Leki zawierające polisacharyd neisseria meningitidis

Polisacharydy Neisseria meningitidis – składnik szczepionek meningokokowych

Polisacharydy otoczkowe bakterii Neisseria meningitidis, zwanych również meningokokami lub dwoinkami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, stanowią kluczowy element współczesnych szczepionek przeciwko tym niebezpiecznym patogenom. Neisseria meningitidis jest bakterią gram-ujemną, której jedynym naturalnym rezerwuarem pozostaje człowiek. Bakterie te wytwarzają charakterystyczną otoczkę polisacharydową, która nie tylko warunkuje ich zjadliwość i zdolność do przetrwania w organizmie gospodarza, ale również stanowi podstawę klasyfikacji serologicznej na różne grupy. Na podstawie różnic w budowie wielocukrowej otoczki bakteryjnej wyróżniono dwanaście grup serologicznych Neisseria meningitidis, przy czym sześć z nich – A, B, C, W, X i Y – jest odpowiedzialnych za większość przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej na świecie. Otoczka polisacharydowa pełni fundamentalną rolę jako czynnik wirulencji, chroniąc bakterie przed fagocytozą oraz lizą wywoływaną przez składowe układu dopełniacza w krwiobiegu człowieka. To właśnie unikalna struktura chemiczna polisacharydów otoczkowych poszczególnych serogrup meningokoków została wykorzystana przez naukowców do opracowania skutecznych szczepionek, które od dziesięcioleci ratują życie milionom ludzi na całym świecie.

Budowa i znaczenie otoczki polisacharydowej meningokoków

Otoczka polisacharydowa Neisseria meningitidis stanowi kluczową strukturę ochronną bakterii, otaczającą od zewnątrz ścianę komórkową i błonę zewnętrzną. Składa się głównie z wody oraz specyficznych heteropolisacharydów, których dokładna budowa chemiczna różni się pomiędzy poszczególnymi serogrupami. Ta wielocukrowa struktura jest syntetyzowana przez bakterie podczas wzrostu i odpowiada za szereg istotnych właściwości biologicznych drobnoustroju.

Polisacharydy otoczkowe meningokoków wykazują unikalne właściwości biochemiczne. W przypadku serogrupy A otoczka składa się z polimerów N-acetylomannozoamino-6-fosfonu, podczas gdy serogrupy C, W i Y posiadają otoczki zbudowane z kwasu sialowego połączonego z innymi cukrami. Otoczka serogrupy B zasługuje na szczególną uwagę, ponieważ składa się z kwasu polisialowego, który jest strukturalnie podobny do glikoprotein obecnych naturalnie w ludzkich tkankach, szczególnie w cząsteczkach adhezyjnych komórek nerwowych. Ta mimikra molekularna stanowiła przez wiele dekad poważną przeszkodę w opracowaniu skutecznej szczepionki przeciwko serogrupie B.

Funkcja ochronna otoczki bakteryjnej

Wielocukrowa otoczka Neisseria meningitidis pełni zasadniczą rolę w patogenezie zakażenia. Jest głównym czynnikiem wirulencji, warunkującym zdolność bakterii do przetrwania w krwiobiegu i wywoływania zakażeń inwazyjnych. Otoczka chroni meningokoki przed fagocytozą przez komórki układu odpornościowego gospodarza, skutecznie maskując powierzchniowe antygeny bakteryjne przed rozpoznaniem przez mechanizmy obronne organizmu.

Polisacharydy otoczkowe posiadają również zdolność do modulowania działania kaskady dopełniacza. W przypadku serogrup Y i W-135 polisacharydy wzmacniają aktywację alternatywnego szlaku dopełniacza poprzez aktywację składowej C3, natomiast polisacharydy serogrup B, C, W i Y mogą hamować klasyczny szlak dopełniacza przez indukcję odkładania składowej C4b. Te mechanizmy znacząco ograniczają zdolność przeciwciał do przyczyniania się do śmierci komórek bakteryjnych, co zapewnia bakteriom przewagę w walce z układem immunologicznym.

Klasyfikacja serologiczna oparta na polisacharydach

Różnice w strukturze chemicznej polisacharydów otoczkowych stanowią podstawę klasyfikacji Neisseria meningitidis na grupy serologiczne. Spośród dwunastu zidentyfikowanych serogrup (A, B, C, D, X, Y, Z, W-135, 29E, H, I, K oraz L), sześć ma największe znaczenie kliniczne i epidemiologiczne. Serogrupy A, B, C, W, X i Y są odpowiedzialne za ponad dziewięćdziesiąt procent przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej na całym świecie.

W Polsce sytuacja epidemiologiczna charakteryzuje się dominacją serogrup B i C, które łącznie odpowiadają za około dziewięćdziesiąt pięć procent zachorowań. Serogrupa B jest odpowiedzialna za około sześćdziesiąt pięć procent przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej, podczas gdy serogrupa C – za około dwadzieścia procent. W ostatnich latach obserwuje się jednak niepokojący wzrost zachorowań wywoływanych przez serogrupy W i Y, co wymusza zmiany w strategii profilaktyki szczepionkowej.

