Nilotinib Accord to lek stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą lub u tych, którzy nie mogą przyjmować innych leków przeciwnowotworowych. Nilotinib Accord jest dostępny wyłącznie na receptę.
Nilotinib STADA to lek zawierający substancję czynną, nilotynib, stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia (CML Ph+). Pomaga powstrzymać organizm przed wytwarzaniem nieprawidłowych białych krwinek, blokując sygnały w DNA odpowiedzialne za ich produkcję. Przeznaczony dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML lub niewystarczającą reakcją na wcześniejsze leczenie.
Lek Nilotinib Viatris stosowany jest w leczeniu białaczki, nazywanej przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (CML Ph+). CML jest nowotworem krwi, który sprawia, że organizm wytwarza zbyt dużo nieprawidłowych białych krwinek. Lek zawiera substancję czynną o nazwie nilotynib.
Nilotinib Zentiva to lek stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u dorosłych pacjentów. Działa poprzez hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej BCR-ABL, co pomaga kontrolować wzrost komórek nowotworowych. Lek ten jest dostępny wyłącznie na receptę.
Tasigna to lek zawierający substancję czynną nilotynib. Jest to silny inhibitor kinazy tyrozynowej Abl onkoproteiny Bcr-Abl, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej z obecnością chromosomu Philadelphia. Tasigna jest również stosowany w leczeniu dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Lek jest dostępny na receptę.
Nilotynib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, który stanowi przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia. Wprowadzony do terapii w 2007 roku jako lek drugiej generacji, nilotynib wykazuje znacznie większą skuteczność niż jego poprzednik – imatynib, umożliwiając pacjentom osiągnięcie głębokich odpowiedzi molekularnych przy korzystnym profilu działań niepożądanych. Substancja ta działa precyzyjnie, selektywnie hamując nieprawidłowe białko BCR-ABL odpowiedzialne za rozwój choroby, co pozwala na długotrwałą kontrolę białaczki i znacznie poprawia jakość życia chorych. Dostępny w postaci kapsułek twardych, nilotynib wymaga przestrzegania ścisłych zasad przyjmowania na czczo oraz regularnego monitorowania parametrów klinicznych, jednak korzyści z leczenia znacząco przewyższają ryzyko, oferując pacjentom szansę na wieloletnie przeżycie i normalne funkcjonowanie.
Nilotynib, znany pod nazwą handlową Tasigna oraz innymi nazwami generycznymi, to organiczny związek chemiczny należący do grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL drugiej generacji. Został opracowany przez firmę Novartis jako odpowiedź na przypadki oporności i nietolerancji wobec imatynibu, pierwszego inhibitora stosowanego w przewlekłej białaczce szpikowej. Lek ten został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w 2007 roku, a od tego czasu znajduje się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia.
Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, która powstaje w wyniku fuzji genów BCR i ABL na nieprawidłowym chromosomie Philadelphia. Ta nieprawidłowa onkoproteina wykazuje wzmożoną i niekontrolowaną aktywność kinazy tyrozynowej, co prowadzi do nasilonej fosforylacji reszt tyrozynowych białek uczestniczących w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. W efekcie dochodzi do niekontrolowanego namnażania się granulocytów – jednego z podtypów białych krwinek – w szpiku kostnym, a następnie ich uwolnienia do krwi obwodowej.
Nilotynib wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w kinazy BCR-ABL, działając w sposób znacznie silniejszy niż imatynib. Co istotne, lek ten jest skuteczny nie tylko wobec niezmutowanego białka BCR-ABL, ale również wobec 32 z 33 zmutowanych form tego białka, które są oporne na działanie imatynibu. Poprzez zahamowanie aktywności kinazy BCR-ABL, nilotynib prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych i indukuje apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki nowotworowej.
Siła działania nilotynibu jest imponująca – wykazuje on 20-300-krotnie większą moc blokowania kinazy BCR-ABL1 w porównaniu z imatynibem. Dodatkowo, podobnie jak imatynib, nilotynib hamuje także aktywność innych kinaz białkowych związanych z procesem nowotworowym, takich jak kinaza KIT oraz kinazy receptorowe dla niektórych czynników wzrostu, w tym receptory płytkowego czynnika wzrostu. Jednocześnie nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym na kinazę SRC, co wpływa na jego selektywność i korzystny profil bezpieczeństwa.
