Cisplatyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Cisplatyna – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Mechanizm działania cisplatyny polega na hamowaniu syntezy DNA i RNA komórek nowotworowych. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie zaawansowanego lub przerzutowego raka jąder, jajnika, pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, niedrobnokomórkowego raka płuc oraz drobnokomórkowego raka płuc. Cisplatynę stosuje się również w leczeniu raka szyjki macicy w połączeniu z radioterapią.
Cisplatyna dostępna jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dokładne dawkowanie leku dobiera się indywidualnie w zależności od choroby, jej przebiegu oraz od tego czy cisplatyna jest stosowana w monoterapii czy w leczeniu skojarzonym.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): posocznica, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, hiponatremia, neurotoksyczność, arytmia, bradykardia, tachykardia, zapalenie żył, duszność, zapalenie płuc, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek, rumień, owrzodzenie skóry, miejscowy obrzęk i ból.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Cisplatyna: pierwszy związek platyny w walce z nowotworami
Cisplatyna (cisplatinum) to jeden z najważniejszych leków przeciwnowotworowych w historii onkologii, który od ponad 40 lat stanowi podstawę terapii wielu nowotworów złośliwych. Wprowadzony do lecznictwa w 1978 roku jako pierwszy lek z grupy związków platyny, zrewolucjonizował podejście do leczenia raka jąder, jajników i wielu innych nowotworów. Charakteryzuje się wysoką skutecznością przeciwnowotworową, ale wymaga szczególnej ostrożności ze względu na istotne działania niepożądane, szczególnie wobec nerek, słuchu i układu nerwowego. Cisplatyna może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapią, co czyni ją niezwykle wszechstronnym narzędziem w walce z chorobami nowotworowymi. Jej mechanizm działania polega na uszkadzaniu DNA komórek nowotworowych poprzez tworzenie wiązań krzyżowych, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek nowotworowych.
Charakterystyka substancji czynnej
Cisplatyna to nieorganiczny związek chemiczny o wzorze cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂], zawierający platynę jako aktywny składnik. Jest to kompleks koordynacyjny platyny, który występuje jako biały lub jasnożółty krystaliczny proszek. W preparatach farmaceutycznych dostępna jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 1 mg/ml. Cisplatyna charakteryzuje się potwierdzonym działaniem ototoksycznym, nefrotoksycznym i neurotoksycznym.
Substancja ta jest stabilna w warunkach kwaśnych, ale rozkłada się w środowisku o małej zawartości chlorków. Z tego powodu do jej przygotowania używa się roztworów fizjologicznych o odpowiednim stężeniu sodu. Ważną cechą cisplatyny jest jej reaktywność z aluminium – cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium powodując strącenie czarnego osadu platyny, dlatego nie można używać żadnych materiałów zawierających ten metal podczas jej podawania.
Mechanizm działania
Cisplatyna działa jako chemioterapeutyk fazowo niespecyficzny, co oznacza, że może niszczyć komórki nowotworowe niezależnie od fazy cyklu komórkowego, w której się znajdują. Podstawowym mechanizmem działania tej grupy leków jest uszkodzenie DNA poprzez tworzenie nieprawidłowych wiązań pomiędzy związkami platyny a nicią DNA.
Po wniknięciu do komórki nowotworowej cisplatyna ulega hydrolizie, tworząc reaktywne metabolity. Te aktywne formy wiążą się głównie z atomem N-7 guaniny w DNA, tworząc wiązania wewnątrz- i międzyłańcuchowe. Powstanie nieprawidłowych wiązań zaburza strukturę DNA, przyczynia się do powstawania pęknięć w nici DNA, zakłóca syntezę DNA i RNA oraz uniemożliwia podział komórki.
Proces ten aktywuje mechanizmy naprawy DNA w komórce, ale gdy uszkodzenia są zbyt rozległe, komórka wchodzi w apoptozę – programowaną śmierć komórkową. Działanie cisplatyny dotyczy szczególnie komórek szybko dzielących się jakimi są komórki nowotworowe, co tłumaczy jej selektywność przeciwnowotworową.
Dodatkowo cisplatyna wykazuje działanie immunomodulujące – możliwe są także dodatkowe mechanizmy działania cisplatyny, w tym poprzez nasilenie immunogenności nowotworu oraz poprzez zwiększenie jego wrażliwości na radioterapię.
