Heparyna sodowa – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Heparyna sodowa – lek o właściwościach przeciwzakrzepowych. Mechanizm działania heparyny polega na hamowaniu reakcji prowadzących do krzepnięcia krwi i tworzenia się skrzepu fibrynowego. Lek stosowany miejscowo na skórę działa dodatkowo przeciwobrzękowo i przeciwzapalnie. Wskazaniem do stosowania heparyny sodowej jest profilaktyka zakrzepowego zapalenia żył, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, leczenie obrzęków, krwiaków, stłuczeń, zapalenia żył, żylaków kończyn dolnych oraz zmniejszenie podrażnienia oczu.
Heparyna sodowa dostępna jest w postaci roztworu do wstrzykiwań, kremu, żelu na skórę oraz maści do oczu. Występuje również w preparatach złożonych stosowanych miejscowo na skórę z substancjami takimi jak wyciąg z rumianku, cebuli, kasztanowca lub alantoiną.
Możliwe działania niepożądane: Heparyna podana na skórę może powodować stany zapalne skóry, pieczenie, rumień, świąd, zaczerwienienie i wysypkę. Po podaniu podskórnym mogą wystąpić krwawienia, małopłytkowość i reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, świąd i palenie stóp, gorączka, nieżyt nosa, zapalenie spojówek.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Heparyna sodowa – kompleksowy przewodnik po substancji czynnej
Heparyna sodowa to jedna z najważniejszych substancji czynnych w medycynie współczesnej, która od ponad 80 lat odgrywa kluczową rolę w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Jest to naturalnie występujący w organizmie człowieka mukopolisacharyd, który został wyodrębniony i wprowadzony do lecznictwa w 1938 roku. Heparyna sodowa należy do grupy leków przeciwzakrzepowych i stanowi podstawowy środek terapeutyczny w chorobach zakrzepowo-zatorowych, będąc jednym z najbardziej rozpowszechnionych i skutecznych antykoagulantów dostępnych w praktyce klinicznej. Jej znaczenie w medycynie jest nie do przecenienia – stosowana jest zarówno w leczeniu szpitalnym, jak i ambulatoryjnym, w profilaktyce oraz terapii wielu schorzeń układu krwionośnego.
Charakterystyka farmakologiczna heparyny sodowej
Heparyna sodowa jest glikozaminoglikanem o złożonej strukturze chemicznej, składającym się z naprzemiennie ułożonych reszt D-glukozaminy i kwasów uronowych. Z chemicznego punktu widzenia stanowi anionowy łańcuch polisacharydowy o ładunku ujemnym, co ma bezpośredni wpływ na jej właściwości farmakologiczne. Cząsteczki heparyny charakteryzują się zróżnicowaną masą molekularną, która w przypadku heparyny niefrakcjonowanej wynosi od 3000 do 30000 daltonów.
Heparyna sodowa wykazuje właściwości przeciwzakrzepowe poprzez oddziaływanie z antytrombiną (AT, naturalny osoczowy inhibitor krzepnięcia), przyspieszając stukrotnie jej działanie inaktywujące aktywne czynniki krzepnięcia. W organizmie ludzkim heparyna jest naturalnie produkowana przez komórki tuczne, makrofagi oraz komórki śródbłonka naczyniowego, występując głównie w wątrobie, płucach, jelitach oraz sercu.
Mechanizm działania na poziomie molekularnym
Heparyna jest polisacharydem, który zapobiega przejściu protrombiny w trombinę oraz blokuje jej działanie na fibrynogen poprzez aktywację antytrombiny – czynnika związanego z osoczem krwi. Mechanizm ten zachodzi w kilku etapach:
- Aktywacja antytrombiny: Heparyna tworzy kompleks z antytrombiną III, zwiększając jej aktywność przeciwko czynnikowi Xa i trombinie
- Inaktywacja kompleksu protrombinazy: Heparyna inaktywuje przede wszystkim kompleks protrombinazy, który składa się z aktywnego czynnika X i V, wapnia i fosfolipidów
- Hamowanie procesu krzepnięcia: Blokowanie przekształcenia fibrynogenu w fibrynę poprzez hamowanie aktywności trombiny
- Wpływ na płytki krwi: Zapobieganie agregacji trombocytów i ich adhezji do ścian naczyń krwionośnych
Tylko jedna trzecia cząstek heparyny ma unikatową strukturę pentasacharydową odpowiedzialną za połączenie heparyny z antytrombiną. Po aktywowaniu kompleksu antykoagulacyjnego, heparyna odłącza się i może ponownie uczestniczyć w kolejnych reakcjach.
