Inawolisyb

Inawolisyb – nowoczesna terapia celowana w zaawansowanym raku piersi z mutacją PIK3CA

Rak piersi od lat pozostaje najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce i na świecie, ale sposób jego leczenia zmienia się dziś szybciej niż kiedykolwiek wcześniej. Jeszcze kilkanaście lat temu pacjentki z zaawansowaną chorobą otrzymywały terapie dobierane głównie na podstawie tego, czy guz jest wrażliwy na hormony i czy ma na powierzchni receptor HER2. Obecnie onkolodzy coraz częściej zaglądają głębiej – do materiału genetycznego samych komórek nowotworowych – i szukają w nim konkretnych „usterek”, które napędzają wzrost guza. Jedną z najczęstszych takich usterek w hormonozależnym raku piersi jest mutacja genu PIK3CA, obecna mniej więcej u co trzeciej, a według niektórych danych nawet u około 40% chorych z rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym. Właśnie z myślą o tych pacjentkach powstał inawolisyb – substancja czynna leku Itovebi, nowoczesny, wysoce wybiórczy inhibitor kinazy PI3Kα. Lek stosuje się w połączeniu z dwiema innymi, dobrze znanymi substancjami – palbocyklibem i fulwestrantem – u osób, u których choroba nawróciła lub postępuje mimo leczenia hormonalnego. W badaniu rejestracyjnym INAVO120 dodanie inawolisybu do standardowego leczenia wyraźnie wydłużyło czas do progresji choroby, a co najważniejsze dla pacjentek – wydłużyło także całkowite przeżycie. W tym artykule wyjaśniamy prostym językiem, czym jest inawolisyb, jak działa, komu jest przepisywany, jak wygląda leczenie w praktyce, jakich działań niepożądanych można się spodziewać i jak sobie z nimi radzić. Tekst ma charakter edukacyjny i nie zastępuje rozmowy z lekarzem onkologiem, ale może pomóc lepiej zrozumieć terapię i świadomie w niej uczestniczyć.

Czym jest inawolisyb?

Inawolisyb (w piśmiennictwie anglojęzycznym inavolisib, wcześniej znany pod kodem badawczym GDC-0077) to doustny lek przeciwnowotworowy należący do grupy inhibitorów kinaz białkowych, a dokładniej do inhibitorów kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). W klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) otrzymał kod L01EM06. Na rynku występuje pod nazwą handlową Itovebi w postaci tabletek powlekanych o mocy 3 mg i 9 mg. Producentem leku jest firma Roche.

Inawolisyb jest przedstawicielem tzw. terapii celowanej (ukierunkowanej molekularnie). Oznacza to, że w przeciwieństwie do klasycznej chemioterapii, która uszkadza wszystkie szybko dzielące się komórki organizmu, lek ten został zaprojektowany tak, by trafiać w ściśle określony cel – nieprawidłowo działające białko obecne w komórkach nowotworu. Dzięki temu można skuteczniej hamować rozwój guza, a jednocześnie ograniczać część typowych dla chemioterapii objawów ubocznych, takich jak silne osłabienie odporności czy całkowita utrata włosów.

Lek został zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w październiku 2024 roku, a w 2025 roku – po pozytywnej opinii komitetu CHMP Europejskiej Agencji Leków – uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej. Ponieważ rejestracja odbyła się w procedurze centralnej, decyzja ta obejmuje również Polskę. Inawolisyb jest objęty tzw. dodatkowym monitorowaniem, co jest standardem dla nowych leków – chodzi o szybkie zbieranie informacji o jego bezpieczeństwie w codziennej praktyce. Każdy pacjent może zgłaszać zauważone działania niepożądane lekarzowi, farmaceucie lub bezpośrednio do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych.

Rak piersi HR-dodatni, HER2-ujemny i mutacja PIK3CA – co warto wiedzieć?

Aby zrozumieć, dla kogo przeznaczony jest inawolisyb, warto najpierw przyjrzeć się temu, jak lekarze opisują raka piersi. Każdy guz piersi jest po rozpoznaniu badany pod kątem obecności tzw. receptorów hormonalnych – receptora estrogenowego (ER) i progesteronowego (PR) – oraz receptora HER2. Jeśli komórki nowotworu mają receptory hormonalne, mówimy o raku hormonozależnym (HR-dodatnim). Taki nowotwór „karmi się” estrogenami, dlatego podstawą jego leczenia jest hormonoterapia, czyli leki odcinające komórki raka od wpływu hormonów. Jeśli jednocześnie w guzie nie stwierdza się nadmiaru receptora HER2, nowotwór określa się jako HER2-ujemny. Rak piersi HR-dodatni, HER2-ujemny jest najczęstszym typem tej choroby – stanowi mniej więcej 70% wszystkich przypadków.