Wskazania do stosowania
Cisplatyna należy do podstawowych leków stosowanych w onkologii i ma szeroki zakres wskazań. W Polsce cisplatyna stosowana jest w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi w chemioterapii: raka jąder, raka jajnika, nowotworów szyjki macicy, zaawansowanego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego głowy i szyi oraz raka płuca.
Główne wskazania obejmują:
- Rak jąder – zarówno w stadiach zaawansowanych, jak i przerzutowych
- Rak jajników – w terapii skojarzonej i monoterapii
- Rak pęcherza moczowego – szczególnie w zaawansowanych stadiach
- Rak głowy i szyi – głównie płaskonabłonkowy
- Rak płuc – zarówno niedrobnokomórkowy, jak i drobnokomórkowy
- Rak szyjki macicy – często w skojarzeniu z radioterapią
Cisplatyna może być również stosowana w leczeniu mięsaków tkanek miękkich, czerniaka złośliwego oraz raka kory nadnerczy. Substancję wykorzystuje się także w terapii skojarzonej z radioterapią w leczeniu raka trzonu macicy.
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie cisplatyny jest ściśle indywidualne i zależy od wielu czynników, w tym od rodzaju nowotworu, stopnia zaawansowania choroby, stanu ogólnego pacjenta oraz od tego, czy cisplatyna jest stosowana w monoterapii czy w chemioterapii skojarzonej.
W monoterapii zalecane są dwa główne schematy dawkowania:
- Pojedyncza dawka 50 do 120 mg/m² powierzchni ciała co 3 do 4 tygodni
- 15 do 20 mg/m² na dobę przez pięć dni, co 3 do 4 tygodni
W chemioterapii skojarzonej dawka cisplatyny musi zostać zmniejszona. Standardowo stosuje się dawkę 20 mg/m² lub większą podawaną raz na 3 do 4 tygodni. W leczeniu raka szyjki macicy cisplatyna jest stosowana w skojarzeniu z radioterapią w dawce standardowej 40 mg/m² co tydzień przez 6 tygodni.
Cisplatyna podaje się wyłącznie dożylnie w postaci wlewu trwającego od 6 do 8 godzin. Przed podaniem koncentrat musi być rozcieńczony w co najmniej 1 litrze odpowiedniego roztworu infuzyjnego. Lek w ponad 90% wiąże się z białkami osocza i po podaniu dożylnym ulega szybkiej dystrybucji do tkanek.
Farmakokinetyka
Po podaniu dożylnym cisplatyna wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne. Więcej niż 90% całkowitej cisplatyny w osoczu wiąże się z białkami w ciągu 2 godzin po podaniu, przy czym proces ten może być nieodwracalny. Frakcja związana z białkami nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej.
Cisplatyna słabo penetruje ośrodkowy układ nerwowy, ale największe stężenia osiąga w wątrobie, nerkach, pęcherzu moczowym, tkance mięśniowej, skórze, jądrach, gruczole krokowym, trzustce oraz śledzionie. Eliminacja cisplatyny z osocza przebiega dwufazowo z następującymi okresami półtrwania: T₀,₅ dystrybucji wynosi 10-60 minut, a T₀,₅ końcowej fazy eliminacji to 2-5 dni.
Wydalanie z moczem wynosi od 27-45% podanej dawki w okresie 84-120 godzin. Platyna jest również wydalana z żółcią, ale w znacznie mniejszym stopniu. Wydalanie z kałem jest minimalne.
Działania niepożądane
Cisplatyna charakteryzuje się dużą skutecznością przeciwnowotworową, ale jednocześnie wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Działania te są zazwyczaj zależne od dawki i mogą być skumulowane, co oznacza, że nasilają się wraz z kolejnymi cyklami leczenia.
