Daruph to lek zawierający substancję czynną dazatynib. Jest stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1 roku życia. Białaczka to choroba nowotworowa, która dotyczy białych krwinek. Lek ten jest przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu białaczki.
Dasatinib Accord Healthcare zawiera dazatynib i jest stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+). Lek ten hamuje wzrost niekontrolowanych białych krwinek u dorosłych, młodzieży i dzieci od 1. roku życia. Dasatinib Accord Healthcare jest stosowany, gdy wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne.
Dasatinib Krka to lek stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Jest to inhibitor kinazy białkowej, który hamuje aktywność enzymów białkowych odpowiedzialnych za rozwój i postęp choroby. Lek jest dostępny na receptę.
Dasatinib Sandoz to lek stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 1 roku. Białaczka jest to nowotwór białych krwinek. Lek ten jest dostępny na receptę.
Dasatinib Stada to lek stosowany w leczeniu nowotworów. Zawiera substancję czynną dazatynib, która jest inhibitorem kinaz białkowych. Działa poprzez hamowanie aktywności wielu kinaz białkowych związanych z procesem nowotworowym, co prowadzi do zahamowania podziałów komórkowych i apoptotycznej śmierci komórki nowotworowej. Jest wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania. Wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w przypadku oporności na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancji.
Dasatinib SUN to lek stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i ostrej limfoblastycznej białaczki limfocytowej (ALL). Jest to lek przeciwnowotworowy, który działa poprzez blokowanie działania niektórych enzymów białkowych w komórkach nowotworowych, co pomaga zahamować wzrost i podział komórek rakowych. Dasatinib SUN jest dostępny na receptę.
Dasatinib Viatris zawiera dazatynib, stosowany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z chromosomem Philadelphia oraz przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) u dorosłych, młodzieży i dzieci od 1 roku życia. Lek hamuje wzrost białaczkowych komórek, pomagając zwalczać nowotwór białych krwinek. Skuteczny także w przypadkach, gdy wcześniejsze leczenie okazało się nieskuteczne.
Dasatinib Zentiva to lek, który zawiera substancję czynną dazatynib. Jest stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1 roku życia. Białaczka to choroba nowotworowa, która dotyka białe krwinki, odpowiedzialne za zwalczanie zakażeń. Lek jest wydawany na receptę.
Sprycel to lek na receptę, który zawiera substancję czynną dazatynib. Działa przeciwnowotworowo jako inhibitor kinazy proteinowej. Jest skuteczny wobec komórek białaczkowych, przede wszystkim przewlekłej białaczki szpikowej. Lek jest metabolizowany w wątrobie i wydalany w większości z kałem. Stosowany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (PBSz) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej oraz w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz), a także w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia.
Dazatynib – lek o właściwościach przeciwnowotworowych. Mechanizm działania dazatynibu polega m.in. na hamowaniu aktywności kinaz BCR-ABL, SRC (LYN, HCK) i kinaz onkogennych (np. c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) i receptora PDGFβ), które są enzymami regulującymi aktywność wielu białek niezbędnych dla prawidłowego funkcjonowania komórek. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową lub ostrą białaczką limfoblastyczną u osób dorosłych. Dazatynib stosuje się również u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej i nowo rozpoznaną Ph+ ALL w połączeniu z chemioterapią.
Dazatynib dostępny jest w postaci tabletek powlekanych.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne), zapalenie płuc, zakażenie/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia herpeswirusem, zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica, zahamowanie czynności szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna, zaburzenia łaknienia, hiperurykemia, depresja, bezsenność, ból głowy, neuropatia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zaburzenia smaku, senność, zaburzenia wzroku, suchość oka, szumy uszne, zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy, wysięk w jamie opłucnej, duszność, obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, niestrawność, wzdęcia brzucha, zaparcia, zaburzenia tkanki miękkiej jamy ustnej, zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza, wysypka, łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierna potliwość, bóle mięśniowo-kostnego, bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni, obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy, osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, stłuczenia.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Dazatynib to rewolucyjny lek z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych drugiej generacji, który odmienił oblicze leczenia przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej. Jako zaawansowana terapia molekularna, dazatynib wykazuje zdecydowanie większą skuteczność niż imatynib pierwszej generacji, oferując pacjentom znacząco lepsze rokowanie. Charakteryzuje się wyjątkową zdolnością hamowania wielu kinaz jednocześnie, co przekłada się na jego wysoką skuteczność terapeutyczną, ale także na specyficzny profil działań niepożądanych. W Polsce dazatynib jest dostępny pod nazwą handlową Sprycel i stanowi obecnie złoty standard leczenia zarówno nowo zdiagnozowanych przypadków przewlekłej białaczki szpikowej, jak i w sytuacjach oporności lub nietolerancji na leczenie imatynibem. Jego unikalna budowa chemiczna umożliwia wiązanie się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konfiguracją kinazy ABL, co tłumaczy jego 325-krotnie większą skuteczność w porównaniu z imatynibem.