Hormonoterapia jest w tym typie raka bardzo skuteczna, ale z czasem komórki nowotworowe potrafią nauczyć się ją „omijać”. Zjawisko to nazywamy hormonoopornością. Jednym z najważniejszych mechanizmów, które za nią odpowiadają, jest nadmierna aktywność szlaku sygnałowego PI3K/AKT/mTOR. To swego rodzaju wewnątrzkomórkowa linia przesyłowa, która przekazuje sygnały do wzrostu, podziału i przeżycia komórki. W zdrowej komórce szlak ten jest włączany i wyłączany w zależności od potrzeb. Gdy jednak dojdzie do mutacji genu PIK3CA, który koduje kluczowy element tego szlaku – podjednostkę katalityczną p110α kinazy PI3K – przełącznik zostaje niejako „zablokowany w pozycji włączonej”. Komórka nowotworowa otrzymuje wówczas nieustanny sygnał do namnażania, niezależnie od tego, czy estrogeny działają, czy zostały zablokowane lekami.

Mutacje PIK3CA są jednymi z najczęstszych zmian genetycznych w hormonozależnym raku piersi. Ich obecność wiąże się zwykle z mniej korzystnym przebiegiem choroby i szybszym rozwojem oporności na leczenie hormonalne. Z tego powodu identyfikacja tej mutacji ma realne znaczenie praktyczne – otwiera drogę do leczenia, które celuje dokładnie w ten mechanizm.

Jak działa inawolisyb?

Mechanizm działania inawolisybu jest jednym z powodów, dla których lek ten wzbudził tak duże zainteresowanie onkologów. Substancja działa dwutorowo. Po pierwsze, wybiórczo hamuje aktywność kinazy PI3Kα, czyli właśnie tego elementu szlaku sygnałowego, który w wyniku mutacji PIK3CA pracuje nadmiernie. Zablokowanie kinazy zmniejsza aktywność kolejnych białek w szlaku, m.in. AKT, co prowadzi do zahamowania podziałów komórek nowotworowych i może pobudzać ich programowaną śmierć (apoptozę).

Po drugie – i to jest cecha wyróżniająca inawolisyb na tle starszych leków z tej grupy – substancja ta prowadzi do rozkładu (degradacji) zmutowanej formy białka p110α. Badania laboratoryjne wykazały, że lek rozpoznaje przede wszystkim nieprawidłową, aktywną postać białka i kieruje ją do „komórkowej niszczarki”, czyli proteasomu. Prawidłowe białko p110α w zdrowych komórkach jest przy tym naruszane w znacznie mniejszym stopniu. W praktyce oznacza to, że lek nie tylko „naciska hamulec”, ale wręcz usuwa z komórki wadliwy element, który napędza wzrost guza. Utrudnia to także komórkom nowotworowym ponowne uruchomienie szlaku sygnałowego drogą obejścia, co jest częstym mechanizmem uciekania nowotworu spod działania leków.

Wysoka wybiórczość wobec PI3Kα, a szczególnie wobec jej zmutowanej postaci, przekłada się na korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z wcześniejszymi inhibitorami PI3K działającymi na wiele izoform tego enzymu jednocześnie. Nie oznacza to jednak braku działań niepożądanych – o nich piszemy szczegółowo w dalszej części artykułu.

Warto też wiedzieć, dlaczego inawolisyb podaje się razem z palbocyklibem i fulwestrantem. Każdy z tych leków atakuje nowotwór z innej strony. Fulwestrant blokuje i niszczy receptory estrogenowe, odcinając komórki od hormonalnego „paliwa”. Palbocyklib hamuje kinazy zależne od cyklin CDK4/6, czyli białka kontrolujące przechodzenie komórki przez kolejne etapy cyklu podziałowego. Inawolisyb zamyka z kolei szlak PI3K, który pozwala nowotworowi uniezależnić się od hormonów. Takie potrójne uderzenie ma utrudnić guzowi znalezienie drogi ucieczki.

