Leki zawierające metforminę

Metformina – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Metformina – to lek przeciwhiperglikemiczny, czyli taki, który nie obniża stężenia glukozy poniżej jej prawidłowych wartości. W farmacji występuje w postaci chlorowodorku metforminy. Mechanizm działania leku polega na zredukowaniu wytwarzania glukozy w wątrobie, a także poprzez zwiększanie działania insuliny w mięśniach i tkance tłuszczowej. Ponadto wywiera pozytywny wpływ na stan naczyń krwionośnych oraz na profil lipidowy, zmniejszając stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i trójglicerydów. Metformina stosowana jest w cukrzycy typu II (szczególnie u osób otyłych, u których prawidłowa dieta i aktywność fizyczna nie doprowadziły do uzyskania prawidłowego stężenia glukozy we krwi) oraz insulinooporności. Przyjmowanie metforminy nie zwalnia z kontynuacji diety i aktywności fizycznej.

Metforminę można stosować w monoterapii, jako pojedynczy lek lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami na cukrzycę lub z insuliną.

Możliwe działania niepożądane: zaburzenia smaku, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha. To najczęściej występujące działania niepożądane, które występują na początku leczenia metforminą i zazwyczaj ustępują po kilku tygodniach.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Metformina – kompleksowe informacje na temat substancji czynnej stosowanej w leczeniu cukrzycy

Metformina to substancja czynna, która od dekad rewolucjonizuje leczenie cukrzycy typu 2, jednak jej potencjał wykracza daleko poza tradycyjne zastosowania diabetologiczne. Ten wszechstronny lek, będący pochodną biguanidów, zyskuje coraz większe uznanie jako „panaceum XXI wieku” dzięki odkrywaniu nowych mechanizmów działania i zastosowań klinicznych. Badania eksperymentalne i kliniczne odkrywają, że metformina może mieć korzystne zastosowanie również w chorobach nowotworowych, demielinizacyjnych, sercowo-naczyniowych, wirusowym zapaleniu wątroby typu C czy zespole policystycznych jajników. Podstawowym działaniem metforminy jest zmniejszanie insulinooporności, ale stale odkrywane są jej nowe funkcje. Metformina jest nie tylko bezpieczna, ale także wykazuje działanie przeciwzapalne i nie wiąże się z przyrostem masy ciała. Metformina to najbardziej przepisywany doustny lek przeciwcukrzycowy na świecie, stosowany już od sześciu dekad i nadal pozostający lekiem pierwszego wyboru w nowo zdiagnozowanej cukrzycy typu 2.

Historia i pochodzenie metforminy

Pochodne biguanidu – do których należy metformina – zostały wprowadzone do leczenia cukrzycy w latach 50. XX wieku. Oprócz metforminy początkowo stosowano jeszcze fenforminę i buforminę. Związki te zostały jednak wycofane z obrotu z powodu groźnych działań niepożądanych. Sama substancja pod względem chemicznym to pochodna biguanidów i wywodzi się z ziołolecznictwa. Metformina jest lekiem, którego początki umiejscowione są w ziołolecznictwie. Biguanid ten zawarty jest bowiem w rutwicy lekarskiej (Galega officinalis).

Metformina została oficjalnie zatwierdzona do użytku medycznego przez Swissmedic w Szwajcarii dnia 22 marca 1960 roku. Podmiotem odpowiedzialnym za wprowadzenie substancji czynnej na rynek farmaceutyczny była firma Merck. W Kanadzie taka zgoda została wydana w 1972 roku, natomiast w Stanach Zjednoczonych Food and Drug Administration (FDA) zarejestrowało lek dnia 3 marca 1995 roku. W Stanach Zjednoczonych metformina została zatwierdzona przez FDA w 1994 roku do leczenia cukrzycy typu 2.

Mechanizm działania metforminy

Mechanizm działania metforminy jest wielotorowy i nadal nie do końca poznany. Mechanizm działania nie polega na pobudzaniu komórek beta wysp Langerhansa trzustki do zwiększenia wydzielania insuliny, dlatego zasadniczo lek ten nie wywołuje stanu niedocukrzenia, czyli hipoglikemii, nawet w dużych dawkach.

Główne mechanizmy działania

Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi następuje poprzez zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie oraz poprzez nasilanie działania insuliny w mięśniach i tkance tłuszczowej. Sama metformina obniża stężenie glukozy w osoczu krwi na czczo, jak i po posiłku. Dzieje się tak poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenie wrażliwości tkanki mięśniowej na insulinę, a także dzięki opóźnianiu wchłaniania samej glukozy w jelitach.