Inwazyjna choroba meningokokowa – przyczyny i przebieg

Inwazyjna choroba meningokokowa stanowi najcięższą postać zakażenia bakterią Neisseria meningitidis i charakteryzuje się uogólnionym charakterem oraz potencjalnie piorunującym przebiegiem. Do zakażenia inwazyjnego dochodzi, gdy meningokoki przełamują bariery obronne organizmu i dostają się do prawidłowo jałowych miejsc, takich jak krew i ośrodkowy układ nerwowy.

Droga transmisji i czynniki ryzyka

Meningokoki kolonizują błony śluzowe nosogardła, gdzie mogą przebywać bezobjawowo u około dziesięciu procent populacji, tworząc bezobjawowe nosicielstwo. Odsetek bezobjawowych nosicieli znacząco wzrasta u nastolatków oraz osób przebywających w skupiskach ludzkich, osiągając szczyt u mieszkańców internatów, domów studenckich oraz skoszarowanych rekrutów, gdzie może sięgać nawet czterdziestu do osiemdziesięciu procent.

Przenoszenie bakterii odbywa się drogą kropelkową, poprzez aerozole zawierające wydzielinę z nosogardła, powstające podczas kaszlu, kichania czy mówienia, a także przez bezpośredni kontakt z wydzieliną nosowo-gardłową. Okres inkubacji choroby wynosi zazwyczaj od dwóch do dziesięciu dni, najczęściej jednak trzy do czterech dni. Zakażenie jest szczególnie niebezpieczne ze względu na szybkość rozwoju objawów i możliwość wystąpienia piorunującej posocznicy.

Do najważniejszych czynników ryzyka rozwoju inwazyjnej choroby meningokokowej należą:

• Wiek – największe ryzyko występuje u niemowląt do pierwszego roku życia oraz u dzieci do piątego roku życia, a także u nastolatków i młodych dorosłych w wieku szesnaście do dwadzieścia jeden lat
• Przebywanie w skupiskach ludzkich – żłobki, przedszkola, szkoły, internaty, akademiki, koszary
• Poprzedzające zakażenie górnych dróg oddechowych
• Niedobory odporności, szczególnie składowych dopełniacza lub properdyny
• Anatomiczny lub czynnościowy brak śledziony
• Czynne i bierne palenie tytoniu
• Podróże do obszarów endemicznych, szczególnie do afrykańskiego pasa zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Objawy kliniczne inwazyjnej choroby meningokokowej

Choroba często rozpoczyna się nagle i ostrymi objawami zapalnymi. Początkowe manifestacje kliniczne są niespecyficzne i mogą przypominać zwykłą infekcję wirusową, co znacząco utrudnia wczesną diagnostykę. Do wczesnych objawów należą gorączka, bóle mięśni, ogólne złe samopoczucie, nudności i wymioty. Po czterech do sześciu godzinach może wystąpić przejściowa poprawa stanu klinicznego z ustąpieniem gorączki i zmniejszeniem dolegliwości, jednak następnie zazwyczaj następuje gwałtowne pogorszenie.

Inwazyjna choroba meningokokowa może przyjmować różne postacie kliniczne:

Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych charakteryzuje się wystąpieniem objawów oponowych, takich jak sztywność karku, silne bóle głowy, światłowstręt, drgawki, wysoka gorączka oraz zaburzenia świadomości. U niemowląt objawy mogą być nietypowe i obejmować niepokój, senność, odmowę przyjmowania pokarmu oraz wybrzuszenie ciemiączka.

Sepsa meningokokowa stanowi jedną z najcięższych chorób zakaźnych u człowieka. Charakterystycznym objawem jest wystąpienie wysypki krwotocznej, najczęściej rozpoczynającej się na kończynach dolnych. Wybroczyny są zmianami skórnymi nieustępującymi pomimo ucisku i szybko nasilającymi się w czasie. Dodatkowymi objawami posocznicy są przyspieszone bicie serca, przyspieszony oddech, spadek ciśnienia krwi, zmniejszone oddawanie moczu, zaburzenia krzepnięcia oraz postępujące pogorszenie stanu ogólnego prowadzące do wstrząsu septycznego.

Piorunująca posocznica meningokokowa to najcięższa postać choroby, charakteryzująca się ekstremalnie szybkim przebiegiem. W skrajnych przypadkach rano dziecko może być pozornie zdrowe, w południe wystąpić pierwsza gorączka, a wieczorem może już nie żyć. Ta forma choroby stanowi koszmar diagnostyczny dla każdego lekarza ze względu na trudność we wczesnym rozpoznaniu i błyskawiczny rozwój objawów.

