Leki na mukowiscydozę – przegląd terapii dostępnych w Polsce

Mukowiscydoza to poważna choroba genetyczna, która wymaga kompleksowego leczenia farmakologicznego. W ostatnich latach nastąpił przełom w terapii tej choroby dzięki wprowadzeniu nowoczesnych leków przyczynowych, które działają bezpośrednio na defekt genetyczny. Oprócz rewolucyjnych terapii modulujących białko CFTR, w leczeniu mukowiscydozy stosuje się również antybiotyki do zwalczania przewlekłych zakażeń płuc oraz leki wspomagające pracę narządów wewnętrznych. Od marca 2022 roku polscy pacjenci zyskali dostęp do refundowanych terapii przyczynowych w ramach specjalnego programu lekowego. W tym artykule przedstawiamy przegląd najważniejszych leków stosowanych w leczeniu mukowiscydozy, ich mechanizmy działania oraz zasady stosowania w polskich warunkach.

Czym jest mukowiscydoza?

Mukowiscydoza, zwana również zwłóknieniem wielotorbielowatym, to rzadka choroba genetyczna dziedziczona autosomalnie recesywnie. Choroba jest spowodowana mutacją genu CFTR, przez co chory wytwarza śluz w nadmiernych ilościach. W Polsce częstotliwość występowania mukowiscydozy szacuje się na około 1:3500-5000 urodzonych dzieci, a łącznie w kraju żyje około 2500 osób z tą chorobą.

Defekt w genie CFTR prowadzi do zaburzeń transportu jonów chlorkowych przez błony komórkowe, w rezultacie czego wydzieliny organizmu stają się znacznie bardziej gęste i lepkie. Dotyczy to przede wszystkim śluzu w drogach oddechowych, soków trawiennych oraz wydzielin trzustki. Uszkodzenie tego genu powoduje zaburzenie transportu jonów chlorkowych i zwiększenie wchłaniania zwrotnego do komórki jonów sodowych i wody.

Objawy mukowiscydozy obejmują przede wszystkim:

• Przewlekły kaszel z odkrztuszaniem gęstej wydzieliny
• Nawracające zakażenia płuc i oskrzeli
• Zaburzenia trawienia i wchłaniania składników odżywczych
• Zaburzenia czynności trzustki
• Nieprawidłowe testy potowe (podwyższone stężenie chlorków)

Leki przyczynowe w mukowiscydozie

Kalydeco – pierwszy przełom w leczeniu przyczynowym

Kalydeco to preparat zawierający iwakaftor, który był pierwszym lekiem przyczynowym w mukowiscydozie. Kalydeco (iwakaftor) świetnie się zapowiadał w badaniach przedklinicznych, a po badaniach klinicznych przyjęto go z dużym entuzjazmem, gdyż w rezultatach wyprzedził inne nowoczesne leki.

Lek Kalydeco działa jako potencjator białka CFTR, zwiększając jego aktywność u pacjentów z określonymi mutacjami. Iwakaftor zwiększa aktywność wadliwego białka CFTR. Preparat Kalydeco jest przeznaczony dla stosunkowo małej grupy pacjentów z specyficznymi mutacjami genu CFTR. W Polsce Kalydeco może być stosowany u pacjentów od pierwszego roku życia w ramach programu lekowego.

Orkambi – terapia dla większej grupy pacjentów

Orkambi to dwuskładnikowy preparat zawierający lumakaftor i iwakaftor. Druga z substancji czynnych leku Orkambi, lumakaftor, zwiększa ilość białek CFTR na komórce, a druga, iwakaftor, zwiększa aktywność wadliwego białka CFTR. Lek Orkambi może być stosowany u pacjentów od 2 roku życia z potwierdzoną mutacją F508del na obu allelach genu CFTR.

Preparat Orkambi działa dwuetapowo – lumakaftor pełni funkcję korektora, który pomaga w prawidłowym fałdowaniu białka CFTR, natomiast iwakaftor działa jako potencjator zwiększający aktywność białka. Wyniki stosowania Orkambi były dobre, choć nie takie jak przy Kalydeco, bo poprawa FEV1 wyniosła kilka punktów procentowych.