Najważniejsze mechanizmy działania metforminy obejmują:

• Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie – zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy odbywa się najprawdopodobniej przez hamowanie aktywności kompleksu I łańcucha oddechowego w mitochondriach hepatocytów, co powoduje zmniejszenie produkcji adenozynotrifosforanu (ATP)
• Aktywacja AMPK – AMPK jest wewnątrzkomórkowym czujnikiem energii i ulega aktywacji, gdy dochodzi do zwiększenia stosunku AMP/ATP i ADP/ATP. Metformina powoduje wzrost w komórkach AMP i ADP, a tym samym przyczynia się do wzrostu ilorazu AMP/ATP i ADP/ATP
• Zwiększenie wrażliwości na insulinę – Mechanizm działania metforminy polega na uwrażliwianiu komórek na działanie własnej insuliny, czyli na zmniejszaniu insulinooporności
• Opóźnienie wchłaniania glukozy – w jelitach, co przyczynia się do lepszej kontroli glikemii poposiłkowej

Wskazania do stosowania metforminy

Cukrzyca typu 2

Metformina może być stosowana u chorych na cukrzycę typu 2, u których występuje przynajmniej resztkowe wydzielanie insuliny i jest szczególnie korzystna u chorych na cukrzycę ze współistniejącą otyłością. Metformina jest doustnym lekiem o działaniu przeciwcukrzycowym, którego głównym wskazaniem do stosowania jest niepowikłana cukrzyca typu 2 u pacjentów, u których ściśle przestrzegana dieta oraz aktywność fizyczna nie jest wystarczająca dla utrzymania prawidłowego poziomu glikemii. Szczególnie stosowana jest u osób otyłych.

Stan przedcukrzycowy

Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego u osób ze stwierdzonym tzw. stanem przedcukrzycowym (obecnie określany jako nieprawidłowa tolerancja glukozy), czyli glukozą na czczo z zakresu 100-125 mg/dl, konieczna jest redukcja masy ciała oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Jeśli dieta i aktywność nie pomagają obniżyć poziomu glukozy zastosowanie znajduje metformina – jako profilaktyka rozwoju cukrzycy. Metformina jest obecnie jedynym lekiem przeciwcukrzycowym w stanie przedcukrzycowym zalecanym przez Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA).

Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Leczenie metforminą stosowane jest również u pacjentów z insulinoopornością oraz z zespołem policystycznych jajników, w którym często obserwuje się spadek wrażliwości tkanek na insulinę. W przypadku PCOS nie jest ona lekiem pierwszego wyboru, ponieważ samo to schorzenie ma bardzo skomplikowane podłoże. Jeżeli jest nim insulinooporność, hiperinsulinemia i otyłość, metformina może wykazywać dość wysoką skuteczność w leczeniu policystycznych jajników i niepłodności.

Dawkowanie i sposób przyjmowania

Obecnie za maksymalną dawkę dobową metforminy o natychmiastowym uwalnianiu uważa się 3000 mg, a tej o przedłużonym działaniu – 2000mg. Najczęściej, w początkach cukrzycy typu 2, stosowana jest dawka dobowa z zakresu 1000-1500 mg, rozbita na 2-3 dawki. Według najnowszych zaleceń maksymalna dobowa dawka metforminy to 3000 mg rozłożone w kilku dawkach w ciągu dnia.

Ważne zasady stosowania:

• W celu ograniczenia wystąpienia działań niepożądanych, najczęściej zaleca się stosowanie metforminy w dawkach podzielonych i przyjmowanie w trakcie lub tuż po posiłku
• W celu zapobiegania działaniom niepożądanym przy terapii metforminą zaleca się rozpoczęcie leczenia od zmniejszonej dawki i stopniowe jej zwiększanie co 7-10 dni, aż do osiągnięcia stężenia docelowego
• Całkowite przyzwyczajenie organizmu do leku może zająć nawet około 6-10 tygodni, ponieważ po każdym zwiększeniu dawki mogą powrócić objawy działań niepożądanych

Leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2 – rola metforminy

Metformina stanowi podstawę farmakoterapii cukrzycy typu 2 i często jest stosowana w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi. W Polsce najczęściej wykorzystywane kombinacje obejmują:

Skojarzenia z metforminą:

• Sitagliptyna (inhibitor DPP-4) – preparaty kombinowane zawierające metforminę i sitagliptynę
• Gliklazyd (pochodna sulfonylomocznika) – stosowany oddzielnie lub w kombinacji
• Empagliflozyna (inhibitor SGLT2) – nowoczesne połączenie szczególnie korzystne u pacjentów z chorobami serca
• Linagliptyna (inhibitor DPP-4) – dostępna w kombinacji z metforminą
• Dapagliflozyna (inhibitor SGLT2) – skuteczna kombinacja z dodatkowym efektem ochrony serca i nerek