Powikłania i następstwa choroby

Rokowanie dla chorych z inwazyjną chorobą meningokokową pozostaje niepomyślne. Przy braku wczesnego rozpoznania, szybkiej antybiotykoterapii oraz intensywnej opieki medycznej śmiertelność wynosi około siedemdziesiąt procent. Nawet przy właściwym leczeniu wskaźnik śmiertelności sięga około dziesięciu do trzynastu procent, a w przypadku wystąpienia sepsy i wstrząsu septycznego może wzrosnąć nawet do osiemdziesięciu procent. Największa liczba zgonów występuje w pierwszej dobie choroby.

Osoby, które przeżyły inwazyjną chorobę meningokokową, często doświadczają trwałych powikłań. Do najczęstszych należą:

• Zaburzenia neurologiczne, w tym padaczka, zaburzenia pamięci, upośledzenie rozwoju umysłowego
• Upośledzenie słuchu lub całkowita głuchota
• Wodogłowie
• Porażenia ruchowe
• Uszkodzenia kości i stawów
• Martwica dystalnych części kończyn wymagająca amputacji
• Uszkodzenie nerek
• Blizny skórne
• Utrata palców w wyniku zmian martwiczych

Szczepionki polisacharydowe – pierwsza generacja ochrony

Pierwsze szczepionki przeciwko meningokokom oparte były wyłącznie na oczyszczonych polisacharydach otoczkowych bakterii, bez dodatkowych modyfikacji. Szczepionki polisacharydowe zawierały antygeny jednej lub kilku serogrup Neisseria meningitidis i były stosowane przede wszystkim w sytuacjach epidemicznych oraz u osób podróżujących do obszarów wysokiego ryzyka.

Charakterystyka szczepionek polisacharydowych

W Polsce przez wiele lat dostępna była polisacharydowa szczepionka Meningo A+C, zawierająca oczyszczone polisacharydy serogrup A i C. Szczepionki polisacharydowe indukują odpowiedź immunologiczną niezależną od limfocytów T, co oznacza, że organizm wytwarza głównie przeciwciała klasy IgM o krótkotrwałym działaniu. Ten typ odpowiedzi immunologicznej ma istotne ograniczenia kliniczne.

Polisacharydy serogrup A, C, W-135 i Y są immunogenne u dzieci powyżej drugiego roku życia i u osób dorosłych. Jednak u niemowląt i małych dzieci, których układ odpornościowy nie jest jeszcze w pełni rozwinięty, szczepionki polisacharydowe wykazują bardzo ograniczoną skuteczność. Wyjątek stanowi polisacharyd serogrupy A, który może być częściowo immunogenny u niemowląt, jednak również jego skuteczność pozostaje niewystarczająca.

Ograniczenia szczepionek polisacharydowych

Szczepionki polisacharydowe charakteryzują się szeregiem istotnych ograniczeń, które zmniejszają ich przydatność w praktyce klinicznej:

Brak pamięci immunologicznej – po szczepieniu szczepionką polisacharydową organizm nie wytwarza długotrwałej pamięci immunologicznej. Oznacza to, że po kolejnym kontakcie z antygenem odpowiedź odpornościowa nie jest szybsza ani silniejsza niż po pierwszym kontakcie.

Krótki okres ochrony – poziom przeciwciał ochronnych po szczepieniu utrzymuje się stosunkowo krótko, zwykle przez trzy do pięciu lat, po czym stopniowo maleje, pozostawiając osobę zaszczepioną bez ochrony.

Niska immunogenność u niemowląt – szczepionki polisacharydowe są nieskuteczne u dzieci poniżej drugiego roku życia, czyli właśnie w grupie wiekowej najbardziej narażonej na inwazyjną chorobę meningokokową.

Brak wpływu na nosicielstwo – szczepionki polisacharydowe nie zmniejszają bezobjawowego nosicielstwa bakterii w nosogardlu, co oznacza, że osoby zaszczepione nadal mogą być źródłem zakażenia dla innych. Brak tego efektu uniemożliwia uzyskanie odporności populacyjnej.

Zjawisko hiporeaktywności – wielokrotne podawanie szczepionek polisacharydowych może prowadzić do zjawiska hiporeaktywności immunologicznej, polegającego na paradoksalnym osłabieniu odpowiedzi immunologicznej przy kolejnych dawkach.

Szczepionki skoniugowane – przełom w profilaktyce meningokokowej

Odkrycie możliwości połączenia polisacharydów bakteryjnych z białkiem nośnikowym stanowiło przełomowy moment w rozwoju szczepionek przeciwko meningokokom. Szczepionki skoniugowane łączą oczyszczone polisacharydy otoczkowe Neisseria meningitidis z immunogennym białkiem nośnikowym, tworząc złożony antygen o zupełnie innych właściwościach immunologicznych niż same polisacharydy.

Mechanizm działania szczepionek skoniugowanych

Kluczem do sukcesu szczepionek skoniugowanych jest przekształcenie antygenu niezależnego od limfocytów T w antygen zależny od limfocytów T. W szczepionkach skoniugowanych polisacharyd otoczkowy jest chemicznie połączony z białkiem nośnikowym, takim jak toksoid tężcowy, toksoid błoniczy lub jego nietoksyczna mutacja CRM197.