Wskazania do stosowania – kto może otrzymać inawolisyb?

Inawolisyb nie jest lekiem dla każdej pacjentki z rakiem piersi. Jego zastosowanie zostało precyzyjnie określone w charakterystyce produktu leczniczego, a decyzję o leczeniu podejmuje zawsze lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. W Unii Europejskiej lek jest wskazany w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem u dorosłych pacjentów, u których jednocześnie spełnione są następujące warunki:

• nowotwór to rak piersi miejscowo zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy, czyli taki, którego nie da się całkowicie usunąć chirurgicznie albo który rozprzestrzenił się na inne narządy;
• guz ma receptory estrogenowe (ER-dodatni) i nie wykazuje nadekspresji receptora HER2 (HER2-ujemny);
• w komórkach nowotworu potwierdzono obecność mutacji genu PIK3CA za pomocą zwalidowanego badania;
• do nawrotu choroby doszło w trakcie uzupełniającego (adjuwantowego) leczenia hormonalnego lub w ciągu 12 miesięcy od jego zakończenia – co świadczy o tym, że nowotwór jest oporny na hormonoterapię.

Ten ostatni punkt jest bardzo istotny. Chodzi o pacjentki, które po operacji raka piersi otrzymywały leczenie hormonalne mające zapobiec nawrotowi (np. tamoksyfen lub inhibitor aromatazy), a mimo to choroba wróciła stosunkowo szybko. Taka sytuacja wskazuje na agresywniejszy, hormonooporny charakter nowotworu, w którym mutacja PIK3CA często odgrywa kluczową rolę. Dla tych chorych połączenie z inawolisybem stanowi leczenie pierwszego rzutu choroby zaawansowanej.

U kobiet przed menopauzą oraz w okresie okołomenopauzalnym leczenie uzupełnia się zwykle o lek hamujący czynność jajników (analog LHRH, np. goserelinę), ponieważ fulwestrant działa w pełni skutecznie wyłącznie przy niskim poziomie estrogenów. U mężczyzn z rakiem piersi również rozważa się takie postępowanie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Badanie mutacji PIK3CA – pierwszy krok przed leczeniem

Zanim lekarz zaproponuje inawolisyb, konieczne jest potwierdzenie mutacji PIK3CA. Badanie to wykonuje się na dwa podstawowe sposoby. Pierwszy polega na analizie tkanki nowotworowej pobranej podczas biopsji lub operacji – zarówno z guza pierwotnego, jak i z ogniska przerzutowego. Drugi to tzw. biopsja płynna, czyli badanie krwi, w którym poszukuje się fragmentów DNA uwalnianych do krwiobiegu przez komórki nowotworu (krążące DNA guza, ctDNA). Biopsja płynna jest mniej obciążająca dla pacjentki i bywa szczególnie przydatna, gdy pobranie nowego wycinka tkanki jest trudne. Jeśli jednak wynik badania krwi jest ujemny, lekarz może zlecić dodatkowo badanie tkanki, ponieważ niewielka ilość DNA nowotworowego we krwi nie zawsze pozwala wykryć mutację.

W badaniach molekularnych najczęściej poszukuje się mutacji w tzw. „gorących punktach” genu PIK3CA, np. H1047R, E545K czy E542K. Wynik badania pacjentka otrzymuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Warto pamiętać, że oznaczenie mutacji PIK3CA ma znaczenie nie tylko przy kwalifikacji do inawolisybu – pomaga też w doborze innych terapii celowanych dostępnych na późniejszych etapach leczenia.

Skuteczność inawolisybu – wyniki badania INAVO120

Podstawą rejestracji inawolisybu było międzynarodowe badanie III fazy INAVO120. Była to próba randomizowana, podwójnie zaślepiona i kontrolowana placebo – czyli przeprowadzona według najwyższych standardów metodologicznych. Wzięło w niej udział 325 pacjentów z rakiem piersi HR-dodatnim, HER2-ujemnym, z mutacją PIK3CA, u których choroba nawróciła w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej hormonoterapii. Uczestników podzielono losowo na dwie grupy: 161 osób otrzymywało inawolisyb z palbocyklibem i fulwestrantem, a 164 osoby – placebo z palbocyklibem i fulwestrantem. Co istotne, do badania kwalifikowano wyłącznie osoby z prawidłową gospodarką węglowodanową (HbA1c poniżej 6%), co ma znaczenie przy omawianiu ryzyka hiperglikemii.

Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), czyli okres, w którym nowotwór nie powiększał się ani nie dawał nowych przerzutów. W pierwszej analizie mediana PFS wyniosła 15,0 miesiąca w grupie z inawolisybem wobec 7,3 miesiąca w grupie placebo. W analizie końcowej, przy dłuższej obserwacji, mediana PFS w grupie z inawolisybem wzrosła do 17,2 miesiąca, podczas gdy w grupie kontrolnej pozostała na poziomie 7,3 miesiąca. Oznacza to ponad dwukrotne wydłużenie okresu kontroli choroby.

Najważniejsze okazały się jednak wyniki dotyczące całkowitego przeżycia (OS), przedstawione w 2025 roku na kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) i opublikowane w prestiżowym czasopiśmie medycznym. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 34,0 miesiąca w grupie z inawolisybem i 27,0 miesiąca w grupie placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu o 33%. Po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia przy życiu pozostawało 65,8% pacjentów leczonych inawolisybem i 56,3% w grupie kontrolnej. Korzyść była spójna w różnych podgrupach chorych. W praktyce badanie pokazało, że dołożenie inawolisybu nie tylko opóźnia rozwój choroby, ale realnie wydłuża życie.

Kolejną korzyścią, ważną z perspektywy jakości życia, było znaczące odsunięcie w czasie konieczności rozpoczęcia chemioterapii. Pacjentki leczone schematem z inawolisybem mogły znacznie dłużej korzystać z terapii doustnej i hormonalnej, unikając typowych dla chemioterapii obciążeń. Wyraźnie częściej obserwowano też obiektywną odpowiedź na leczenie – u blisko dwóch trzecich chorych nowotwór zmniejszył się w sposób mierzalny w badaniach obrazowych, wobec około jednej czwartej w grupie kontrolnej.

Interesującą obserwację przyniosła dodatkowa analiza dotycząca hiperglikemii. Korzyść z leczenia inawolisybem utrzymywała się zarówno u pacjentów, u których wystąpiło podwyższenie stężenia glukozy, jak i u tych, u których do niego nie doszło. To ważna informacja dla chorych – pojawienie się hiperglikemii nie oznacza, że leczenie „nie działa”, a jej brak nie świadczy o mniejszej skuteczności.

Leczenie farmakologiczne raka piersi HR-dodatniego, HER2-ujemnego – miejsce inawolisybu w terapii

Leczenie hormonozależnego raka piersi to proces wieloetapowy, a inawolisyb jest jednym z elementów szerokiej palety dostępnych leków. Aby lepiej zrozumieć jego rolę, warto poznać najważniejsze grupy substancji czynnych wykorzystywanych w tej chorobie.

Podstawą leczenia jest hormonoterapia. We wczesnym raku piersi, po operacji, stosuje się leczenie uzupełniające, którego celem jest zmniejszenie ryzyka nawrotu. U kobiet przed menopauzą najczęściej wykorzystuje się tamoksyfen – lek blokujący receptor estrogenowy w tkance piersi – często w połączeniu z lekami hamującymi czynność jajników, takimi jak goserelina, leuprorelina czy tryptorelina. U kobiet po menopauzie standardem są inhibitory aromatazy, czyli leki hamujące wytwarzanie estrogenów w tkankach obwodowych: anastrozol, letrozol i eksemestan. W niektórych przypadkach o wysokim ryzyku nawrotu do hormonoterapii uzupełniającej dołącza się abemacyklib lub rybocyklib (inhibitory CDK4/6), a u nosicielek mutacji BRCA – olaparyb.

W chorobie zaawansowanej (miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej) standardem pierwszego rzutu u większości chorych jest połączenie hormonoterapii z inhibitorem CDK4/6. Do tej grupy należą trzy substancje: palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib. Łączy się je z inhibitorem aromatazy (letrozolem lub anastrozolem) albo z fulwestrantem – lekiem podawanym domięśniowo, który nie tylko blokuje receptor estrogenowy, lecz także prowadzi do jego rozkładu (należy do grupy SERD).