Inne substancje czynne stosowane w terapii skojarzonej:

• Worigliptozyna – inhibitor DPP-4 nowej generacji
• Liraglutyd – analog GLP-1 podawany podskórnie
• Dulaglutyd – długodziałający analog GLP-1
• Glimiepiryd – pochodna sulfonylomocznika trzeciej generacji

Grupa leków	Przykładowe substancje czynne	Mechanizm działania	Główne korzyści w połączeniu z metforminą
Inhibitory DPP-4	Sitagliptyna, Linagliptyna	Zwiększenie poziomu GLP-1	Niska hipoglikemia, neutralny wpływ na masę ciała
Inhibitory SGLT2	Empagliflozyna, Dapagliflozyna	Hamowanie reabsorpcji glukozy w nerkach	Ochrona serca i nerek, redukcja masy ciała
Pochodne sulfonylomocznika	Gliklazyd, Glimiepiryd	Stymulacja wydzielania insuliny	Skuteczne obniżenie glikemii
Analogi GLP-1	Liraglutyd, Dulaglutyd	Zwiększenie wydzielania insuliny, opóźnienie opróżniania żołądka	Znaczna redukcja masy ciała, ochrona układu sercowo-naczyniowego

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy związane są z układem pokarmowym. Obejmują przede wszystkim nudności, wymioty, wzdęcia, bóle brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej i biegunki. Do najczęściej występujących skutków przyjmowania leku zalicza się: • Nudności • Biegunki • Wymioty • Bóle brzucha • Metaliczny posmak w ustach • Zaburzenia smaku.

Warto wiedzieć, że objawy te pojawiają się nie tylko na początku terapii, lecz mogą wystąpić nawet po wielu latach stosowania leku. Biegunki po metforminie są jednak zazwyczaj łagodne. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe można załagodzić, zażywając lek razem z posiłkiem.

Poważne działania niepożądane

Najpoważniejszym, choć bardzo rzadkim skutkiem ubocznym stosowania metforminy jest kwasica mleczanowa. Kwasica mleczanowa – objawy U pacjenta, u którego wystąpiła kwasica mleczanowa, można zaobserwować charakterystyczne symptomy, takie jak: • wymioty, nudności, bóle żołądka oraz inne dolegliwości ze strony układu pokarmowego, • charakterystyczny przyspieszony, „ciężki” oddech i duszności – to tzw. oddech Kussmaula, • obniżenie temperatury ciała oraz ciśnienia krwi, • zmniejszone oddawanie moczu (skąpomocz), • nieznacznie odwodnienie, • majaczenie, senność oraz zaburzenia świadomości.

Przeciwwskazania

Najważniejsze przeciwwskazania do stosowania metforminy obejmują: Ciężką niewydolność nerek lub jakiekolwiek stany mogące wpływać na ich funkcjonowanie, takie jak infekcje, wstrząs czy odwodnienie, Kwasicę metaboliczną (np. kwasica ketonowa lub mleczanowa), Choroby powodujące niedotlenienie tkanek (hipoksję), jak np. niewydolność oddechowa, zawał serca, niewydolność serca.

Dodatkowe przeciwwskazania:

• Alkoholizm i zatrucie alkoholem
• Niewydolność wątroby
• Podawanie śródnaczyniowe środków kontrastowych z jodem
• Nadwrażliwość na metforminę

Interakcje lekowe

Metformina, tak jak każdy lek, może wchodzić w interakcje z innymi substancjami czynnymi, które mogą nasilać lub osłabiać działanie metforminy.

Leki nasilające działanie metforminy:

• tedizolid, kwas alfa-liponowy (kwas tioktynowy), metoprolol, biktegrawir, ciprofibrat, digoksyna, dolutegrawir, fenofibrat, izawukonazol, kobucystat, metamizol, norfloksacyna, topiramat

Leki osłabiające działanie metforminy:

• dienogest, drospirenon, etogestrel, lewonorgestrel, medroksyprogesteron, norgestimat, indapamid, klopamid, beklometazon, betametazon, deksametazon

Szczególne ostrzeżenia:

• Jednoczesne przyjmowanie zonisamidu (lek przeciwpadaczkowy) z metforminą może prowadzić do wzrostu kwasu mlekowego we krwi
• Jednoczesne stosowanie metforminy i preparatów z żeń-szeńiem może prowadzić do nadmiernego obniżenia poziomu glukozy we krwi

Nowe zastosowania i badania naukowe

Działanie przeciwnowotworowe

Dokładny mechanizm działania metforminy u chorych na nowotwory nie jest znany, ale w wielu badaniach wykazano, że jej zastosowanie związane jest z redukcją zachorowania na nowotwory, redukcją śmiertelności oraz wydłużeniem przeżycia. Metformina, powszechnie stosowana w leczeniu cukrzycy, znacząco zmniejsza ryzyko zachorowania na raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego, dwa najczęstsze nowotwory skóry.