Gdy mieszany antygen polisacharydowo-białkowy dostaje się do organizmu, białko nośnikowe jest rozpoznawane przez limfocyty pomocnicze T. Aktywowane limfocyty T CD4+ współpracują następnie z limfocytami B, które rozpoznają część polisacharydową antygenu. Ta współpraca między limfocytami T i B prowadzi do szeregu korzystnych zjawisk immunologicznych.

Po pierwsze, następuje przełączanie klas przeciwciał z IgM na IgG, które charakteryzują się wyższym powinowactwem do antygenu i większą trwałością. Po drugie, dochodzi do dojrzewania powinowactwa przeciwciał w ośrodkach rozmnażania węzłów chłonnych, co zwiększa ich skuteczność w neutralizacji bakterii. Po trzecie, powstają długożyciowe komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała oraz komórki pamięci immunologicznej, które mogą szybko zareagować na kolejny kontakt z bakterią.

Przewagi szczepionek skoniugowanych

Szczepionki skoniugowane posiadają liczne przewagi nad starszymi szczepionkami polisacharydowymi:

Wysoka immunogenność u niemowląt – w przeciwieństwie do szczepionek polisacharydowych, preparaty skoniugowane są skuteczne u niemowląt już od drugiego miesiąca życia, czyli właśnie wtedy, gdy ryzyko inwazyjnej choroby meningokokowej jest najwyższe.

Wytwarzanie pamięci immunologicznej – po szczepieniu szczepionką skoniugowaną organizm wytwarza długotrwałą pamięć immunologiczną. Oznacza to, że odpowiedź na kolejne dawki szczepionki lub naturalny kontakt z bakterią jest znacznie silniejsza i szybsza.

Długotrwała ochrona – poziom przeciwciał ochronnych utrzymuje się znacznie dłużej niż po szczepieniu szczepionką polisacharydową. Dawka przypominająca dodatkowo wzmacnia i przedłuża ochronę.

Redukcja nosicielstwa – szczepionki skoniugowane zmniejszają bezobjawowe nosicielstwo meningokoków w nosogardlu, co prowadzi do wykształcenia odporności populacyjnej. Dzięki temu chronione są również osoby nieszczepione.

Aktywacja makrofagów – współpraca z limfocytami pomocniczymi T prowadzi do aktywacji innych komórek prezentujących antygen, w tym makrofagów, co dodatkowo zwiększa skuteczność odpowiedzi immunologicznej.

Rodzaje białek nośnikowych

W różnych szczepionkach skoniugowanych stosowane są różne białka nośnikowe, co ma wpływ na właściwości preparatu:

Toksoid tężcowy (TT) – stosowany w szczepionce Nimenrix, jest dobrze poznanym i bezpiecznym białkiem nośnikowym, wykorzystywanym również w podstawowych szczepionkach przeciwko tężcowi.

Toksoid błoniczy (DT) – stosowany w niektórych preparatach, również charakteryzuje się wysoką immunogennością i bezpieczeństwem.

CRM197 – nietoksyczna mutacja toksyny błoniczej, stosowana w szczepionkach Menveo oraz szczepionkach pneumokokowych, odznacza się bardzo dobrymi właściwościami immunogennymi.

Białko D – białko powierzchniowe Haemophilus influenzae, stosowane w niektórych szczepionkach pneumokokowych, może dodatkowo wzmacniać odpowiedź przeciwko tym bakteriom.

Dostępne szczepionki przeciwko meningokokom w Polsce

W Polsce dostępne są różne typy szczepionek przeciwko meningokokom, chroniące przed różnymi serogrupami bakterii. Wybór odpowiedniej szczepionki zależy od wieku pacjenta, sytuacji epidemiologicznej oraz indywidualnych czynników ryzyka.

Szczepionki skoniugowane monowalentne

Szczepionki monowalentne chronią przed jedną serogrupą meningokoków, w tym przypadku przed serogrupą C, która jest odpowiedzialna za około dwadzieścia procent przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej w Polsce.

NeisVac-C zawiera oczyszczone polisacharydy Neisseria meningitidis grupy C skoniugowane z toksoidem tężcowym. Szczepionka może być podawana niemowlętom już od drugiego miesiąca życia. Schemat szczepienia zależy od wieku rozpoczęcia – dzieci do czwartego miesiąca życia otrzymują dwie dawki w odstępie co najmniej dwóch miesięcy, natomiast niemowlęta po czwartym miesiącu życia otrzymują jedną dawkę. Dzieci szczepione w pierwszym roku życia wymagają podania dawki przypominającej optymalnie w wieku dwunastu lub trzynastu miesięcy.

Meningitec również zawiera oczyszczone polisacharydy grupy C, ale obecnie jest niedostępna na polskim rynku.

Szczepionki skoniugowane czterowalentne

Szczepionki czterowalentne chronią przed czterema serogrupami meningokoków: A, C, W-135 i Y. W obliczu obserwowanego wzrostu zachorowań wywoływanych przez serogrupy W i Y, szczepionki te stają się coraz bardziej zalecane jako preparat pierwszego wyboru.