Symkevi – udoskonalona terapia dwuskładnikowa

Symkevi zawiera tezakaftor i iwakaftor, stanowiąc udoskonaloną wersję terapii dwuskładnikowej. Jedna z substancji czynnych leku Symkevi, tezakaftor, zwiększa liczbę białek CFTR na powierzchni komórek, a druga, iwakaftor, zwiększa aktywność wadliwego białka CFTR. Preparat Symkevi jest stosowany w połączeniu z lekiem Kalydeco – pacjent przyjmuje rano Symkevi, a wieczorem Kalydeco.

Lek Symkevi został opracowany jako następca preparatu Orkambi, charakteryzuje się mniejszą liczbą działań niepożądanych. Tezakaftor został zastąpiony lumakaftorem. Jest to połączenie korektora ze wzmacniaczem, lek ma podobne efekty lecznicze, ale mniej objawów ubocznych. Symkevi może być stosowany u pacjentów od 6 roku życia.

Kaftrio – najnowsza terapia trójskładnikowa

Kaftrio to najnowszy i najbardziej zaawansowany preparat w leczeniu mukowiscydozy, zawierający kombinację trzech substancji czynnych: elexakaftor, tezakaftor i iwakaftor. Kaftrio jest stosowane w połączeniu trzech substancji (iwakaftor, tezakaftor, elexakaftor), które mają na celu naprawienie uszkodzeń białka CFTR i poprawę jego działania.

Lek Kaftrio stosowany jest w połączeniu z preparatem Kalydeco – pacjent przyjmuje rano Kaftrio, a wieczorem Kalydeco. W Polsce preparat Kaftrio jest refundowany dla pacjentów od 12 roku życia z określonymi mutacjami genu CFTR. Kaftrio w Europie został już zarejestrowany od 6. r.ż. dla wszystkich, którzy mają przynajmniej jedną kopię mutacji F508del, natomiast u nas, w Polsce, refundowany jest on dla osób od 12. r.ż. i dla wybranych grup mutacji.

Antybiotyki w leczeniu mukowiscydozy

Tobramycyna – gold standard w leczeniu zakażeń Pseudomonas aeruginosa

Tobramycyna to antybiotyk aminoglikozydowy o szczególnej aktywności wobec pałeczki ropy błękitnej Pseudomonas aeruginosa. Tobramycyna jest naturalnym antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez promieniowce Streptomyces tenebrarius, o szczególnej aktywności wobec pałeczki ropy błękitnej Pseudomonas aeruginosa.

Preparat tobramycyna w postaci wziewnej jest szczególnie ważny w leczeniu przewlekłych zakażeń płuc u pacjentów z mukowiscydozą. Obecnie najlepiej przebadanym antybiotykiem wziewnym do stosowania w przewlekłym zakażeniu P. aeruginosa jest tobramycyna, zalecana przez światowe towarzystwa mukowiscydozy. Lek tobramycyna jest stosowany w trybie sekwencyjnym – 28 dni podawania, następnie 28 dni przerwy.

W Polsce tobramycyna wziewna jest dostępna w ramach programu lekowego „Leczenie przewlekłych zakażeń płuc u świadczeniobiorców z mukowiscydozą” dla pacjentów spełniających określone kryteria, w tym wiek od 6 lat i udokumentowane przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa.

Azytromycyna – działanie przeciwzapalne i immunomodulujące

Azytromycyna to antybiotyk makrolidowy, który w mukowiscydozie pełni szczególną rolę nie tylko jako środek przeciwbakteryjny. Azytromycyna pomimo że jest antybiotykiem makrolidowym, to oprócz działania przeciwbakteryjnego ma działania przeciwzapalne, antyadhezyjne, zapobiega ruchom bakterii w oskrzelach i płucach i ma immunomodulujący wpływ na pacjentów z CF.

Preparat azytromycyna wykazuje dodatkowe właściwości terapeutyczne u chorych na mukowiscydozę. Azytromycyna charakteryzuje się dodatkowymi właściwościami, takimi jak działanie przeciwzapalne i antyadhezyjne. Lek azytromycyna może być stosowany długotrwale u pacjentów z przewlekłym zakażeniem Pseudomonas aeruginosa, mimo że nie działa bakteriobójczo na ten mikroorganizm.