Rodzaje heparyny i ich charakterystyka
Heparyna niefrakcjonowana (UFH)
Heparyna niefrakcjonowana stanowi mieszaninę różnej wielkości cząsteczek, które poprzez oddziaływanie na AT hamują czynniki Xa i IIa. Charakteryzuje się:
- Większą masą cząsteczkową
- Koniecznością regularnego monitorowania APTT (co 4-6 godzin)
- Silniejszym wpływem na agregację płytek krwi
- Krótszym czasem działania
Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)
Heparyna drobnocząsteczkowa to glikozaminoglikan o masie cząsteczkowej około 4500 D otrzymywany poprzez depolimeryzację heparyny. Wykazuje działanie hamujące aktywność czynnika krzepnięcia Xa i w mniejszym stopniu działanie hamujące czynnik IIa (trombinę).
Zalety heparyny drobnocząsteczkowej:
- Wyższy stopień bezpieczeństwa, lepszą biodostępność niż heparyna niefrakcjonowana i dłuższy czas półtrwania, po podaniu dożylnym wchłania się w 90%
- Bardziej przewidywalne działanie, rzadziej wymagane monitorowanie
- Mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych
- Wygoda stosowania (1-2 razy dziennie)
Parametr |
Heparyna niefrakcjonowana |
Heparyna drobnocząsteczkowa |
Masa cząsteczkowa |
3000-30000 Da |
około 4500 Da |
Monitorowanie |
Konieczne (APTT) |
Rzadko wymagane |
Częstość podawania |
Ciągły wlew lub co 8-12h |
1-2 razy dziennie |
Biodostępność |
Zmienna |
Wysoka (90%) |
Ryzyko HIT |
Wyższe |
Niższe |
Wskazania do stosowania heparyny sodowej
Główne wskazania terapeutyczne
Wskazaniami do stosowania są: profilaktyka zakrzepowego zapalenia żył głębokich i zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich, zatoru tętnicy płucnej, niestabilnej dławicy piersiowej, ostrych obwodowych zatorów tętniczych
Profilaktyka zakrzepowo-zatorowa:
- Pacjenci po operacjach chirurgicznych (szczególnie ortopedycznych)
- Osoby unieruchomione z powodu chorób lub urazów
- Hospitalizowani pacjenti z ryzykiem zakrzepicy
- Długotrwałe loty i podróże
Leczenie chorób zakrzepowo-zatorowych:
- Zakrzepica żył głębokich
- Zatorowość płucna
- Niestabilna dusznica bolesna
- Zawał mięśnia sercowego (w ramach leczenia skojarzonego)
Specjalne zastosowania
Heparyna zapobiega też nawykowym poronieniom u kobiet, zwłaszcza jeśli występują u nich przeciwciała antyfosfolipidowe
- Hemodializa i procedury zabiegowe: Zabiegi w krążeniu pozaustrojowym i zabiegi hemodializy
- Zespół antyfosfolipidowy: Zapobieganie powikłaniom zakrzepowym u pacjentów z przeciwciałami antyfosfolipidowymi
- Ciąża wysokiego ryzyka: W przypadkach zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego
- Przeszczepy narządów: Immunosupresyjne działanie heparyny
Zastosowanie miejscowe
Preparaty do stosowania zewnętrznego zawierające heparynę:
- Pajączki na nogach – heparyna pomaga zmniejszyć ból, zaczerwienienie i rozpuszcza skrzepy powstające w drobnych naczyniach
- Hemoroidy – pomogą zmniejszyć ból, obrzęk, świąd i wielkość żylaków odbytu
- Krwiaki i stłuczenia
- Zapalenie żył powierzchniowych
- Żylaki kończyn dolnych
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Przeciwwskazania bezwzględne
Do bezwzględnych przeciwwskazań należą: skazy krwotoczne (choroby objawiające się nadmierną skłonnością do nieprawidłowego, zbyt dużego krwawienia po urazach, a nawet samoistnie bez widocznej przyczyny); choroby przewodu pokarmowego, które charakteryzują się dużym ryzykiem krwawienia np. wrzody żołądka i dwunastnicy
Lista przeciwwskazań bezwzględnych:
- Nadwrażliwość na heparynę lub jej pochodne
- Skazy krwotoczne i zaburzenia hemostazy
- Czynne krwawienia (przewód pokarmowy, mózg, drogi moczowe)
- Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w fazie aktywnej