Właśnie w tym miejscu pojawia się inawolisyb. U pacjentek z mutacją PIK3CA, których choroba okazała się oporna na hormonoterapię uzupełniającą, schemat inawolisyb + palbocyklib + fulwestrant stanowi nowoczesną opcję pierwszego rzutu leczenia choroby zaawansowanej. To pierwsza w tej grupie chorych terapia celowana na szlak PI3K, która wykazała wydłużenie całkowitego przeżycia już na tak wczesnym etapie leczenia choroby przerzutowej.

Na kolejnych etapach leczenia dostępne są inne leki działające na szlak PI3K/AKT/mTOR. Alpelisyb – starszy inhibitor PI3Kα – stosuje się z fulwestrantem u chorych z mutacją PIK3CA po progresji na wcześniejszej hormonoterapii. Kapiwasertyb, inhibitor kinazy AKT, łączy się z fulwestrantem u pacjentów z mutacjami w genach PIK3CA, AKT1 lub PTEN. Ewerolimus, inhibitor mTOR, stosowany jest w połączeniu z eksemestanem. U chorych z mutacją genu ESR1, która często pojawia się po długotrwałym leczeniu inhibitorami aromatazy, zastosowanie znajduje elacestrant – doustny lek z grupy SERD.

Gdy możliwości hormonoterapii się wyczerpią, lekarze sięgają po inne metody. U nosicielek wrodzonych mutacji BRCA1 lub BRCA2 stosuje się inhibitory PARP: olaparyb lub talazoparyb. Coraz większą rolę odgrywają koniugaty przeciwciał z lekami, takie jak trastuzumab derukstekan (u chorych z niską ekspresją HER2, tzw. HER2-low lub HER2-ultralow), datopotamab derukstekan czy sacytuzumab gowitekan. Klasyczna chemioterapia – np. kapecytabina, paklitaksel, docetaksel, doksorubicyna liposomalna, eribulina czy winorelbina – pozostaje ważnym elementem leczenia późniejszych linii. Dodatkowo u pacjentek z przerzutami do kości stosuje się leki chroniące układ kostny: denosumab lub kwas zoledronowy.

Ta szeroka paleta leków pokazuje, że leczenie raka piersi jest dziś bardzo zindywidualizowane. O wyborze terapii decyduje nie tylko typ biologiczny nowotworu, ale także wyniki badań molekularnych, wcześniejsze leczenie, choroby współistniejące, a także preferencje samej pacjentki.

Dawkowanie i sposób przyjmowania inawolisybu

Zalecana dawka inawolisybu wynosi 9 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie, z posiłkiem lub bez. Lek należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze, co pomaga utrzymać stały poziom substancji w organizmie i ułatwia zapamiętanie o dawce. Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą – nie wolno jej dzielić, kruszyć ani żuć. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak przynosi korzyść, czyli do czasu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych, których nie da się opanować.

Leki towarzyszące przyjmuje się według własnych schematów. Palbocyklib podaje się zwykle w dawce 125 mg raz na dobę przez 21 dni, po których następuje 7 dni przerwy (cykl 28-dniowy). Fulwestrant podawany jest w dawce 500 mg we wstrzyknięciach domięśniowych – w 1., 15. i 29. dniu leczenia, a następnie raz w miesiącu.

Jeśli pacjentka zapomni przyjąć dawkę inawolisybu, może ją przyjąć, o ile od zaplanowanej godziny minęło nie więcej niż 9 godzin. Po upływie 9 godzin pominiętą dawkę należy opuścić i przyjąć kolejną o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Jeżeli po zażyciu tabletki wystąpią wymioty, nie przyjmuje się dodatkowej dawki – leczenie kontynuuje się zgodnie z planem następnego dnia.

W przypadku nasilonych działań niepożądanych lekarz może czasowo wstrzymać leczenie lub zmniejszyć dawkę. Inawolisyb jest dostępny w dwóch mocach, co pozwala na elastyczne dostosowanie dawkowania. Lek wydalany jest w istotnej części przez nerki, dlatego przed rozpoczęciem terapii ocenia się ich wydolność, a u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek stosuje się niższą dawkę początkową.

Po ustąpieniu działań niepożądanych lekarz może ponownie zwiększyć dawkę, maksymalnie do 9 mg na dobę. Wszystkie zmiany dawkowania należy wprowadzać wyłącznie na zlecenie onkologa – samodzielne modyfikowanie leczenia może zmniejszyć jego skuteczność lub zwiększyć ryzyko powikłań.