Leki wspomagające w mukowiscydozie

Kwas ursodeoksycholowy – wsparcie dla wątroby

Kwas ursodeoksycholowy jest stosowany w leczeniu zaburzeń czynności wątroby i dróg żółciowych związanych z mukowiscydozą. Ursoxyn oraz Proursan (acidum ursodeoxycholicum) refundowany we wskazaniu: zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych związane z mukowiscydozą, dostępny za kategorią odpłatności 30%.

Preparaty zawierające kwas ursodeoksycholowy, takie jak Ursoxyn czy Proursan, pomagają w prawidłowym funkcjonowaniu wątroby u pacjentów z mukowiscydozą. Te leki są częściowo refundowane w Polsce dla pacjentów z odpowiednimi wskazaniami.

Program lekowy dla chorych na mukowiscydozę

Lek	Substancja czynna	Wiek pacjentów	Mutacje CFTR
Kalydeco	iwakaftor	od 1 roku życia	wybrane mutacje
Orkambi	lumakaftor + iwakaftor	od 2 lat	F508del/F508del
Symkevi + Kalydeco	tezakaftor + iwakaftor	od 6 lat	wybrane kombinacje
Kaftrio + Kalydeco	elexakaftor + tezakaftor + iwakaftor	od 12 lat	wybrane kombinacje

Od 1 marca 2022 chorzy na mukowiscydozę w Polsce uzyskają dostęp do refundowanego leczenia wszystkimi lekami przyczynowymi z portfolio firmy Vertex. Dostęp do leków jest możliwy wyłącznie w ramach programu lekowego prowadzonego przez ośrodki leczenia mukowiscydozy. Refundowanych leków przyczynowych nie będzie można nabyć w aptece.

Monitorowanie leczenia i rejestry pacjentów

Wszyscy pacjenci otrzymujący leczenie przyczynowe muszą wyrazić zgodę na monitorowanie efektów klinicznych oraz włączenie do rejestru mukowiscydozy. Brak zgody na monitorowanie efektów klinicznych leczenia na podstawie danych zebranych w systemach informatycznych (pacjent powinien zostać włączony do rejestru mukowiscydozy nie później niż 12 miesięcy od włączenia do programu).

Rejestr pacjentów z mukowiscydozą stanowi część europejskiego systemu ECFSPR i jest kluczowy dla:

• Monitorowania skuteczności leczenia
• Prowadzenia badań naukowych
• Planowania kolejnych terapii refundacyjnych
• Poprawy standardów opieki nad pacjentami

Bibliografia

1. Kalydeco charakterystyka produktu leczniczego
2. Orkambi charakterystyka produktu leczniczego
3. Symkevi charakterystyka produktu leczniczego
4. Kaftrio charakterystyka produktu leczniczego
5. Tobramycina charakterystyka produktu leczniczego
6. Azytromycyna charakterystyka produktu leczniczego
7. Program lekowy „Leczenie chorych na mukowiscydozę” – Ministerstwo Zdrowia
8. Europejskie wytyczne leczenia mukowiscydozy ECFS 2016
9. Burgel PR, Southern KW, Addy C, Battezzati A, Berry C, Bouchara JP, Brokaar E, Brown W, Azevedo P, Durieu I, Ekkelenkamp M, Finlayson F, Forton J, Gardecki J, Hodkova P, Hong G, Lowdon J, Madge S, Martin C, McKone E, Munck A, Ooi CY, Perrem L, Piper A, Prayle A, Ratjen F, Rosenfeld M, Sanders DB, Schwarz C, Taccetti G, Wainwright C, West NE, Wilschanski M, Bevan A, Castellani C, Drevinek P, Gartner S, Gramegna A, Lammertyn E, Landau EEC, Plant BJ, Smyth AR, van Koningsbruggen-Rietschel S, Middleton PG. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF); recognising and addressing CF health issues. J Cyst Fibros. 2024 Mar;23(2):187-202. DOI: 10.1016/j.jcf.2024.01.005 PMID: 38233247
10. Alameeri A, Yavuz BC, Lucca F, Bambir I, Famulska P, Cohen RWF. Cystic fibrosis year in review 2024. J Cyst Fibros. 2025 Mar;24(2):218-223. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.02.012 PMID: 39971692