Przewlekła białaczka szpikowa, określana skrótem CML (z angielskiego chronic myeloid leukemia), to choroba nowotworowa układu krwiotwórczego stanowiąca około 15 procent wszystkich białaczek u dorosłych. Jest to nowotwór złośliwy, w którym dochodzi do nieprawidłowego, niekontrolowanego rozrostu nowotworowo zmienionej wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku kostnego. W Polsce każdego roku rozpoznaje się około 700 nowych przypadków tej choroby, a zapadalność wynosi około 1-2 przypadki na 100 tysięcy osób rocznie.
Cechą charakterystyczną przewlekłej białaczki szpikowej jest obecność tak zwanego chromosomu Philadelphia, który występuje u 90-94 procent chorych. Chromosom ten powstaje w wyniku translokacji, czyli wzajemnej wymiany fragmentów materiału genetycznego między chromosomem 9 a chromosomem 22. W efekcie tej nieprawidłowości dochodzi do połączenia genu BCR (z chromosomu 22) z genem ABL (z chromosomu 9), co prowadzi do powstania genu fuzyjnego BCR-ABL1.
Ten nieprawidłowy gen koduje białko o stałej aktywności kinazy tyrozynowej, które powoduje niekontrolowane namnażanie się komórek szpiku kostnego, szczególnie linii granulocytarnej. Białko BCR-ABL sprawia, że komórki białaczkowe dzielą się intensywnie, niezależnie od sygnałów organizmu, co prowadzi do nadprodukcji patologicznych, zmutowanych krwinek białych w szpiku kostnym, które następnie przedostają się do krwi obwodowej.
Przewlekła białaczka szpikowa charakteryzuje się trójfazowym przebiegiem. Najczęściej choroba wykrywana jest w fazie przewlekłej, która może przebiegać bezobjawowo lub z niewielkimi dolegliwościami. W tej fazie pierwszym objawem jest często zwiększona liczba białych krwinek wykryta podczas rutynowego badania morfologii krwi. Nawet połowa przypadków rozpoznawana jest przypadkowo podczas profilaktycznych badań kontrolnych.
W bardziej zaawansowanych przypadkach mogą wystąpić objawy takie jak osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle głowy, zawroty głowy, zmniejszenie masy ciała, stany podgorączkowe, nocne poty, bóle brzucha związane z powiększeniem śledziony, a także bóle kości i stawów. U niektórych pacjentów, gdy liczba krwinek białych przekracza 200-300 tysięcy na mikrolitr, mogą wystąpić objawy leukostazy, czyli zaburzenia przepływu krwi w drobnych naczyniach, manifestujące się zaburzeniami widzenia, szumem w uszach, sennością, dusznością czy zaburzeniami świadomości.
Bez odpowiedniego leczenia choroba postępuje do fazy akceleracji, a następnie do fazy przełomu blastycznego, która przypomina ostrą białaczkę i charakteryzuje się bardzo złym rokowaniem. Szczyt zachorowań przypada na piątą i szóstą dekadę życia, choć choroba może wystąpić w każdym wieku. Występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet.
Nilotynib znajduje zastosowanie w kilku precyzyjnie określonych sytuacjach klinicznych, co wynika z jego charakterystyki farmakologicznej i wyników badań klinicznych.
Nilotynib jest wskazany w leczeniu dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej. W tym wskazaniu lek stosuje się jako terapię pierwszego wyboru, równolegle z imatynibem. Decyzja o wyborze konkretnego inhibitora kinazy tyrozynowej w pierwszej linii leczenia powinna być podejmowana przez doświadczonego hematologa, po uwzględnieniu profilu ryzyka pacjenta, chorób współistniejących oraz indywidualnych preferencji.
Szczególnie ważnym wskazaniem jest leczenie dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, u których wystąpiła oporność na uprzednie leczenie lub jego nietolerancja, w tym leczenie imatynibem. Nilotynib jako lek drugiej generacji charakteryzuje się znacznie silniejszym działaniem od imatynibu i dzięki temu pozwala opanować chorobę u części osób, u których leczenie imatynibem okazało się nieskuteczne lub było źle tolerowane.