Działania niepożądane inawolisybu

Jak każdy skuteczny lek przeciwnowotworowy, inawolisyb może powodować działania niepożądane. Większość z nich jest przewidywalna, pojawia się zwykle w pierwszych tygodniach leczenia i daje się opanować dzięki odpowiedniemu postępowaniu, czasowej przerwie w przyjmowaniu leku lub zmniejszeniu dawki. Dobrą informacją jest to, że w badaniu INAVO120 tylko niecałe 7% pacjentów musiało całkowicie zakończyć leczenie inawolisybem z powodu objawów ubocznych.

Trzeba pamiętać, że pacjentka otrzymuje jednocześnie trzy leki, a część dolegliwości – szczególnie spadek liczby białych krwinek (neutropenia) i płytek krwi – wynika przede wszystkim z działania palbocyklibu. Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały wyraźnie częściej po dodaniu inawolisybu, należą:

• hiperglikemia, czyli podwyższone stężenie glukozy we krwi – u około 60% pacjentów;
• zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (stomatitis) – u ponad połowy chorych, objawiające się bólem, zaczerwienieniem i owrzodzeniami w jamie ustnej;
• biegunka – u blisko połowy pacjentów, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu;
• wysypka, suchość skóry i przerzedzenie włosów – wysypka dotyczy mniej więcej co czwartej osoby, w większości przypadków ma łagodny przebieg.

Poza tym mogą wystąpić nudności, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała, zmęczenie, bóle głowy, a także zakażenia (m.in. dróg moczowych) oraz dolegliwości ze strony oczu – przede wszystkim zespół suchego oka i niewyraźne widzenie.

Hiperglikemia – najważniejsze działanie niepożądane

Podwyższenie stężenia glukozy we krwi jest bezpośrednią konsekwencją mechanizmu działania leku. Kinaza PI3Kα uczestniczy bowiem w przekazywaniu sygnału insulinowego w komórkach wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Gdy jest zablokowana, insulina działa słabiej, a glukoza gromadzi się we krwi. Hiperglikemia pojawia się zazwyczaj wcześnie – w pierwszych tygodniach terapii – dlatego właśnie w tym okresie kontrola cukru jest najczęstsza.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zleca oznaczenie glukozy na czczo oraz hemoglobiny glikowanej (HbA1c), która odzwierciedla średni poziom cukru z ostatnich 2–3 miesięcy. Jeśli wyniki są nieprawidłowe, przed włączeniem inawolisybu konieczne jest ich wyrównanie. W trakcie leczenia glukozę na czczo sprawdza się regularnie – bardzo często w pierwszym miesiącu, a następnie w rzadszych odstępach. Wiele pacjentek otrzymuje glukometr do samodzielnych pomiarów w domu.

W przypadku wzrostu stężenia glukozy lekarz może zalecić leki przeciwcukrzycowe. Lekiem pierwszego wyboru jest zwykle metformina, a w razie potrzeby dołącza się inne substancje, np. pioglitazon, inhibitory SGLT2 (empagliflozyna, dapagliflozyna) lub inhibitory DPP-4. Insulina jest stosowana raczej wyjątkowo, ponieważ może pobudzać szlak PI3K i teoretycznie osłabiać działanie leczenia przeciwnowotworowego. Często pomocna bywa konsultacja diabetologiczna. Przy bardzo wysokich wartościach glukozy leczenie inawolisybem wstrzymuje się do czasu ich obniżenia, a następnie wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce.

Pacjentka powinna znać objawy, które mogą świadczyć o wysokim poziomie cukru i wymagają pilnego kontaktu z lekarzem:

• nasilone pragnienie i suchość w ustach;
• częste oddawanie dużych ilości moczu;
• niewyraźne widzenie, zmęczenie, senność lub splątanie;
• owocowy zapach z ust, nudności, wymioty, ból brzucha lub przyspieszony, głęboki oddech – mogą świadczyć o kwasicy ketonowej, która jest stanem zagrożenia życia.