Nimenrix zawiera polisacharydy Neisseria meningitidis grup A, C, W-135 i Y skoniugowane z toksoidem tężcowym. Jest zarejestrowana do stosowania u dzieci od szóstego tygodnia życia, młodzieży i osób dorosłych. Schemat szczepienia zależy od wieku – niemowlęta od szóstego tygodnia do szóstego miesiąca życia otrzymują dwie dawki w odstępie dwóch miesięcy, natomiast dzieci po ukończeniu pierwszego roku życia, młodzież i dorośli otrzymują jedną dawkę. Szczepionka może być stosowana jako dawka przypominająca.

Menveo zawiera polisacharydy serogrup A, C, W-135 i Y skoniugowane z nietoksyczną mutacją toksyny błoniczej CRM197. Jest zarejestrowana do stosowania u osób powyżej drugiego roku życia. Schemat obejmuje jedną dawkę szczepionki.

MenQuadfi jest nowszym preparatem czterowalentnym, który może być stosowany u pacjentów od dwunastego miesiąca życia. Podawana jest w schemacie jednodawkowym i może być wykorzystywana jako dawka przypominająca.

Szczepionki białkowe przeciwko serogrupie B

Serogrupa B jest odpowiedzialna za około sześćdziesiąt pięć procent przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej w Polsce. Ze względu na podobieństwo polisacharydu otoczkowego serogrupy B do ludzkich cząsteczek adhezyjnych komórek nerwowych, przez długi czas nie udawało się opracować skutecznej szczepionki polisacharydowej przeciwko tej serogrupie. Przełomem było opracowanie szczepionek opartych na rekombinowanych białkach powierzchniowych bakterii.

Bexsero (4CMenB) zawiera cztery rekombinowane komponenty białkowe meningokoków grupy B:

• Białko wiążące czynnik H (fHbp), które występuje na powierzchni bakterii i pomaga im unikać zniszczenia przez układ dopełniacza
• Antygen wiążący heparynę Neisseria (NHBA)
• Białko powierzchniowe A Neisseria (NspA)
• Pęcherzyki błony zewnętrznej (OMV) zawierające porynę A

Szczepionka może być podawana niemowlętom od ósmego tygodnia życia. Schemat szczepienia zależy od wieku rozpoczęcia – niemowlęta w wieku od dwóch do pięciu miesięcy otrzymują trzy dawki w odstępach minimum jednego miesiąca, następnie dawkę przypominającą w wieku dwunaście do piętnaście miesięcy. U dzieci starszych i dorosłych schemat jest uproszczony.

Trumenba składa się z dwóch rekombinowanych lipidowanych wariantów białka wiążącego czynnik H z podrodzin A i B. Szczepionka jest podawana w schemacie dwudawkowym lub trzydawkowym, w zależności od zaleceń. Jest zarejestrowana do stosowania u osób od dziesiątego roku życia.

Wskazania do szczepień przeciwko meningokokom

Szczepienia przeciwko meningokokom należą w Polsce do szczepień zalecanych, czyli wykonywanych na koszt pacjenta. Program Szczepień Ochronnych wskazuje grupy osób, u których szczepienie jest szczególnie rekomendowane ze względu na zwiększone ryzyko zachorowania lub ciężkiego przebiegu choroby.

Grupy ryzyka według wieku

Niemowlęta i małe dzieci stanowią grupę najwyższego ryzyka inwazyjnej choroby meningokokowej. Szczególnie narażone są dzieci do pierwszego roku życia, kiedy układ odpornościowy nie jest jeszcze w pełni rozwinięty. Zaleca się rozpoczęcie szczepień już od drugiego miesiąca życia. Szczepienia są szczególnie ważne dla dzieci uczęszczających do żłobków lub przedszkoli, gdzie ryzyko transmisji bakterii jest zwiększone.

Dzieci przedszkolne i wczesnoszkolne również pozostają w grupie zwiększonego ryzyka, szczególnie jeśli uczęszczają do zbiorowisk dziecięcych. Wiele przypadków choroby występuje u dzieci do piątego roku życia.

Nastolatki i młodzi dorośli w wieku szesnaście do dwadzieścia jeden lat stanowią drugą grupę szczytową zachorowań. Ryzyko jest szczególnie zwiększone u osób mieszkających w internatach, domach studenckich czy akademikach, gdzie odsetek bezobjawowych nosicieli może być bardzo wysoki. Studenci rozpoczynający naukę, zwłaszcza w pierwszym roku pobytu w akademiku, powinni rozważyć szczepienie.

Grupy ryzyka ze względów medycznych

Osoby z niedoborami odporności są szczególnie narażone na ciężki przebieg inwazyjnej choroby meningokokowej. Dotyczy to przede wszystkim osób z:

• Wrodzonym lub nabytym brakiem śledziony
• Niedoborami składowych dopełniacza, szczególnie końcowych składowych C5-C9 lub properdyny
• Niedoborami odpowiedzi humoralnej
• Osobami otrzymującymi leki hamujące końcowy etap aktywacji dopełniacza, takie jak ekulizumab

Osoby po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku wymagają szczególnego schematu szczepienia obejmującego trzy dawki szczepionki w odstępach co najmniej jednego miesiąca, z pierwszą dawką podaną trzy do sześciu miesięcy po przeszczepieniu, oraz dawkę uzupełniającą sześć miesięcy po trzeciej dawce.