Najczęstsze działania niepożądane (>10%):
| Układ/narząd |
Działanie niepożądane |
Częstość występowania |
| Krew i układ chłonny |
Leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość |
Bardzo często |
| Przewód pokarmowy |
Nudności, wymioty, jadłowstręt, biegunka |
Bardzo często |
| Ucho i błędnik |
Szumy uszne, ubytek słuchu |
Bardzo często |
| Nerki |
Nefrotoksyczność, niewydolność nerek |
Bardzo często |
| Układ nerwowy |
Neuropatia obwodowa |
Często |
Nefrotoksyczność
Cisplatyna wywołuje ciężką nefrotoksyczność o charakterze kumulacyjnym. Może występować niewydolność nerek z martwicą kanalikową objawiającą się jako mocznica lub bezmocz. Nefrotoksyczność została zaobserwowana u 28 od 36% pacjentów bez odpowiedniego nawodnienia po jednej dawce 50 mg/m² cisplatyny. Z tego powodu niezbędne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta przed, w trakcie i po podaniu leku.
Ototoksyczność
Do 31% pacjentów przyjmujących pojedynczą dawkę cisplatyny 50 mg/m² wykazywało objawy ototoksyczności, takie jak szumy uszne i/lub ubytek słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000-8000 Hz). W rzadkich przypadkach może wystąpić utrata słuchu w zakresie dźwięków mowy. Działanie ototoksyczne może być nasilone u dzieci przyjmujących cisplatynę.
Neurotoksyczność
Odnotowano przypadki wystąpienia ciężkiej neuropatii. Tego rodzaju neuropatie mogą mieć charakter nieodwracalny i objawiać się występowaniem parestezji, arefleksji oraz utratą czucia proprioceptywnego i odczuwaniem wibracji. Opisywano także objaw Lhermitte’a, neuropatię autonomiczną i mielopatię rdzenia kręgowego.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Cisplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub inne związki zawierające platynę. Dodatkowo nie powinna być stosowana u pacjentów z mielosupresją, neuropatią wywołaną wcześniejszym stosowaniem cisplatyny, u pacjentów odwodnionych oraz z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) lub zaburzeniami słuchu.
Cisplatyna powinna być podawana wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Właściwe monitorowanie oraz postępowanie związane ze stosowaniem leku jest możliwe wyłącznie przy dostępności wymaganych warunków leczenia.
Pacjentki przyjmujące cisplatynę nie powinny karmić piersią, ponieważ lek przenika do mleka kobiecego. Stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Zalecane jest, by mężczyźni, którzy w przyszłości zamierzają zostać ojcami, zwrócili się o poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Interakcje z innymi lekami
Cisplatyna może wchodzić w istotne interakcje z wieloma lekami, co wpływa na jej działanie oraz bezpieczeństwo stosowania. Szczególną uwagę należy zwrócić na:
Leki nefrotoksyczne i ototoksyczne:
- Antybiotyki aminoglikozydowe mogą nasilać zarówno nefro- jak i ototoksyczność cisplatyny
- Pętlowe leki moczopędne (furosemid) zwiększają ryzyko uszkodzenia słuchu
- Cefalosporyny i amfoterycyna B nasilają działanie nefrotoksyczne
Inne leki przeciwnowotworowe:
- Bleomycyna i metotreksat mogą wykazywać zmniejszoną eliminację przez nerki
- Paklitaksel – leczenie cisplatyną poprzedzające wlew paklitakselu może zmniejszać klirens paklitakselu o 33%
- Jednoczesne podawanie leków hamujących szpik kostny nasila mielosupresję
Leczenie farmakologiczne nowotworów z wykorzystaniem cisplatyny
Cisplatyna odgrywa kluczową rolę w leczeniu farmakologicznym wielu nowotworów, często stanowiąc podstawę protokołów chemioterapeutycznych. W leczeniu raka jąder cisplatyna jest stosowana w protokołach BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna) lub EP (etopozyd, cisplatyna), osiągając bardzo wysokie wskaźniki wyleczalności.
W terapii raka jajników cisplatyna może być łączona z paklitakselem lub karboplatyną w zależności od stadium zaawansowania i stanu pacjentki. Przy leczeniu raka płuc niedrobnokomórkowego często stosuje się kombinacje cisplatyny z gemcytabiną, winorelbinią lub pemetreksedem. W przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi cisplatyna jest kombinowana z 5-fluorouracylem i często z radioterapią.
Alternatywne substancje czynne z grupy związków platyny to karboplatyna i oksaliplatyna. Karboplatyna charakteryzuje się mniejszą nefro- i ototoksycznością, ale podobną skutecznością przeciwnowotworową. Oksaliplatyna jest szczególnie skuteczna w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego, zwłaszcza raka jelita grubego.
