
• Chińskie produkty ziołowe zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)

Należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania, i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.

Silne induktory CYP3A4 (mogą zmniejszać stężenia takrolimusu i zwiększać ryzyko odrzucania przeszczepu):

• Ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina
• Apalutamid, enzalutamid, mitotan
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu. Maksymalne stężenia takrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu, a efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Umiarkowane i słabe induktory CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina, flukloksacylina. Należy monitorować stężenia takrolimusu i w razie potrzeby zwiększyć dawkę.

Inne ważne interakcje:

• Cyklosporyna – nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Może wystąpić synergistyczne/addycyjne działanie nefrotoksyczne. Leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12–24 godzin po odstawieniu cyklosporyny
• Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym (aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet) – należy unikać jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można uniknąć, należy monitorować czynność nerek i w razie potrzeby dostosować dawkę
• Produkty o działaniu neurotoksycznym – takrolimus przyjmowany w skojarzeniu z niektórymi lekami o działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań
• Glikoproteina P – należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P (np. kannabidiol), ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować stężenie we krwi pełnej i stan kliniczny
• Produkty ziołowe – należy unikać stosowania produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i działania leczniczego
• Szczepionki – leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje
• Duże dawki potasu lub leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, triamteren, spironolakton, trimetoprim, kotrimoksazol) – należy unikać przyjmowania, ponieważ takrolimus może wywoływać hiperkaliemię
• Kaspofungina – może zmniejszać stężenia takrolimusu. Należy monitorować stężenia i w razie potrzeby zwiększyć dawkę
• Leki prokinetyczne (metoklopramid, cisapryd, cymetydyna, wodorotlenek magnezu i glinu) – mogą zwiększać stężenia takrolimusu
• Podtrzymujące dawki kortykosteroidów – mogą zmniejszać stężenia takrolimusu. Należy monitorować stężenia i w razie potrzeby zwiększyć dawkę
• Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonu – może wpływać na stężenia takrolimusu (zwiększać lub zmniejszać). Należy monitorować stężenia i dostosować dawkę
• Bezpośrednio działająca terapia przeciwwirusowa (DAA) – może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA. Należy monitorować stężenia i dostosować dawkę, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo
• Produkty o silnym powinowactwie do białek osocza (NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe) – należy rozważyć możliwe interakcje z takrolimusem, który w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza
• Kwas mykofenolowy – w leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność podczas zamiany jednoczesnego leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego kwasu mykofenolowego we krwi

Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność. W razie potrzeby wizyty u lekarza innego niż specjalista transplantolog, należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu takrolimusu. Lekarz może zechcieć skonsultować się ze specjalistą transplantologiem, czy pacjent powinien stosować inny lek, który może zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.