- Ciężkie choroby wątroby z zaburzeniami krzepnięcia
- Objawowe nadciśnienie wtórne lub rozwarstwiający tętniak aorty
Przeciwwskazania względne i środki ostrożności
Szczególną uwagę należy zachować podczas dawkowania heparyny u osób cierpiących na retinopatię, ciężką niewydolność nerek oraz wątroby, padaczkę i ostre zapalenie trzustki
Sytuacje wymagające szczególnej ostrożności:
- Niewydolność nerek i wątroby
- Cukrzyca (ryzyko hiperkaliemii)
- Retinopatia cukrzycowa
- Wiek podeszły (powyżej 60 lat)
- Przebyte operacje neurochirurgiczne
- Nadciśnienie tętnicze
Działania niepożądane i powikłania
Najczęstsze działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania zastrzyków z heparyny należą krwawienia oraz siniaki w miejscu wstrzyknięcia. Występują one u ponad 10% pacjentów
Działania niepożądane miejscowe:
- Rumień, stany zapalne skóry, świąd, uczucie pieczenia, uczucie zimna, suchość skóry, wysypkę, zaczerwienienie skóry
- Ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia
- W rzadkich przypadkach martwica skóry
Działania niepożądane ogólnoustrojowe:
- Krwawienia, może wystąpić zwiększona skłonność do siniaków, ponadto podawanie heparyny w dużych dawkach może skutkować trudnymi do powstrzymania krwotokami oraz samoistnymi krwawieniami, np. z nosa
- Reakcje alergiczne (od pokrzywki do anafilaksji)
- Hiperkaliemia
- Małopłytkowość indukowana heparyną (HIT)
Powikłania długotrwałego stosowania
- Osteoporoza: przy przedłużonym stosowaniu powyżej 3 miesięcy
- Zaburzenia hormonalne: hipoaldosteronizm
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Interakcje z innymi lekami
Heparyny nie należy łączyć z niektórymi substancjami leczniczymi. Nie wolno stosować jej łącznie z preparatami zawierającymi w składzie kwas acetylosalicylowy (aspirynę). Połączenie jej m.in. z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, doustnymi antykoagulantami może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe
Leki nasilające działanie heparyny:
- Kwas acetylosalicylowy (aspiryna)
- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
- Doustne antykoagulanty (warfaryna)
- Dekstran
- Antytrombina III
Leki osłabiające działanie heparyny:
- Nitrogliceryna (może istotnie zmniejszać skuteczność)
- Glikokortykoidy (przy długotrwałym stosowaniu)
Farmakologiczne właściwości dodatkowe
Działania poza antykoagulacją
Heparyna wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwwysiękowe i przeciwobrzękowe. Ponadto działa immunosupresyjnie (zmniejsza odporność organizmu), przeciwwirusowo i przeciwłuszczycowo, a także obniża stężenie cholesterolu i lipidów w krwi
Właściwości przeciwzapalne:
- Zmniejszenie objawów astmy oskrzelowej, korzystny wpływ na przebieg choroby obturacyjnej płuc
- Działanie w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym
- Zmniejszenie napływu neutrofili do miejsca zapalenia
Działania metaboliczne:
- Obniżanie poziomu cholesterolu
- Redukcja stężenia lipidów we krwi
- Wpływ na metabolizm węglowodanów
Dawkowanie i sposoby podawania
Formy farmaceutyczne
Heparyna jest lekiem przeciwzakrzepowym do podawania pozajelitowego (w postaci maści, żeli, kremów oraz roztworu do wstrzykiwań)
Dostępne formy:
- Roztwory do wstrzyknięć (ampułkostrzykawki)
- Fiolki do wlewów dożylnych
- Żele i maści do stosowania miejscowego
- Aerozole na skórę
Zasady dawkowania
Profilaktyka zakrzepowo-zatorowa:
- Heparyna drobnocząsteczkowa: zwykle 2500-5000 j.m. podskórnie 1-2 razy dziennie
- Rozpoczęcie: 2 godziny przed zabiegiem operacyjnym
- Kontynuacja: do mobilizacji pacjenta lub 7-10 dni
Leczenie pełnodawkowe:
- Dawka nasycająca: 80 j.m./kg mc. i.v.