Badania kliniczne fazy pierwszej, przeprowadzone w czerwcu 2006 roku, wykazały, że nilotynib cechuje się wysoką skutecznością w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej opornej na inne leki. U aż 92 procent pacjentów po pięciu miesiącach stosowania uzyskano normalizację liczby krwinek białych, co stanowiło przełom w leczeniu chorych opornych na standardową terapię.
Nilotynib może być również stosowany u dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową. W tej grupie wiekowej dawkowanie jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta. Zalecana dawka wynosi 230 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała dwa razy na dobę, z maksymalną dawką dobową nie przekraczającą 800 mg. W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się szczególnie uważne monitorowanie wzrostu, ponieważ odnotowano przypadki zaburzeń wzrastania u młodych pacjentów.
Prawidłowe stosowanie nilotynibu jest kluczowe dla osiągnięcia optymalnych efektów terapeutycznych przy minimalizacji ryzyka działań niepożądanych. Lek występuje w postaci kapsułek twardych dostępnych w różnych mocach: 50 mg, 150 mg i 200 mg, w zależności od producenta.
Zalecana dawka nilotynibu u dorosłych pacjentów zależy od wskazania klinicznego. U pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej standardowa dawka wynosi 300 mg dwa razy na dobę, co daje łączną dawkę dobową 600 mg. Natomiast u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub w fazieakceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie, zalecana dawka to 400 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 800 mg na dobę.
Nilotynib należy przyjmować na czczo, co ma kluczowe znaczenie dla jego wchłaniania i skuteczności. Kapsułki powinny być połykane w całości, bez rozgryzania, otwierania czy rozpuszczania, zapijając je wodą. Należy zachować co najmniej dwugodzinną przerwę po ostatnim posiłku przed przyjęciem leku oraz minimum godzinną przerwę przed kolejnym posiłkiem. Pokarm znacząco zwiększa biodostępność nilotynibu, co może prowadzić do nadmiernie wysokich stężeń leku we krwi i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
W trakcie leczenia nilotynibem nie należy spożywać soku grejpfrutowego ani grejpfrutów, ponieważ zawierają one substancje hamujące enzym CYP3A4, odpowiedzialny za metabolizm leku. Podobnie należy unikać innych pokarmów hamujących działanie tego enzymu. Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki, a kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.
Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna niezwiązana z białaczką, taka jak neutropenia czy trombocytopenia, konieczne może być przerwanie leczenia nilotynibem na pewien czas lub zmniejszenie podawanej dawki. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wrócić do terapii pierwotną dawką. Podobnie, jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny lub aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia trzeciego lub czwartego według skali toksyczności, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku do czasu normalizacji parametrów.
Skuteczność nilotynibu w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które wykazały jego przewagę nad imatynibem zarówno w zakresie szybkości osiągania odpowiedzi, jak i głębokości tej odpowiedzi.
Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność nilotynibu było wieloośrodkowe, randomizowane badanie trzeciej fazy ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed Ph+ CML Patients), które porównywało nilotynib w dwóch dawkach z imatynibem u pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci randomizowani do otrzymywania nilotynibu w dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę lub imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę.
Pierwotnym celem badania była ocena odsetka chorych uzyskujących większą odpowiedź molekularną po dwunastu miesiącach leczenia. Wyniki pięcioletniej obserwacji potwierdziły istotnie większą skuteczność nilotynibu w porównaniu z imatynibem. Pacjenci otrzymujący nilotynib mieli znamiennie większe szanse na redukcję poziomu transkryptu BCR-ABL1 do wartości mniejszej lub równej 10 procent oraz mniejszej lub równej 1 procent po trzech miesiącach leczenia, co dotyczyło wszystkich grup ryzyka według skali Sokala.
Po pięciu latach terapii głęboką odpowiedź molekularną na poziomie MR4.5 osiągnęła ponad połowa chorych leczonych nilotynibem (około 50-54 procent w zależności od dawki), podczas gdy w grupie leczonej imatynibem odsetek ten wynosił 31 procent. Co istotne, do progresji choroby częściej dochodziło wśród chorych, którzy nie uzyskali wczesnej redukcji transkryptu, a takich pacjentów było znamiennie więcej wśród otrzymujących imatynib.