Zapalenie jamy ustnej

Bolesne nadżerki i owrzodzenia w jamie ustnej mogą utrudniać jedzenie i picie, a w konsekwencji obniżać jakość życia. Dlatego bardzo ważna jest profilaktyka. Zaleca się staranną, delikatną higienę jamy ustnej – miękką szczoteczkę, łagodną pastę bez drażniących dodatków i płukanki bez alkoholu. Lekarze często zalecają stosowanie płukanek z deksametazonem (bez alkoholu), które w badaniach klinicznych zmniejszały częstość i nasilenie zapalenia błony śluzowej. Warto unikać potraw ostrych, kwaśnych, bardzo gorących i twardych. Przy pierwszych objawach – pieczeniu, zaczerwienieniu czy pojawieniu się owrzodzeń – należy poinformować zespół leczący.

Biegunka

Biegunka pojawia się zwykle w początkowym okresie leczenia. Przy pierwszych luźnych stolcach zaleca się przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych, najczęściej loperamidu, zgodnie ze wskazówkami lekarza, oraz zwiększenie ilości wypijanych płynów, aby zapobiec odwodnieniu. Pomocna jest lekkostrawna dieta. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli biegunka jest bardzo częsta, utrzymuje się mimo leczenia, towarzyszy jej gorączka, silny ból brzucha, obecność krwi lub śluzu w stolcu albo objawy odwodnienia, takie jak zawroty głowy i oddawanie małych ilości ciemnego moczu. Biegunka może też nasilać hiperglikemię przez odwodnienie, dlatego obie te dolegliwości warto obserwować łącznie.

Zmiany skórne i dolegliwości oczne

Wysypka związana z inawolisybem ma zwykle łagodny charakter i często nie wymaga leczenia lub ustępuje po zastosowaniu emolientów i miejscowych preparatów zaleconych przez lekarza. Przy nasilonej wysypce, pęcherzach czy złuszczaniu się skóry konieczna jest pilna konsultacja. Pacjentki mogą odczuwać także suchość oczu, pieczenie lub pogorszenie ostrości widzenia – w takiej sytuacji pomocne bywają nawilżające krople do oczu, a przy utrzymujących się objawach konsultacja okulistyczna.

Przeciwwskazania, ostrzeżenia i interakcje

Inawolisybu nie wolno stosować u osób uczulonych na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku. Tabletki zawierają laktozę, co ma znaczenie u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy czy zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Szczególnej ostrożności wymagają osoby z cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym. Bezpieczeństwo leku u pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz z cukrzycą typu 2 wymagającą stałego leczenia nie zostało dokładnie zbadane, ponieważ takie osoby nie uczestniczyły w badaniu rejestracyjnym. W tej grupie decyzja o leczeniu wymaga dokładnej oceny i ścisłej współpracy onkologa z diabetologiem. Należy także poinformować lekarza o chorobach nerek, ponieważ mogą one wymagać zmniejszenia dawki.

Inawolisyb może szkodzić rozwijającemu się płodowi, dlatego przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wykonuje się test ciążowy. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Ze względu na hormonozależny charakter raka piersi zaleca się metody niehormonalne – wybór odpowiedniej metody warto omówić z lekarzem. Należy też pamiętać, że leki towarzyszące – palbocyklib i fulwestrant – mają własne, dłuższe zalecenia dotyczące okresu stosowania antykoncepcji. W czasie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu nie należy karmić piersią. Lek może wpływać na płodność.

Przed rozpoczęciem terapii trzeba poinformować lekarza i farmaceutę o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym dostępnych bez recepty, suplementach diety i preparatach ziołowych. Szczególne znaczenie mają leki, które mogą podnosić poziom cukru we krwi – przede wszystkim glikokortykosteroidy przyjmowane doustnie. Ważne są również interakcje leków towarzyszących; na przykład palbocyklib wchodzi w interakcje z silnymi inhibitorami i induktorami enzymu CYP3A4, w tym z sokiem grejpfrutowym i zielem dziurawca. Nie należy więc samodzielnie sięgać po nowe preparaty bez konsultacji.

Życie codzienne w trakcie leczenia inawolisybem

Leczenie zaawansowanego raka piersi trwa zwykle wiele miesięcy, a nawet lat. Dobra organizacja codziennego życia i aktywna współpraca z zespołem leczącym mogą znacząco poprawić jego tolerancję. Wiele pacjentek prowadzi w tym czasie aktywne życie zawodowe i rodzinne, a doustna forma leku pozwala ograniczyć liczbę wizyt w szpitalu.

