Leki zawierające metylofenidat

Metylofenidat – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Metylofenidat – lek o działaniu stymulującym układ nerwowy. Mechanizm działania metylofenidatu nie jest do końca poznany, jednak wiąże się z pobudzeniem korowym oraz pobudzeniem aktywującego układu siatkowego. Lek mocniej wpływa na psychikę niż na aktywność ruchową. Wskazaniem do stosowania metylofenidatu jest ADHD, czyli zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, w przypadku kiedy inne metody leczenia nie są wystarczające.

Metylofenidat dostępny jest w postaci tabletek oraz tabletek o przedłużonym/zmodyfikowanym uwalnianiu. Przyjmowanie leku rozpoczyna się od małej dawki, a w razie konieczności stopniowo zwiększa. Podczas trwania leczenia metylofenidatem zaleca się regularne monitorowanie stanu pacjenta (ciśnienie tętnicze krwi, tętno, masa ciała, wzrost, poziom łaknienia, zaburzenia psychiczne).

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): jadłowstręt, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zmniejszenie przyrostu masy ciała i wzrostu, bezsenność, nerwowość, bóle głowy, zawroty głowy, hiperaktywność ruchowa, senność, kołatanie serca, tachykardia, nadciśnienie tętnicze krwi, kaszel, ból gardła i krtani, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, bóle stawów, łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Metylofeniedat – kompleksowy przewodnik po substancji czynnej w leczeniu ADHD i narkolepsji

Metylofeniedat, znany również pod nazwami handlowymi takimi jak Concerta, Ritalin czy Medikinet, to jedna z najważniejszych substancji czynnych w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i narkolepsji. Ten stymulantor ośrodkowego układu nerwowego odgrywa kluczową rolę w poprawie funkcjonowania poznawczego milionów pacjentów na całym świecie, zapewniając lepszą kontrolę uwagi, zmniejszenie impulsywności oraz poprawę zdolności koncentracji. Mimo że mechanizm działania metylofeniedata nie został jeszcze w pełni poznany, badania naukowe potwierdzają jego wysoką skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy odpowiednim nadzorze medycznym. Substancja ta została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1944 roku przez Leandro Panizzoni, a jej nazwa handlowa „Ritalin” została nadana na cześć jego żony Rity, która była pierwszą osobą, która przyjęła ten lek i opisała jego działanie. Dziś metylofeniedat jest dostępny w różnorodnych postaciach farmaceutycznych – od tabletek o natychmiastowym uwalnianiu po zaawansowane systemy o przedłużonym działaniu, co pozwala na dopasowanie terapii do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta.

Mechanizm działania metylofeniedata

Metylofeniedat działa przede wszystkim jako inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, zwiększając obecność tych neuroprzekaźników w przestrzeni pozasynaptycznej i przedłużając ich działanie. Substancja ta wykazuje również aktywność agonistyczną wobec receptora serotoniny typu 1A (5HT1A), co stanowi dodatkowy mechanizm przyczyniający się do zwiększenia poziomu dopaminy.

W porównaniu z innymi pochodnymi fenetyloaminy, takimi jak amfetaminy, metylofeniedat wydaje się zwiększać częstotliwość wyładowań neuronów. Efekt ten jest szczególnie zauważalny w korze przedczołowej, która odgrywa kluczową rolę w kontroli funkcji wykonawczych, uwagi i hamowania impulsów.

Badania z wykorzystaniem obrazowania rezonansu magnetycznego sugerują, że długoterminowe leczenie stymulantami ADHD, w tym metylofeniedate, zmniejsza nieprawidłowości w strukturze i funkcji mózgu występujące u osób z ADHD. Przeciętnie metylofeniedat powoduje 3-4-krotny wzrost poziomu dopaminy i noradrenaliny w prążkowiu i korze przedczołowej.

Wskazania do stosowania

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)

Metylofeniedat jest zatwierdzony przez FDA do leczenia ADHD u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych. Jest uważany za lek pierwszego rzutu w leczeniu tego schorzenia, szczególnie w przypadku formul o przedłużonym działaniu.

W badaniach kontrolowanych placebo metylofeniedat wykazał umiarkowaną skuteczność zarówno w leczeniu podstawowych objawów ADHD (standaryzowana różnica średnich [SMD], 0,49; 95% przedział ufności [CI], 0,35–0,64), jak i towarzyszących zaburzeń regulacji emocji (SMD, 0,34; 95% CI, 0,23–0,45).

Narkolepsja

Dodatkowo metylofeniedat służy jako terapia drugiego rzutu w leczeniu narkolepsji u dorosłych. W tym przypadku pomaga w kontrolowaniu nadmiernej senności dziennej, która jest charakterystycznym objawem tego zaburzenia.

Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiej Akademii Medycyny Snu (AASM) z 2021 roku, u dorosłych pacjentów z narkolepsją zaleca się leczenie modafinilem, pitolisantem, oksybatem sodu lub solriamfetolem jako pierwszą linię terapii, podczas gdy metylofeniedat i pochodne amfetaminy są uważane za opcje drugiej linii.