W badaniu z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w czterdziestym ósmym tygodniu leczenia wskaźnik większej odpowiedzi molekularnej był wyższy w grupie nilotynibu w porównaniu z innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej. Osiągnięcie większej odpowiedzi molekularnej w określonym czasie jest dobrym prognostykiem długoterminowej kontroli choroby i przeżycia. Ponadto po osiągnięciu tego punktu pacjent z większym prawdopodobieństwem uzyskuje głęboką odpowiedź molekularną, co może prowadzić w kierunku remisji wolnej od leczenia.
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku nilotynib również wykazał wysoką skuteczność. W badaniach klinicznych drugiej fazy obejmujących około 220 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej opornych na imatynib, którzy otrzymywali nilotynib 400 mg dwa razy na dobę, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 19 miesięcy, 56 procent osiągnęło większą odpowiedź cytogenetyczną. Wyniki te potwierdzają skuteczność nilotynibu w przełamywaniu oporności na imatynib związanej z obecnością mutacji w domenie kinazy ABL.
Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej zmieniło się radykalnie po wprowadzeniu inhibitorów kinazy tyrozynowej, które stanowią obecnie podstawę terapii. Inhibitory te łączą w sobie dwie fundamentalne cechy – bardzo wysoką skuteczność działania przy stosunkowo niewielkich działaniach niepożądanych, co wynika z ich precyzyjnego, celowanego mechanizmu działania.
W Polsce dostępnych jest obecnie pięć leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, które stosuje się w ściśle określonej hierarchii. Imatynib, będący lekiem pierwszej generacji, przez wiele lat stanowił złoty standard leczenia pierwszego wyboru. Jest to doustny inhibitor kinazy tyrozynowej, który zrewolucjonizował leczenie przewlekłej białaczki szpikowej po jego rejestracji w 2001 roku. Imatynib, znany pod nazwą handlową Glivec, co najmniej dwukrotnie wydłużył przeżycie chorych, a pięcioletnia stopa przeżycia wzrosła z 31 procent w 1993 roku do 90 procent w 2023 roku.
Leki drugiej generacji obejmują nilotynib, dasatynib i bosutynib. Charakteryzują się one znacznie silniejszym działaniem od imatynibu i dzięki temu pozwalają opanować chorobę u części osób, u których leczenie imatynibem było nieskuteczne. W Polsce leki te stosuje się w dwóch głównych sytuacjach: gdy leczenie imatynibem jest nieskuteczne oraz gdy u chorego występują znaczne działania niepożądane po stosowaniu imatynibu. Wszystkie leki drugiej generacji są traktowane równorzędnie, czyli żaden z nich nie ma przewagi nad drugim, chociaż dobór konkretnego leku może zależeć od obecności chorób współistniejących lub wykrytego profilu mutacji.
Dasatynib (Sprycel) jest inhibitorem, który nie jest zalecany u osób ze stwierdzonym płynem w jamie opłucnej oraz u osób z zastoinową niewydolnością krążenia. Bosutynib (Bosulif) nie jest zalecany u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego. Natomiast nilotynib nie jest zalecany u osób z niekontrolowaną cukrzycą, ciężką chorobą wątroby czy też po przebyciu ostrego zapalenia trzustki.
Ponatynib to lek trzeciej generacji, wykazujący najsilniejsze spośród wszystkich inhibitorów działanie. Jest on zarezerwowany dla chorych, u których stosowano co najmniej dwa leki (imatynib i któryś z inhibitorów drugiej generacji) oraz w przypadku wykrycia mutacji T315I, na którą żaden z inhibitorów drugiej generacji nie jest skuteczny.
U niektórych pacjentów stwierdza się dodatkowe mutacje w nieprawidłowym genie BCR-ABL, które mogą odpowiadać za brak reakcji na leczenie imatynibem. Wiadomo obecnie, że przy niektórych mutacjach skuteczny będzie dasatynib, w innych bosutynib, a przy jeszcze innych nilotynib. Wykonanie badania w kierunku mutacji domeny kinazy ABL może pomóc w doborze optymalnej terapii drugiej linii. Jeśli drugi lek nie zadziała, choremu podaje się ponatynib, ponieważ stosowanie kolejnego leku drugiej generacji nie jest zalecane. W takiej sytuacji należy również rozważyć przeszczepienie szpiku u wszystkich pacjentów, którzy ze względu na wiek mogą być poddani tej procedurze.