Grupy ryzyka zawodowego

Personel medyczny narażony na kontakt z osobami chorymi na inwazyjną chorobę meningokokową lub materiałem zakaźnym powinien być zaszczepiony. Dotyczy to szczególnie pracowników oddziałów zakaźnych, intensywnej terapii oraz izb przyjęć.

Pracownicy laboratoriów mikrobiologicznych, którzy rutynowo izolują szczepy Neisseria meningitidis lub pracują z materiałem potencjalnie zakaźnym, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka zawodowego.

Żołnierze uczestniczący w misjach zagranicznych lub skoszarowani rekruci powinni być szczepieni ze względu na zwiększone ryzyko transmisji w warunkach zamkniętych zbiorowisk.

Osoby podróżujące

Podróżni do obszarów endemicznych powinni rozważyć szczepienie przed wyjazdem. Szczególnie ważne jest to w przypadku podróży do:

• Afrykańskiego pasa zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (tzw. meningitis belt) obejmującego kraje Afryki Subsaharyjskiej między Senegalem a Etiopią
• Arabii Saudyjskiej, zwłaszcza podczas pielgrzymek religijnych do Mekki
• Innych krajów o wysokiej endemiczności inwazyjnej choroby meningokokowej

Studenci i uczniowie wyjeżdżający za granicę do krajów Europy Zachodniej, Stanów Zjednoczonych czy innych krajów, gdzie programy szczepień obejmują szczepienia przeciwko meningokokom, powinni rozważyć szczepienie przed wyjazdem.

Leczenie farmakologiczne inwazyjnej choroby meningokokowej

Leczenie inwazyjnej choroby meningokokowej stanowi stan pilnej konieczności medycznej i zawsze wymaga hospitalizacji, często na oddziale intensywnej opieki medycznej. Kluczowe znaczenie ma jak najszybsze rozpoczęcie terapii, ponieważ opóźnienie leczenia dramatycznie pogarsza rokowanie.

Antybiotykoterapia

Penicylina pozostaje lekiem pierwszego wyboru w leczeniu potwierdzonego zakażenia meningokokowego. W przypadku meningokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stosuje się wysokie dawki penicyliny G podawanej dożylnie. Lek ten charakteryzuje się doskonałą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz wysoką skutecznością przeciwko większości szczepów Neisseria meningitidis.

Cefalosporyny trzeciej generacji stanowią alternatywę lub preparat pierwszego wyboru, szczególnie w terapii empirycznej przed otrzymaniem wyników badań mikrobiologicznych. Najczęściej stosowane są:

• Ceftriakson – podawany dożylnie w wysokich dawkach, charakteryzuje się doskonałą penetracją do ośrodkowego układu nerwowego i długim okresem półtrwania, co pozwala na podawanie raz lub dwa razy na dobę
• Cefotaksym – również wykazuje wysoką skuteczność przeciwko meningokokom i dobrą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego

W przypadku alergii na penicylinę można zastosować chloramfenikol, który również dobrze penetruje do ośrodkowego układu nerwowego, choć obecnie jest stosowany rzadziej ze względu na potencjalne działania niepożądane.

Czas trwania antybiotykoterapii wynosi zazwyczaj siedem dni, jednak może być modyfikowany w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i ciężkości zakażenia.

Oporność bakteryjna

W ostatnich latach obserwuje się pojawienie się szczepów Neisseria meningitidis o obniżonej wrażliwości na penicylinę. Najczęstszy mechanizm oporności jest związany ze zmianami w białkach wiążących penicylinę, których geny prawdopodobnie zostały przeniesione z blisko spokrewnionych gatunków Neisseria bytujących na błonach śluzowych nosogardła. W niektórych krajach, takich jak Hiszpania czy Grecja, odsetek szczepów o obniżonej wrażliwości znacząco wzrósł w ciągu ostatnich dekad.

Opisano również bardzo rzadkie przypadki szczepów wytwarzających beta-laktamazy, enzymy hydrolizujące penicylinę, co prowadzi do wysokiej oporności. Mimo że mechanizm ten jest niezwykle rzadki, należy brać go pod uwagę ze względu na potencjalną możliwość nabycia genów oporności od innych bakterii.

Leczenie wspomagające

Poza antybiotykoterapią kluczowe znaczenie ma intensywne leczenie wspomagające:

Leczenie wstrząsu septycznego obejmuje masywną resuscytację płynową, podawanie leków wazopresyjnych w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na płyny oraz monitorowanie i korekcję zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.

Leczenie zaburzeń krzepnięcia jest niezbędne w przypadku rozwoju zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, który często towarzyszy ciężkiej sepsie meningokokowej.