- Dawka podtrzymująca: 18 j.m./kg mc./godz. w ciągłym wlewie
- Korekta dawki na podstawie APTT (cel: 1,5-2,5 × wartość kontrolna)
Wskazanie |
Dawka |
Częstość |
Monitorowanie |
Profilaktyka niska |
2500-5000 j.m. |
1×/dzień |
Nie wymagane |
Profilaktyka wysoka |
5000 j.m. |
2×/dzień |
Okazjonalne |
Leczenie LMWH |
100-200 j.m./kg |
1-2×/dzień |
Anti-Xa |
Leczenie UFH |
80 j.m./kg + wlew |
Ciągły |
APTT co 6h |
Monitorowanie terapii
Parametry laboratoryjne:
- APTT (activated partial thromboplastin time) – dla heparyny niefrakcjonowanej
- Aktywność anty-Xa – dla heparyny drobnocząsteczkowej
- Liczba płytek krwi (kontrola HIT)
- Poziom potasu (ryzyko hiperkaliemii)
Zastosowanie w ciąży i karmieniu piersią
Zasadniczo heparyna w ciąży (a także w okresie karmienia piersią) nie jest zalecana, jednakże w szczególnych przypadkach lekarz może zlecić jej podawanie ciężarnym, przy czym zawsze taka decyzja podejmowana jest po stwierdzeniu, że korzyści z zastosowania leku są wyższe niż ryzyko dla matki i płodu
Wskazania w ciąży
Sytuacje wymagające heparynowania:
- Zespół antyfosfolipidowy
- Trombofilia wrodzona
- Przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
- Sztuczne zastawki serca
- Nawykowe poronienia
Bezpieczeństwo w ciąży
Heparyna nie przenika przez łożysko, jednakże nie ma badań klinicznych wśród tej grupy pacjentek, stosujących heparynę miejscowo
Zalety heparyny w ciąży:
- Nie przenika przez barierę łożyskową
- Nie wpływa na rozwój płodu
- Można stosować przez cały okres ciąży
- Bezpieczna alternatywa dla warfaryny
Czym różni się heparyna drobnocząsteczkowa od niefrakcjonowanej?
Heparyna drobnocząsteczkowa ma mniejszą masą cząsteczkową, lepszą biodostępność, dłuższy czas działania i rzadziej wymaga monitorowania laboratoryjnego. Jest również bezpieczniejsza i wygodniejsza w stosowaniu.
Czy można stosować heparynę długotrwale?
Heparyna może być stosowana długotrwale, ale wymaga regularnego monitorowania liczby płytek krwi (ryzyko HIT) oraz gęstości kości (ryzyko osteoporozy). Długotrwałe stosowanie powinno być uzasadnione medycznie.
Jakie są objawy przedawkowania heparyny?
Głównym objawem przedawkowania są krwawienia – od drobnych siniaków po poważne krwotoki. Mogą wystąpić samoistne krwawienia z nosa, dziąseł, skóry oraz krwawienia wewnętrzne.
Czy heparyna wpływa na krzepnięcie po operacji?
Heparyna może wydłużać czas krzepnięcia po operacji, dlatego przed planowanymi zabiegami operacyjnymi należy ją odstawić zgodnie z zaleceniami lekarza (zwykle 12-24 godziny przed zabiegiem).
Można li stosować preparaty z heparyną na skórę bez recepty?
Tak, żele i maści z heparyną są dostępne bez recepty i można je stosować na siniaki, obrzęki, żylaki powierzchniowe. Jednak przy dłuższym stosowaniu lub braku poprawy należy skonsultować się z lekarzem.
Czy heparyna może powodować uczulenie?
Tak, heparyna może wywoływać reakcje alergiczne – od miejscowego zaczerwienienia i świądu po poważną anafilaksję. Szczególnie niebezpieczna jest małopłytkowość indukowana heparyną (HIT).
Jak długo działa heparyna po wstrzyknięciu?
Czas działania zależy od rodzaju heparyny: niefrakcjonowana działa 4-6 godzin, drobnocząsteczkowa 12-24 godziny. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2-4 godzinach od wstrzyknięcia.
Czy można łączyć heparynę z aspiryną?
Łączenie heparyny z aspiryną zwiększa ryzyko krwawień i powinno odbywać się tylko pod ścisłym nadzorem lekarskim, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Wymagane jest wtedy intensywne monitorowanie.
Kiedy należy przerwać stosowanie heparyny?
Heparynę należy natychmiast przerwać w przypadku: poważnych krwawień, objawów alergii, spadku liczby płytek poniżej 50% wartości wyjściowej, martwicy skóry w miejscu wstrzyknięć.
Czy heparyna rozpuszcza już istniejące zakrzepy?
Heparyna nie działa trombolitycznie ani fibrynolitycznie, czyli nie rozpuszcza powstałego skrzepu. Zapobiega postępowi istniejących zakrzepów poprzez hamowanie dalszego krzepnięcia. Do rozpuszczania zakrzepów stosuje się leki trombolityczne.
Bibliografia
- Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V; American Heart Association. Guide to anticoagulant therapy: Heparin: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 2001;103(24):2994-3018. DOI: 10.1161/01.cir.103.24.2994 PMID: 11413093
- Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, Linkins LA, Rodner SB, Selleng S, Warkentin TE, Wex A, Mustafa RA, Morgan RL, Santesso N. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018024489 PMID: 30482768