Dazatynib jest wielokierunkowym inhibitorem kinaz, który z wysoką skutecznością blokuje aktywność BCR-ABL oraz kinaz z rodziny SRC (SRC, LCK, HCK, YES, FYN, FGR, BLK, LYN, FRK), a także c-KIT, PDGFR-α i -β oraz kinazy receptora efryny. W przeciwieństwie do imatynibu, dazatynib może wiązać się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją domeny kinazowej ABL, co wyjaśnia jego znacznie większą skuteczność.
Kluczowym mechanizmem działania dazatynibu jest blokowanie przejścia G1/S cyklu komórkowego i hamowanie wzrostu komórek oraz BCR-ABL z większą skutecznością w porównaniu z innymi inhibitorami BCR-ABL. Lek ten wykazuje 325-krotnie większą aktywność przeciwko nieutracjonemu BCR-ABL i 16-krotnie większą skuteczność niż nilotynib.
Dazatynib jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5-3 godzin po podaniu doustnym, przy czym jego rozpuszczalność jest zależna od pH. U pacjentów z białaczką obliczona pozorna objętość dystrybucji wynosi 2,502 L, a szacowany okres półtrwania eliminacji to około 3-5 godzin. Lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie przez cytochrom P450 3A4.
Dazatynib jest wskazany w leczeniu:
Badania kliniczne jednoznacznie wykazały przewagę dazatynibu nad imatynibem. W badaniu obejmującym 253 pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową randomizowanych do imatynibu 400 mg/dzień lub dazatynibu 100 mg/dzień wykazano, że odsetek pacjentów osiągających kompletną remisję cytogenetyczną był wyższy przy dazatynibie (84% vs 69%), podobnie jak 12-miesięczna odpowiedź molekularna.
Przewlekła białaczka szpikowa charakteryzuje się obecnością chromosomu Philadelphia i onkogenu BCR-ABL, który powstaje z fuzji genu Abelson (ABL) z chromosomu 9q34 z genem BCR na chromosomie 22q11.2. Ten zaburzony gen BCR-ABL prowadzi do niekontrolowanej aktywności kinazy, która promuje wzrost i replikację komórek przez ścieżki sygnałowe takie jak RAS, RAF, JUN kinaza, MYC i STAT.
W Polsce dostępne są następujące inhibitory kinaz tyrozynowych wykorzystywane w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej:
| Substancja czynna | Nazwa handlowa | Generacja | Główne wskazania |
|---|---|---|---|
| Imatynib | Gleevec, Glivec | I generacja | Pierwsza linia leczenia |
| Dazatynib | Sprycel | II generacja | Pierwsza linia lub oporność na imatynib |
| Nilotynib | Tasigna | II generacja | Pierwsza linia lub oporność na imatynib |
| Bosutynib | Bosulif | II generacja | Oporność lub nietolerancja na inne TKI |
| Ponatynib | Iclusig | III generacja | Mutacja T315I, oporność na inne TKI |
Głównym mechanizmem oporności na inhibitory kinaz tyrozynowych są mutacje punktowe w domenie kinazowej BCR-ABL, które składają się z substytucji pojedynczych aminokwasów naruszających wiązanie imatynibu, ale zachowujących aktywność kinazy. Mutacja T315I w miejscu wiązania ATP kinazy tyrozynowej ABL z substytucją pojedynczego aminokwasu treoniny 315 na izoleucynę powoduje oporność na imatynib, a później również na dazatynib.
Dazatynib wykazuje szeroką skuteczność, prowadząc do trwałych odpowiedzi u pacjentów z dowolną mutacją BCR-ABL z wyjątkiem T315I i mutacji w kodonie 317 – najczęściej F317L – w tym mutacjami, które były wysoce oporne na imatynib, takimi jak L248, Y253, E255, F359 i H396.
Przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej:
Przewlekła białaczka szpikowa w fazie przyspieszonej lub blastycznej:
Lekarz może dostosować dawkę lub czasowo lub trwale przerwać leczenie dazatynibem w zależności od odpowiedzi na leczenie i wszelkich działań niepożądanych, które wystąpią u pacjenta. W przypadku ciężkich działań niepożądanych zaleca się:
Dazatynib, mimo wysokiej skuteczności, może powodować charakterystyczne działania niepożądane, które wymagają szczególnego nadzoru medycznego.
Działania niepożądane hematologiczne:
Działania niepożądane pozahematologiczne:
Wysięk opłucnowy jest częstym działaniem niepożądanym dazatynibu, występującym u 15-35% pacjentów. Mechanizm polega na zwiększeniu przepuszczalności śródbłonka płucnego w wyniku działania dazatynibu. W 5-letnim badaniu klinicznym u nowo zdiagnozowanych dorosłych z przewlekłą białaczką szpikową (N=258) 3% pacjentów doświadczyło wysięku opłucnowego stopnia 3/4.