Leczenie objawowe obejmuje podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak paracetamol czy ibuprofen, oraz leków przeciwbólowych w celu złagodzenia dolegliwości pacjenta.

Tlenoterapia może być konieczna w przypadku niewydolności oddechowej, a w ciężkich przypadkach może być wymagana wentylacja mechaniczna.

Monitorowanie parametrów życiowych obejmuje ciągłe monitorowanie czynności serca, oddechu, ciśnienia tętniczego, saturacji krwi tlenem oraz diurezy, co pozwala na wczesne wykrycie pogorszenia stanu pacjenta.

Chemioprofilaktyka kontaktów

Osoby, które miały bliski kontakt z chorym na inwazyjną chorobę meningokokową, powinny otrzymać chemioprofilaktykę antybiotykową w celu eliminacji potencjalnego nosicielstwa i zapobieżenia zachorowaniu. Chemioprofilaktykę zaleca się osobom, które miały:

• Ścisły kontakt – przebywanie co najmniej cztery godziny dziennie w tym samym pomieszczeniu
• Bardzo bliski kontakt nawet krótkotrwały – całowanie, używanie tej samej szczoteczki do zębów, spożywanie posiłków z tych samych naczyń czy sztućców, oblizywanie smoczka

W chemioprofilaktyce stosuje się:

• Ryfampicynę – podawaną doustnie przez dwa dni
• Cyprofloksacynę – pojedyncza dawka doustna u dorosłych
• Ceftriakson – pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe, szczególnie u dzieci i kobiet w ciąży

Chemioprofilaktykę należy rozpocząć jak najszybciej, najlepiej w ciągu dwudziestu czterech godzin od zdiagnozowania choroby u osoby indeksowej, jednak może być skuteczna nawet do siedmiu dni od ostatniego kontaktu.

Bezpieczeństwo i działania niepożądane szczepionek

Szczepionki przeciwko meningokokom, zarówno skoniugowane jak i białkowe, charakteryzują się bardzo dobrym profilem bezpieczeństwa. Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny i przemijający, ustępując samoistnie w ciągu kilku dni bez konsekwencji dla zdrowia pacjenta.

Najczęstsze działania niepożądane

Odczyny miejscowe w miejscu wstrzyknięcia występują bardzo często i obejmują:

• Zaczerwienienie w miejscu wkłucia
• Obrzęk i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia
• Ból i bolesność przy dotyku
• Rzadziej krwiak lub guzek w miejscu podania

Reakcje ogólne mogą obejmować:

• Gorączkę, najczęściej niewysoka do umiarkowana, rzadziej powyżej trzydziestu dziewięciu stopni Celsjusza
• Rozdrażnienie i płaczliwość u niemowląt
• Senność i zwiększoną potrzebę snu
• Brak łaknienia
• Ból mięśni i stawów
• Ból głowy u starszych dzieci i dorosłych
• Nudności

Działania niepożądane szczególne dla szczepionki przeciwko serogrupie B

Szczepionka białkowa Bexsero przeciw meningokokom grupy B może częściej niż inne szczepionki wywoływać gorączką, szczególnie gdy jest podawana jednocześnie z innymi szczepionkami u niemowląt. Z tego względu zalecane jest:

• Profilaktyczne podawanie leków przeciwgorączkowych niemowlętom po szczepieniu
• Rozważenie podania szczepionki podczas osobnej wizyty szczepiennej, bez łączenia z innymi szczepionkami
• Ścisłe monitorowanie temperatury ciała w pierwszych dniach po szczepieniu

Rzadkie i bardzo rzadkie działania niepożądane

Drgawki, w tym drgawki gorączkowe, mogą wystąpić rzadko, szczególnie u dzieci z obciążonym wywiadem w kierunku drgawek. W przypadku dzieci z chorobami drgawkowymi lub drgawkami gorączkowymi w wywiadzie zalecane jest profilaktyczne podawanie leków przeciwgorączkowych.

Reakcje alergiczne mogą wystąpić rzadko i obejmują wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko może wystąpić reakcja anafilaktyczna, dlatego w miejscu szczepień zawsze powinna być zapewniona możliwość właściwego natychmiastowego leczenia.

Omdlenie może wystąpić, szczególnie u nastolatków i młodych dorosłych, jako reakcja psychogenna na ukłucie igłą. Zaleca się obserwację pacjenta przez około piętnaście minut po szczepieniu oraz zapewnienie procedur uniemożliwiających uraz podczas omdlenia.

Szczególne grupy pacjentów

Wcześniaki urodzone przed dwudziestym ósmym tygodniem ciąży, szczególnie z cechami niedojrzałości układu oddechowego, wymagają monitorowania czynności oddechowej przez czterdzieści osiem do siedemdziesięciu dwóch godzin po podaniu szczepionki ze względu na ryzyko wystąpienia bezdechu. Mimo to, ze względu na znaczne korzyści ze szczepienia tej grupy dzieci, nie należy rezygnować ze szczepienia ani go odraczać.