Zastosowania pozarejestracyjne

Zastosowania pozarejestracyjne obejmują zmęczenie związane z nowotworem, opornąną depresję u starszych dorosłych, apatię u pacjentów z chorobą Alzheimera oraz poprawę funkcji poznawczych; jednak skuteczność metylofeniedata w tych stanach jest co najwyżej umiarkowana.

Postacie farmaceutyczne i farmakokinetyka

Dostępne formulacje

Metylofeniedat jest dostępny w wielu postaciach farmaceutycznych, które można podzielić na trzy główne kategorie:

Preparaty o natychmiastowym uwalnianiu (IR):

• Dostępne w postaci tabletek, tabletek do żucia oraz formulacji płynnych
• Czas działania: 3-5 godzin
• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi od 1 do 3 godzin, a początek działania jest zauważalny około 20 minut po podaniu

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu:

• Concerta: używa systemu osmotycznego uwalniania (OROS), gdzie 22% dawki jest uwalniane natychmiast, a 78% stopniowo
• Biphentin: stosuje wielowarstwowy system uwalniania (MLR), gdzie 40% dawki jest podawane jako natychmiastowe uwalnianie, a 60% przez stopniowe uwalnianie
• Ritalin LA: dostarcza dwie standardowe dawki – połowa całkowitej dawki jest uwalniana natychmiast, a druga połowa cztery godziny później

Inne systemy podawania:

• Plastry przeskórne (Daytrana)
• Formulacje płynne o przedłużonym działaniu
• Jornay PM: to formulacja o opóźnionym uwalnianiu przyjmowana przed snem, gdzie zewnętrzna powłoka polimerowa opóźnia początkowe uwalnianie leku o 8 godzin po podaniu

Parametry farmakokinetyczne

Metylofeniedat przyjmowany doustnie ma biodostępność 11-52% z czasem działania około 2-4 godzin dla preparatów o natychmiastowym uwalnianiu, 3-8 godzin dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu oraz 8-12 godzin dla preparatów o wydłużonym uwalnianiu. Okres półtrwania metylofeniedata wynosi 2-3 godziny, w zależności od osoby.

Metylofeniedat wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza wynoszące 10-33% oraz objętość dystrybucji 2,65 L/kg. Po podaniu doustnym preparatu o natychmiastowym uwalnianiu 78-97% dawki jest wydalane z moczem, a 1-3% z kałem w postaci metabolitów w ciągu 48-96 godzin.

Leczenie farmakologiczne ADHD

Miejsce metylofeniedata w terapii ADHD

Preparaty o długim działaniu psychostymulantów, takich jak metylofeniedat, dekstroamfetamina i lisdeksamfetamina, są uważane za najskuteczniejszą i najszerzej stosowaną terapię ADHD i są uważane za opcje pierwszego rzutu dla dzieci, młodzieży i dorosłych, jak zaleca CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance).

Międzynarodowe oświadczenie konsensusowe dotyczące ADHD pokazuje, że wyniki z systematycznych przeglądów, metaanaliz i badań na dużą skalę są jasne: metylofeniedat jest bezpieczny i należy do najskuteczniejszych leków we wszystkich dziedzinach medycyny; leczenie długoterminowe znacznie zmniejsza przypadkowe urazy.

Najczęściej stosowane substancje czynne w Polsce

W leczeniu ADHD w Polsce stosuje się następujące substancje czynne:

Stymulatory:

• Metylofeniedat – pierwsza linia terapii (Concerta, Ritalin, Medikinet)
• Dekstroamfetamina – alternatywa dla metylofeniedata
• Lisdeksamfetamina – prolek amfetaminy o przedłużonym działaniu

Niestymulatory:

• Atomoksetyna – inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny
• Guanfacyna – agonista receptorów α2A-adrenergicznych

Optymalizacja dawkowania

Obecne wytyczne praktyczne zalecają optymalizację dawkowania metylofeniedata do indywidualnych potrzeb pacjenta; jednak korzyści kliniczne z indywidualnej optymalizacji dawki w porównaniu ze schematami o stałej dawce pozostają niejasne.

Wyniki potwierdziły klinicznie skuteczny zakres dawek 40-80 mg MPH-LA dziennie, mierzony zmianą od wartości wyjściowej do końca 9-tygodniowej fazy potwierdzania dawki o stałej dawce podwójnie ślepej w skali DSM-IV ADHD RS i całkowitych wynikach SDS.

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Bezsenność i nerwowość to najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów stosujących metylofeniedat. Obserwuje się opóźnienie wzrostu (zmniejszona wysokość, waga i gęstość szpiku kostnego) u dzieci leczone długoterminowo.