Ze względu na ryzyko hiperglikemii szczególnie ważny jest sposób odżywiania. Nie chodzi o restrykcyjną dietę, lecz o rozsądne ograniczenie cukrów prostych i produktów o wysokim indeksie glikemicznym. Na co dzień warto pamiętać o kilku praktycznych zasadach:

• wybieraj produkty pełnoziarniste, warzywa, chude białko i zdrowe tłuszcze, a ograniczaj słodycze, słodzone napoje, soki owocowe i białe pieczywo;
• pij odpowiednią ilość wody – szczególnie przy biegunce – i unikaj alkoholu, który podnosi ryzyko wahań glikemii i podrażnia błonę śluzową jamy ustnej;
• dbaj o delikatną higienę jamy ustnej i regularnie stosuj zalecone płukanki;
• prowadź dzienniczek pomiarów glukozy i objawów, zabieraj go na każdą wizytę i nie czekaj z kontaktem do lekarza, jeśli coś cię niepokoi.

Umiarkowana aktywność fizyczna, dostosowana do możliwości i samopoczucia, poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, pomaga utrzymać masę mięśniową, zmniejsza uczucie zmęczenia i korzystnie wpływa na nastrój. Nawet codzienny spacer ma znaczenie. Ważne jest również wsparcie psychiczne – choroba nowotworowa jest ogromnym obciążeniem emocjonalnym, a rozmowa z psychoonkologiem, udział w grupach wsparcia czy kontakt z organizacjami pacjentek z rakiem piersi mogą realnie pomóc przejść przez leczenie.

Lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze pokojowej, w miejscu suchym i niedostępnym dla dzieci. Nie zaleca się przekładania tabletek do organizerów na leki. Niezużytych tabletek nie wyrzuca się do kanalizacji ani do domowych odpadów – należy oddać je do apteki.

Dostępność inawolisybu w Polsce

Inawolisyb jest zarejestrowany w Unii Europejskiej, a więc formalnie dopuszczony do obrotu również w Polsce. Dostępność leku dla pacjentek w ramach publicznego systemu ochrony zdrowia zależy jednak od decyzji refundacyjnych i programów lekowych Narodowego Funduszu Zdrowia, które mogą się zmieniać. Lek ma bardzo wysoką cenę, dlatego jego finansowanie poza refundacją jest dla większości chorych nieosiągalne. Aktualne informacje o możliwości leczenia inawolisybem, w tym o ewentualnym udziale w badaniach klinicznych, najlepiej uzyskać od swojego onkologa prowadzącego. Warto także pamiętać, że trwają kolejne badania III fazy z udziałem inawolisybu (m.in. INAVO121, INAVO122 i INAVO123), które mogą w przyszłości poszerzyć jego zastosowanie.

Bibliografia

1. Turner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P, Loi S, Sunpaweravong P, Musolino A, Li H, Zhang Q, Nowecki Z, Leung R, Thanopoulou E, Shankar N, Lei G, Stout TJ, Hutchinson KE, Schutzman JL, Song C, Jhaveri KL. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596. DOI: 10.1056/NEJMoa2404625 PMID: 39476340.
2. Jhaveri KL, Im SA, Saura C, Loibl S, Kalinsky K, Schmid P, Loi S, Thanopoulou E, Shankar N, Jin Y, Stout TJ, Clark TD, Song C, Juric D, Turner NC. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(2):151-161. DOI: 10.1056/NEJMoa2501796 PMID: 40454641.
3. Song KW, Edgar KA, Hanan EJ, Hafner M, Oeh J, Merchant M, Sampath D, Nannini MA, Hong R, Phu L, Forrest WF, Stawiski E, Schmidt S, Endres N, Guan J, Wallin JJ, Cheong J, Plise EG, Lewis Phillips GD, Salphati L, Heffron TP, Olivero AG, Malek S, Staben ST, Kirkpatrick DS, Dey A, Friedman LS. RTK-Dependent Inducible Degradation of Mutant PI3Kα Drives GDC-0077 (Inavolisib) Efficacy. Cancer Discov. 2022;12(1):204-219. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0072 PMID: 34544753.
4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, Iwata H, Conte P, Mayer IA, Kaufman B, Yamashita T, Lu YS, Inoue K, Takahashi M, Pápai Z, Longin AS, Mills D, Wilke C, Hirawat S, Juric D; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904 PMID: 31091374.