Czynniki ryzyka wysięku opłucnowego:
FDA ogłosiła 11 października 2011 roku, że dazatynib może zwiększać ryzyko rzadkiego, ale poważnego stanu, w którym występuje nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płuc (nadciśnienie płucne, PAH). Prawdziwa częstość występowania i rozpowszechnienie PAH w związku z dazatynibem jest trudna do oszacowania, ale na podstawie dostępnych ocen, PAH wydaje się być ważnym powikłaniem dazatynibu.
Objawy nadciśnienia płucnego:
W zaktualizowanej analizie 21 pacjentów z potwierdzonym PAH w francuskim rejestrze, wszyscy pacjenci przerwali leczenie dazatynibem, a 11 otrzymało leki na PAH. Średnie ciśnienie tętnicy płucnej zmniejszyło się z 45 do 26 mmHg w obserwacji kontrolnej. Jednak po czterech miesiącach siedmiu pacjentów miało nadal PAH potwierdzone badaniem.
Zalecane badania kontrolne:
Wszystkie TKI stosowane w przewlekłej białaczce szpikowej przechodzą intensywny metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia przez CYP3A4, a silne induktory CYP3A4 mogą przyczyniać się do oporności na TKI. Należy unikać jednoczesnego stosowania:
Induktory CYP3A4:
Wpływ na biodostępność: Leki modyfikujące pH żołądka, takie jak antagoniści H2 i inhibitory pompy protonowej, mogą wpływać na biodostępność dazatynibu z powodu słabej rozpuszczalności leku w roztworach o pH >4,0. Pacjenci muszą być poinstruowani, aby przyjmować leki zobojętniające żołądek 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.
Dazatynib jest skuteczną terapią dla pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Wykazuje przewagę nad wysokimi dawkami imatynibu u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na standardowe dawki imatynibu, oraz u nowo zdiagnozowanych pacjentów.
Wybór odpowiedniego inhibitora kinaz tyrozynowych zależy od:
Pacjenci oporni na imatynib lub nietolerujący go z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej mogą doświadczać długoterminowych korzyści z terapii dazatynibem, szczególnie jeśli osiągną poziom BCR-ABL nie większy niż 10% po 3 miesiącach.
Tak, badania kliniczne potwierdzają wyższą skuteczność dazatynibu. Jest 325-krotnie bardziej aktywny przeciwko BCR-ABL niż imatynib i prowadzi do szybszych i głębszych odpowiedzi cytogenetycznych i molekularnych. W przypadku nowo zdiagnozowanych pacjentów kompletną remisję cytogenetyczną osiąga 84% pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 69% leczonych imatynibem.
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są wysięk opłucnowy (występuje u 15-35% pacjentów) i nadciśnienie płucne (około 0,45% pacjentów). Inne istotne działania to mielosupresja, retencja płynów i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Większość działań niepożądanych jest odwracalna po przerwaniu leczenia lub redukcji dawki.
Przerwanie leczenia może być konieczne w przypadku ciężkich działań niepożądanych, szczególnie wysięku opłucnowego stopnia 3-4 czy nadciśnienia płucnego. Decyzję o przerwaniu lub modyfikacji dawkowania zawsze podejmuje lekarz hematolog na podstawie oceny korzyści i ryzyka. U niektórych pacjentów osiągających głęboką remisję molekularną można rozważyć przerwanie leczenia pod ścisłą kontrolą.
Leczenie dazatynibem jest zwykle długoterminowe i może trwać wiele lat. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W niektórych przypadkach osiągnięcia bardzo głębokiej remisji molekularnej można rozważyć przerwanie leczenia.
Tak, dazatynib jest zatwierdzony do stosowania u dzieci od 1. roku życia z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej oraz z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną w połączeniu z chemioterapią. Dawkowanie u dzieci wynosi 60 mg/m² powierzchni ciała raz dziennie.
Duszność podczas leczenia dazatynibem wymaga natychmiastowej konsultacji lekarskiej. Może być objawem wysięku opłucnowego lub nadciśnienia płucnego. Lekarz zleci odpowiednie badania diagnostyczne (RTG klatki piersiowej, echokardiografię) i w razie potrzeby zmodyfikuje leczenie lub czasowo je przerwie.
Dazatynib może wpływać negatywnie na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Jest przeciwwskazany w ciąży (kategoria D) ze względu na potencjalne szkodliwe działanie na płód. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez określony czas po jego zakończeniu.
Morfologia krwi z rozmazem powinna być wykonywana co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co miesiąc. Badania molekularne poziomu BCR-ABL wykonuje się co 3 miesiące. Dodatkowo, w zależności od objawów klinicznych, mogą być konieczne RTG klatki piersiowej, badania echokardiograficzne i biochemiczne.
Dazatynib może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, szczególnie z tymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu. Leki zobojętniające żołądek należy przyjmować z 2-godzinną przerwą od dazatynibu. Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.