Działania niepożądane według układów:

Układ	Działania niepożądane
Ośrodkowy układ nerwowy	Zawroty głowy, ból głowy, tiki, niespokojność/akatyzja
Przewód pokarmowy	Nudności/wymioty, suchość w ustach, zmniejszony apetyt, utrata masy ciała, ból brzucha
Układ sercowo-naczyniowy	Tachykardia, kołatania serca
Inne	Euforia, rozszerzone źrenice, nadmierne pocenie, ból głowy, lęk

Przeciwwskazania

Bezwzględne przeciwwskazania:

• Stosowanie inhibitorów MAO w ciągu ostatnich 14 dni
• Nadwrażliwość na metylofeniedat lub inne składniki preparatu
• Jaskra, ciężkie nadciśnienie tętnicze, tiki motoryczne, zespół Tourette’a lub rodzinna historia zespołu Tourette’a

Względne przeciwwskazania i ostrzeżenia:

• Nagła śmierć u dzieci i dorosłych z wcześniej istniejącą strukturalną nieprawidłowością serca została odnotowana
• Udar i zawał mięśnia sercowego również były obserwowane u dorosłych
• Każdy pacjent, który jest wyraźnie niespokojny, spięty lub pobudzony, powinien otrzymać alternatywną terapię

Interakcje lekowe

Poważne interakcje wymagające unikania

Metylofeniedat nie powinien być przyjmowany z inhibitorami oksydazy monoaminowej (MAO) ani w ciągu 14 dni po zaprzestaniu leczenia MAOI. Mogą wystąpić poważne i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane, takie jak niebezpieczny wzrost ciśnienia tętniczego, znany jako przełom nadciśnieniowy.

Najczęstsze MAO obejmują:

• Izokaroksazyd
• Linezolid (formalnie antybiotyk, ale ma właściwości MAOI)
• Fenelzyna
• Tranylcypromina

Interakcje wymagające monitorowania

Metylofeniedat może hamować metabolizm warfaryny, fenytoiny, trójpierścieniowych antydepresantów lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i zwiększać stężenie w osoczu.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) mogą wchodzić w interakcje z metylofeniedate, potencjalnie prowadząc do zwiększonego poziomu serotoniny w mózgu.

Inne ważne interakcje:

• Metylofeniedat może obniżyć skuteczność leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia; ciśnienie tętnicze powinno być monitorowane
• Unikaj alkoholu – współpodawanie z alkoholem może powodować efekt „zrzutu dawki” w przypadku niektórych formulacji o przedłużonym uwalnianiu metylofeniedata

Skuteczność i bezpieczeństwo długoterminowe

Dane z badań klinicznych

W 8-tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym obejmującym 153 dzieci w wieku przedszkolnym metylofeniedat zmniejszył częstotliwość i nasilenie objawów ADHD oraz poprawił ogólne funkcjonowanie.

Badania obserwacyjne pokazują również pozytywne efekty leczenia farmakologicznego ADHD na ważne wyniki behawioralne i funkcjonalne (np. zmniejszenie ryzyka urazów, wypadków, zaburzeń używania substancji, wyroków skazujących oraz poprawę wyników edukacyjnych).

Autorzy niedawno opublikowanego badania COMPAS stwierdzili, że po roku leczenia metylofeniedat „utrzymał” przewagę nad placebo w wielu punktach końcowych skuteczności.

Profil bezpieczeństwa długoterminowego

Dane z poprzedniego badania sugerują, że stosowanie leków na ADHD przez okres do 2 lat jest ogólnie bezpieczne. Jedno randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że metylofeniedat był skuteczny w leczeniu objawów ADHD nawet po 2 latach leczenia.

Najczęstsze działania niepożądane związane z długoterminowym leczeniem metylofeniedate to zmniejszony apetyt (~20%), suchość w ustach (15%), kołatania serca (13%), infekcje żołądkowo-jelitowe (~10%) i pobudzenie/uczucie niepokoju (~10%).

Monitorowanie i zalecenia praktyczne

Parametry wymagające monitorowania

Lekarz może sprawdzać ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca oraz zlecać określone badania laboratoryjne w celu sprawdzenia odpowiedzi na metylofeniedat.

Zalecane badania kontrolne:

• Regularne pomiary ciśnienia tętniczego i częstości serca
• Monitorowanie wzrostu i masy ciała (szczególnie u dzieci)
• Ocena nastroju i zachowania
• Kontrola objawów ADHD i skuteczności leczenia

Zespół interdyscyplinarny

Zespół interdyscyplinarnej opieki zdrowotnej składający się z głównego dostawcy opieki zdrowotnej pacjenta, psychiatry, pielęgniarek, asystentów klinicznych, pracowników socjalnych, terapeutów, nauczycieli szkolnych i farmaceutów powinien nadzorować przypadek pacjenta.

Bibliografia

1. Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, Mohr-Jensen C, Hayes AJ, Carucci S, Atkinson LZ, Tessari L, Banaschewski T, Coghill D, Hollis C, Simonoff E, Zuddas A, Barbui C, Purgato M, Steinhausen HC, Shokraneh F, Xia J, Cipriani A. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2018;5(9):727-738. DOI: 10.1016/S2215-0366(18)30269-4 PMID: 30097390
2. Spencer T, Biederman J, Wilens T, Doyle R, Surman C, Prince J, Mick E, Aleardi M, Herzig K, Faraone S. A large, double-blind, randomized clinical trial of methylphenidate in the treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(5):456-463. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.11.043 PMID: 15737659