Oprócz inhibitorów kinazy tyrozynowej, w wybranych przypadkach stosuje się również interferon alfa, szczególnie u kobiet w ciąży, u których inhibitory kinazy tyrozynowej są przeciwwskazane. Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych od zgodnego dawcy pozostaje jedyną metodą umożliwiającą całkowite wyleczenie choroby, jednak ze względu na skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej oraz ryzyko związane z procedurą stosuje się je coraz rzadziej, głównie u młodszych pacjentów z oporną chorobą.
Profil bezpieczeństwa nilotynibu jest spójny we wszystkich wskazaniach, a większość działań niepożądanych ma charakter łagodny do umiarkowanego i jest możliwa do opanowania przy odpowiednim monitorowaniu i postępowaniu.
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u co najmniej 15 procent pacjentów w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa należą: wysypka (26,4 procent), zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie gardła i błony śluzowej nosa (24,8 procent), ból głowy (21,9 procent), hiperbilirubinemia, czyli zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (18,6 procent), bóle stawów (15,8 procent), uczucie zmęczenia (15,4 procent), nudności (16,8 procent), świąd (16,7 procent) oraz małopłytkowość (16,4 procent).
Do częstych działań niepożądanych należą także zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia i niedokrwistość. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest czasowe wstrzymanie podawania leku lub zmniejszenie dawki. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie elektrokardiogramu. W badaniu trzeciej fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 milisekund. Nie zaobserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
Szczególna ostrożność jest wymagana u chorych z wydłużeniem odstępu QT, przyjmujących leki przeciwarytmiczne oraz w przypadku chorób serca, takich jak niedawno przebyty zawał serca, niewydolność serca, zmniejszenie częstotliwości rytmu serca czy niestabilna dławica piersiowa. U chorych z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z opornością na leczenie imatynibem lub jego nietolerancją, z chorobą serca w wywiadzie lub kardiologicznymi czynnikami ryzyka, rzadko może wystąpić nagły zgon. Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem oraz okresowo w trakcie terapii, zawsze gdy istnieją wskazania kliniczne.
Oprócz zmian w zapisie elektrokardiogramu, nilotynib może powodować także inne zaburzenia kardiologiczne, w tym zaburzenia rytmu serca i dławicę piersiową. W okresie leczenia mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, takie jak choroba zarostowa tętnic obwodowych, choroba niedokrwienna serca czy udar niedokrwienny mózgu.
Preparat może powodować zatrzymanie płynów, zwane retencją, w tym wysięk do opłucnej powodujący duszność i suchy kaszel, obrzęk płuc oraz wysięk do osierdzia. Mogą również wystąpić obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy czy obrzęk wokół oczu. W razie niespodziewanego szybkiego zwiększenia masy ciała i podejrzenia wysięku, lekarz zaleci odpowiednią diagnostykę i wdroży leczenie objawowe.
Stosowanie preparatu może być związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, a także z ryzykiem uszkodzenia wątroby, w tym toksycznego zapalenia wątroby. Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Ryzyko toksycznego działania na wątrobę jest większe u dzieci niż u dorosłych, dlatego w tej grupie wiekowej zalecane jest częste monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby.
Preparat może powodować zwiększenie aktywności lipazy, jednego z enzymów trzustki. W razie współwystępowania objawów w obrębie jamy brzusznej, lekarz może zalecić przerwanie stosowania nilotynibu i badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Należy zachować ostrożność u chorych po przebytym zapaleniu trzustki.
Działania niepożądane mogą dotyczyć układu nerwowego. Bardzo często występują bóle głowy, rzadziej zawroty głowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, lęk, bezsenność czy drgawki. Podczas stosowania nilotynibu mogą pojawić się zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Pacjenci, u których występują takie objawy, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów niepożądanych.
W okresie stosowania preparatu może wystąpić zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano również przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po trzech i sześciu miesiącach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia.
Nilotynib może powodować wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym stanowiących bezpośrednie zagrożenie życia, takich jak niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli czy reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Skuteczne i bezpieczne stosowanie nilotynibu wymaga regularnego monitorowania wielu parametrów klinicznych i laboratoryjnych, co pozwala na wczesne wykrycie działań niepożądanych oraz ocenę odpowiedzi na leczenie.
W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pozwala to na wczesne wykrycie zaburzeń takich jak neutropenia, trombocytopenia czy niedokrwistość, które mogą wymagać modyfikacji dawki lub przerwania leczenia.
Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Jest to szczególnie istotne, ponieważ nilotynib może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz ryzyko uszkodzenia wątroby. U dzieci należy zachować szczególną czujność, ponieważ ryzyko toksycznego działania na wątrobę jest w tej grupie większe niż u dorosłych.
Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy wykonać badanie elektrokardiograficzne w celu oceny odstępu QT. Badanie to należy powtarzać okresowo w trakcie terapii, zawsze gdy istnieją wskazania kliniczne. Należy również okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu we krwi, ponieważ hipokaliemia i hipomagnezmia mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Przed podaniem produktu należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię.
Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem terapii, a także po trzech i sześciu miesiącach od jej rozpoczęcia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia. W razie konieczności zastosowania statyn, leków zmniejszających stężenie lipidów, należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre statyny są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4 i nilotynib może powodować zwiększenie ekspozycji na te leki.
Najważniejsze dla oceny skuteczności leczenia i rokowań są badania genetyczne powtarzane co kwartał. Przy skutecznym leczeniu powinno dochodzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych z nieprawidłowym chromosomem Philadelphia, co określa się jako odpowiedź cytogenetyczną, oraz zmniejszenia ilości genu BCR-ABL, co stanowi odpowiedź molekularną. Im lepsza odpowiedź molekularna, tym lepsze rokowania. Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiuje się jako stan, w którym nie stwierdza się komórek z chromosomem Philadelphia w badanym materiale szpiku kostnego.
Nilotynib może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas planowania terapii u pacjentów przyjmujących inne preparaty.
Nilotynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 z rodziny cytochromu P450. Należy unikać podawania nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna czy rytonawir, ponieważ mogą one zwiększać stężenie nilotynibu w organizmie, co prowadzi do ryzyka działań niepożądanych.
Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego, prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne, co może obniżać skuteczność leczenia. Ziele dziurawca zwyczajnego może wpływać na zmniejszenie stężenia nilotynibu w osoczu, dlatego nie należy go stosować podczas terapii.
Należy zachować ostrożność stosując nilotynib u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne oraz inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT, ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QT oraz wystąpienia arytmii typu torsade de pointes.
Interesującą kwestią jest wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego na wchłanianie inhibitorów kinazy tyrozynowej. Poza ranitydyną i cymetydyną, które zmniejszają aktywność kationowej pompy wprowadzającej imatynib do komórek, inne leki blokujące wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej, nie zmniejszają stężenia nilotynibu w komórkach docelowych. Jeżeli jednak długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej jest konieczne u chorych, którzy jeszcze nie uzyskali odpowiedzi optymalnej, należy rozważyć zmianę inhibitora kinazy tyrozynowej.
Nilotynib hamuje także aktywność izoenzymu CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten enzym. Wykazano na przykład zwiększenie o 30 procent ekspozycji na midazolam podczas równoczesnego stosowania z nilotynibem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4.
Istnieją sytuacje, w których stosowanie nilotynibu jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności.
Nilotynib jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu. Preparat jest również przeciwwskazany w okresie ciąży, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że może powodować uszkodzenie płodu. U kobiet w wieku rozrodczym stosujących nilotynib zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej dwa tygodnie po zakończeniu stosowania preparatu.
Nilotynib nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały częstsze obumieranie zarodków i działanie na płód, w tym zmniejszenie masy płodu, przedwczesne zrośnięcie się kości twarzowych oraz zmiany w narządach i w szkielecie. Preparat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia nilotynibem i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu.
Około 12 procent pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu trzeciej fazy i około 30 procent pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat, dlatego nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Chorzy po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka powinni pozostawać pod szczególną obserwacją, ponieważ dostępność biologiczna preparatu może u nich ulec zmniejszeniu.
Zrozumienie właściwości farmakokinetycznych nilotynibu jest istotne dla optymalizacji terapii i przewidywania interakcji lekowych.
Po doustnym podaniu nilotynibu wchłanianie wynosi około 30 procent. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest około trzech godzin po spożyciu leku. Pokarm znacząco zwiększa biodostępność nilotynibu, dlatego kapsułki należy przyjmować na czczo, zachowując co najmniej dwugodzinną przerwę po ostatnim posiłku i godzinną przerwę przed kolejnym.