Osoby z zaburzeniami krzepnięcia lub małopłytkowością wymagają szczególnej ostrożności przy podawaniu szczepionki domięśniowo. W takich przypadkach można rozważyć podanie podskórne, jeśli potencjalne korzyści znacznie przewyższają ryzyko.

Osoby otrzymujące leki immunosupresyjne mogą nie wytworzyć prawidłowej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę. W takich przypadkach zaleca się szczepienie przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej lub, jeśli to niemożliwe, rozważenie podania dodatkowych dawek szczepionki.

Skuteczność szczepionek meningokokowych

Szczepionki przeciwko meningokokom charakteryzują się wysoką skutecznością w zapobieganiu inwazyjnej chorobie meningokokowej, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych oraz obserwacjach epidemiologicznych z krajów, które wprowadziły te szczepienia do programów powszechnych.

Skuteczność szczepionek skoniugowanych

Szczepionki skoniugowane przeciwko serogrupom A, C, W-135 i Y wykazują skuteczność przekraczającą dziewięćdziesiąt procent w zapobieganiu inwazyjnej chorobie meningokokowej wywoływanej przez te serogrupy. Po wprowadzeniu powszechnych szczepień w Wielkiej Brytanii już po dziesięciu miesiącach od modyfikacji programu szczepień zaobserwowano redukcję zachorowalności na inwazyjną chorobę meningokokową o ponad osiemdziesiąt procent.

Szczepionki te indukują wysokie miana przeciwciał bakteriobójczych we wszystkich grupach wiekowych, począwszy od niemowląt. Dodatkowo wykazano, że szczepionki skoniugowane zmniejszają nosicielstwo meningokoków w nosogardlu, co prowadzi do wykształcenia odporności populacyjnej. Dzięki temu chronione są również osoby nieszczepione, co znacząco zwiększa ogólny wpływ programów szczepień na zdrowie publiczne.

Skuteczność szczepionek przeciwko serogrupie B

Szczepionki białkowe przeciwko meningokokom grupy B wykazują skuteczność na poziomie około osiemdziesiąt procent w zapobieganiu inwazyjnej chorobie meningokokowej wywoływanej przez tę serogrupę. Skuteczność tych szczepionek jest trudniejsza do określenia ze względu na ich nowość i oparcie na komponencie białkowym zamiast polisacharydowym.

Badania z wykorzystaniem systemu MATS (meningococcal antigen typing system) sugerują, że białka zawarte w szczepionce Bexsero pokrywają ponad siedemdziesiąt procent szczepów meningokoków grupy B krążących w Europie. W rzeczywistych warunkach klinicznych skuteczność szczepionki może być jednak nieco niższa ze względu na zmienność antygenową szczepów bakteryjnych.

Trwałość ochrony

Poziom przeciwciał ochronnych po szczepieniu szczepionkami skoniugowanymi utrzymuje się przez wiele lat, znacznie dłużej niż po szczepieniu szczepionkami polisacharydowymi. Jednak stopniowo maleje z czasem, dlatego w niektórych przypadkach może być wskazane podanie dawek przypominających, szczególnie u osób z ciągłym narażeniem na ryzyko zakażenia.

U dzieci szczepionych w pierwszym roku życia zawsze konieczne jest podanie dawki przypominającej po ukończeniu dwunastego miesiąca życia, aby zapewnić długotrwałą ochronę. U osób szczepionych po drugim roku życia pojedyncza dawka zazwyczaj zapewnia wieloletnią ochronę, choć u osób z grup najwyższego ryzyka można rozważyć podanie dawki przypominającej po pięciu latach.

Porównanie różnych typów szczepionek meningokokowych

Typ szczepionki	Antygeny	Grupy wiekowe	Indukcja pamięci immunologicznej	Wpływ na nosicielstvo	Przykłady preparatów
Polisacharydowa	Polisacharydy grup A, C	>2 lat	Nie	Nie	Meningo A+C (niedostępna)
Skoniugowana monowalentna	Polisacharydy grupy C + białko nośnikowe	Od 2 miesiąca życia	Tak	Tak	NeisVac-C
Skoniugowana czterowalentna	Polisacharydy grup A, C, W, Y + białko nośnikowe	Od 6 tygodnia lub >1-2 lat	Tak	Tak	Nimenrix, Menveo, MenQuadfi
Białkowa rekombinowana	Białka powierzchniowe grupy B	Od 8 tygodnia lub >10 lat	Tak	Prawdopodobnie tak	Bexsero, Trumenba

Bibliografia

1. Snape MD, Pollard AJ. Meningococcal polysaccharide-protein conjugate vaccines. Lancet Infect Dis. 2005;5(1):21-30. DOI: 10.1016/S1473-3099(04)01251-4 PMID: 15620558
2. Vesikari T, Esposito S, Prymula R, Ypma E, Kohl I, Toneatto D, Dull P, Kimura A; EU Meningococcal B Infant Vaccine Study group. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825-835. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61961-8 PMID: 23324563