Wykazano korzystny wpływ stosowania metforminy w raku piersi, raku płuca i rozrostowych chorobach krwi. Opisano zwiększoną efektywność niektórych leków przeciwnowotworowych przy stosowaniu metforminy. Działanie przeciwnowotworowe leku polega na indukowaniu apoptozy lub zatrzymaniu cyklu komórkowego w fazach G0/G1.

Właściwości przeciwstarzeniowe

Polega on na zmniejszaniu intensywności szlaku metabolicznego z udziałem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) oraz kinazy mTOR, dzięki czemu metformina przyczynia się wydłużenia życia osobnikom zwierzęcym. Metformina wpływa pośrednio na opóźnianie procesów starzenia poprzez swoje działanie przeciwzapalne. Jest skuteczna w hamowaniu starzenia się fibroblastów oraz komórek macierzystych organizmu.

Wydaje się, że poprzez swoje działanie kardioprotekcyjne oraz przeciwnowotworowe, a także korzystny wpływ na IR metformina może mieć korzystny wpływ na proces starzenia oraz długość życia. Być może metformina stanie się pierwszym lekiem przeciwstarzeniowym i przedłużającym życie.

Choroby sercowo-naczyniowe

Kardioprotekcyjne działanie metforminy jest niezależne od efektu przeciwhiperglikemicznego. Najprawdopodobniej metformina ma wpływ na hamowanie procesu zapalnego, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej osocza przez zmniejszenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, przeciwdziałanie nadmiernej aktywacji płytek krwi oraz zmniejszenie uszkodzenia śródbłonka spowodowanego stresem oksydacyjnym.

Metformina wykazuje też niewielki korzystny wpływ na stężenie lipidów w surowicy, zmniejszając stężenie triglicerydów, cholesterolu całkowitego, LDL i VLDL. Wykazuje korzystny wpływ na profil lipidowy – metformina przyczynia się do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, trójglicerydów oraz frakcji LDL cholesterolu („złego” cholesterolu), zwiększając przy tym poziom frakcji HDL cholesterolu („dobrego” cholesterolu).

Metformina a kontrola masy ciała

Ułatwia utrzymanie lub zmniejszenie masy ciała – u osób chorych na cukrzycę lek ten przyczynia się do niewielkiej utraty masy ciała, jak również ułatwia jej utrzymanie, mechanizm tego działania dotychczas nie został do końca wyjaśniony. Metformina pomaga w odchudzaniu na kilka sposobów. Poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, opóźnia wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego oraz zmniejsza jej produkcję w wątrobie. Ponadto, zmniejsza apetyt.

Mniejszy apetyt ma się przyczyniać do powolnego, acz regularnego obniżania masy ciała i redukcji otyłości, która sama w sobie jest jednym z ważniejszych czynników utrzymujących stan cukrzycowy. Metformina nie jest jednak lekiem na otyłość i nie powinna być jako taki traktowana.

Bezpieczeństwo stosowania

Dużą zaletą tego leku jest fakt, że działanie metforminy nie wywołuje efektu hipoglikemii i nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Jest więc w pełni bezpieczny i nie niesie za sobą ryzyka hiperinsulinemii. Lek ten nie wpływ na wydzielanie insuliny, dlatego też nie powoduje hipoglikemii, czyli stanu polegającego na nagłym znacznym obniżeniu poziomu glukozy we krwi.

Monitoring podczas terapii:

• Ponieważ długotrwałe stosowanie metforminy może skutkować niedoborami witaminy B12 należy zwracać uwagę na ewentualne objawy ze strony układu nerwowego i jeśli jest taka potrzeba rozważyć suplementację tej witaminy
• Metformina zmniejsza wchłanianie witaminy B12
• Regularne kontrole funkcji nerek
• Monitorowanie parametrów lipidowych

Bibliografia

1. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74. DOI: 10.1172/JCI13505 PMID: 11602624
2. LaMoia TE, Shulman GI. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action. Endocr Rev. 2021;42(1):77-96. DOI: 10.1210/endrev/bnaa023 PMID: 32897388