Nilotynib jest wysoce związany z białkami osocza. Jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 z rodziny cytochromu P450. Głównym metabolitem jest związek, którego aktywność farmakologiczna jest podobna do nilotynibu. Większość nilotynibu jest eliminowana jako metabolity, a tylko około 25 procent jest wydalane w niezmienionej postaci.
Okres półtrwania nilotynibu wynosi około 18 godzin, co pozwala na podawanie leku dwa razy na dobę. Lek i jego metabolity są wydalane głównie z kałem, a tylko minimalna część z moczem, co tłumaczy brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Nilotynib stanowi ważną część arsenału terapeutycznego w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej, a jego miejsce w terapii można lepiej zrozumieć porównując go z innymi dostępnymi inhibitorami.
Imatynib był pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej wprowadzonym do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej i stał się punktem odniesienia dla kolejnych leków. Chociaż imatynib zrewolucjonizował leczenie tej choroby, u części pacjentów dochodzi do rozwoju oporności lub nietolerancji. Nilotynib, jako lek drugiej generacji, charakteryzuje się 20-300-krotnie większą siłą działania niż imatynib i jest skuteczny wobec większości mutacji powodujących oporność na imatynib.
Dasatynib i bosutynib to kolejne inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji, które razem z nilotynibem stanowią alternatywę dla imatynibu. Wszystkie trzy leki drugiej generacji są traktowane równorzędnie pod względem skuteczności, jednak różnią się profilem działań niepożądanych. Dasatynib częściej powoduje wysięk do jamy opłucnej i nie jest zalecany u pacjentów z niewydolnością serca. Bosutynib częściej wywołuje objawy ze strony przewodu pokarmowego. Nilotynib wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca, oraz u osób z chorobami wątroby czy po przebytym zapaleniu trzustki.
Ponatynib jest inhibitorem trzeciej generacji o najsilniejszym działaniu spośród wszystkich dostępnych leków. Jest zarezerwowany dla szczególnie trudnych przypadków, w tym dla pacjentów z mutacją T315I, na którą żaden z inhibitorów drugiej generacji nie jest skuteczny. Stosowanie ponatynibu wymaga jednak szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko wywoływania niedrożności naczyń tętniczych i żylnych.
Asciminib to najnowszy, innowacyjny inhibitor BCR-ABL1, który celuje w kieszeń mirystylową ABL, nie wiąże się z miejscem wiązania ATP i ma potencjał do utrzymania aktywności w przypadku wielu mutacji domeny kinazy ABL1. Badania kliniczne wykazały jego wyższość nad standardowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej w zakresie wskaźników głównej odpowiedzi molekularnej oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa. W Polsce od listopada 2023 roku asciminib jest refundowany jako terapia kolejnych linii, gdy nie powiodło się leczenie imatynibem i inhibitorem drugiej generacji.
Wraz z rozwojem inhibitorów kinazy tyrozynowej pojawiła się możliwość osiągnięcia remisji wolnej od leczenia, co stanowi nowy, ambitny cel terapeutyczny w przewlekłej białaczce szpikowej.
U osób spełniających kryteria odpowiedzi molekularnej na leczenie, lekarz może podjąć decyzję o zakończeniu stosowania nilotynibu. Przy bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie utrzymującej się przynajmniej przez kilka lat, możliwe jest bezpieczne odstawienie leku. Konieczne jest jednak dalsze monitorowanie osób, które spełniły kryteria zakończenia leczenia, obejmujące częstą morfologię krwi z rozmazem oraz ocenę poziomu transkryptów BCR-ABL.
W fazie bez leczenia może wystąpić utrata remisji i nawrót molekularny. W badaniach dotyczących remisji wolnej od leczenia dowiedziono, że około 40 procent chorych z trwałą, głęboką odpowiedą molekularną utrzymuje odpowiedź po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności, lekarz wznawia leczenie, a większość pacjentów ponownie osiąga odpowiedź molekularną. Możliwość zakończenia terapii jest ważna z wielu względów, takich jak komfort życia pacjenta czy uniknięcie odległych powikłań długotrwałego leczenia.
Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej, w tym nilotynibu, radykalnie poprawiło rokowania pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Większość chorych na przewlekłą białaczkę szpikową przy odpowiednim leczeniu może liczyć na normalne życie. Leczenie za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej ma charakter długotrwały i jest prowadzone przez wiele lat, jednak pozwala pacjentom na egzystowanie z chorobą bez hospitalizacji, często na jednej tabletce dziennie.
Pacjenci, którzy kontynuują leczenie nilotynibem i wykazują odpowiedź na terapię, mają taką samą lub prawie taką samą średnią długość życia jak populacja ogólna. Nieleczona choroba z fazy przewlekłej do akceleracji przechodzi w ciągu trzech do pięciu lat, a mediana przeżycia bez leczenia w fazie akceleracji wynosi od czterech do sześciu miesięcy. Dzięki dostępności skutecznych leków, takich jak nilotynib, większość pacjentów rozpoznanych w fazie przewlekłej żyje długo, a najczęstsze przyczyny zgonu nie mają związku z białaczką, jeśli chorzy dobrze odpowiadają na leczenie.
Nie, nilotynib należy przyjmować wyłącznie na czczo. Konieczne jest zachowanie co najmniej dwugodzinnej przerwy po ostatnim posiłku przed przyjęciem leku oraz minimum godzinnej przerwy przed kolejnym posiłkiem. Pokarm znacząco zwiększa biodostępność nilotynibu, co może prowadzić do nadmiernie wysokich stężeń leku we krwi i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Nie, w trakcie leczenia nilotynibem nie należy spożywać soku grejpfrutowego ani grejpfrutów. Zawierają one substancje hamujące enzym CYP3A4, odpowiedzialny za metabolizm leku, co może prowadzić do zwiększenia stężenia nilotynibu w organizmie i ryzyka działań niepożądanych.
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. U niektórych pacjentów, którzy osiągną głęboką i trwałą odpowiedź molekularną utrzymującą się przez kilka lat, lekarz może podjąć decyzję o próbie odstawienia leku pod ścisłym monitorowaniem.
Nilotynib wykazuje 20-300-krotnie większą siłę działania niż imatynib i pozwala na szybsze osiąganie głębokich odpowiedzi molekularnych. Badania kliniczne wykazały, że po pięciu latach leczenia nilotynibem ponad połowa pacjentów osiągnęła głęboką odpowiedź molekularną w porównaniu do 31 procent w grupie leczonej imatynibem. Nilotynib jest szczególnie skuteczny u pacjentów opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku.
Podczas leczenia nilotynibem konieczne jest regularne wykonywanie morfologii krwi (początkowo co dwa tygodnie, później co miesiąc), badań czynności wątroby (co miesiąc), elektrokardiogramu (przed leczeniem i okresowo w trakcie), oznaczania stężenia potasu i magnezu, glukozy oraz lipidogramu. Co trzy miesiące należy wykonywać badania genetyczne oceniające odpowiedź molekularną i cytogenetyczną.
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu nilotynibu na płodność u samców i samic. Jak dotąd nie stwierdzono, czy nilotynib zaburza płodność u ludzi, czy uszkadza komórki rozrodcze i czy może powodować nieodwracalną bezpłodność. Niemniej jednak kobietom w wieku rozrodczym leczonym nilotynibem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu.
W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Nie należy podwajać dawki w celu uzupełnienia pominiętej.
Nilotynib może powodować zawroty głowy, zmęczenie lub zaburzenia widzenia. Pacjenci, u których występują takie objawy, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do momentu ustąpienia działań niepożądanych. W przypadku braku takich objawów, lek nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów.
Tak, nilotynib jest dostępny w Polsce pod różnymi nazwami handlowymi, w tym Tasigna oraz preparaty generyczne. Lek jest refundowany w ramach programu lekowego w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej zarówno w pierwszej linii leczenia u nowo zdiagnozowanych pacjentów, jak i w drugiej linii u pacjentów opornych lub nietolerujących imatynibu.
Pilny kontakt z lekarzem jest konieczny w przypadku wystąpienia: nagłych bólów w klatce piersiowej, duszności, silnych bólów brzucha, objawów sugerujących zakażenie (gorączka, dreszcze), nietypowych krwawień lub siniaków, nagłego zwiększenia masy ciała, obrzęków, silnych reakcji skórnych, zaburzeń świadomości, drgawek czy objawów reakcji alergicznej (wysypka, świąd, obrzęk twarzy, trudności w oddychaniu).