Monitorowanie podczas leczenia
Podczas terapii cisplatyną konieczne jest regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych i funkcji narządów. Przed każdym podaniem należy ocenić:
| Parametr |
Wartości graniczne |
| Kreatynina w osoczu |
≤130 µmol/l lub 1,5 mg/dl |
| Mocznik |
<25 mg/dl |
| Leukocyty |
>4 000/µl |
| Płytki krwi |
>100 000/µl |
| Audiogram |
Wynik w prawidłowym zakresie |
Dodatkowo należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu (wapń, sód, potas, magnez) oraz czynność wątroby. Konieczne jest wykonywanie badań neurologicznych w regularnych odstępach czasowych ze względu na ryzyko neuropatii.
Czy cisplatyna może powodować trwałą utratę słuchu?
Tak, cisplatyna może powodować nieodwracalną utratę słuchu, szczególnie w zakresie wysokich częstotliwości. U około 31% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg/m² obserwuje się objawy ototoksyczności. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem wykonuje się audiogram. Ryzyko jest większe u dzieci i osób starszych.
Dlaczego podczas leczenia cisplatyną potrzeba dużo płynów?
Nawodnienie jest kluczowe dla zmniejszenia ryzyka uszkodzenia nerek. Wydalanie moczu w objętości 100 ml/godz. lub większej zmniejsza działanie nefrotoksyczne cisplatyny. Pacjenci otrzymują 2 litry płynów przed podaniem leku i podobną ilość po infuzji. Czasem podaje się również mannitol – lek moczopędny.
Czy można zajść w ciążę podczas lub po leczeniu cisplatyną?
Cisplatyna jest przeciwwskazana w ciąży ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Leczenie cisplatyną może powodować nieodwracalną bezpłodność, dlatego zaleca się konsultację w poradni genetycznej przed planowaniem potomstwa.
Jakie są objawy przedawkowania cisplatyny?
Przedawkowanie może powodować niewydolność nerek i wątroby, głuchotę, istotną mielosupresję, nie reagujące na leczenie nudności i wymioty oraz zapalenia nerwów. W przypadku bardzo wysokich dawek (≥200 mg/m²) może dojść do bezpośredniego uszkodzenia ośrodka oddechowego. Nie ma swoistego antidotum na cisplatynę.
Dlaczego nie można używać materiałów z aluminium podczas podawania cisplatyny?
Cisplatyna reaguje z metalicznym aluminium, powodując strącenie czarnego osadu platyny, co może prowadzić do utraty aktywności leku i zablokowania zestawów infuzyjnych. Dlatego podczas przygotowania i podawania cisplatyny należy unikać wszystkich materiałów zawierających aluminium.
Czy cisplatyna wpływa na płodność?
Tak, cisplatyna może powodować czasową lub trwałą bezpłodność u osób obu płci. U mężczyzn może wystąpić azoospermia, u kobiet zaburzenia owulacji. Mężczyznom planującym potomstwo w przyszłości zaleca się rozważenie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Jak długo po leczeniu cisplatyną mogą utrzymywać się działania niepożądane?
Niektóre działania niepożądane, szczególnie neuropatia obwodowa i ototoksyczność, mogą mieć charakter nieodwracalny. Działanie neurotoksyczne może być przemijające, jednakże proces ten jest nieodwracalny w przypadku 30 do 50% pacjentów nawet po przerwaniu leczenia. Objawy mogą wystąpić również wiele tygodni po zakończeniu terapii.
Czy można prowadzić pojazdy podczas leczenia cisplatyną?
Ze względu na możliwe działania niepożądane takie jak zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia i neuropatia obwodowa, prowadzenie pojazdów może być utrudnione. Pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów, jeśli doświadczają tych objawów. Decyzję należy podejmować indywidualnie w zależności od nasilenia dolegliwości.
Bibliografia
- Loeser H, Kraemer M, Gebauer F, Alakus H, Buettner R, Bruns CJ, Schroeder W. Cisplatin in cancer treatment. Biochem Pharmacol. 2022;206:115323. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115323 PMID: 36368406
- Miller RP, Tadagavadi RK, Ramesh G, Reeves WB. Mechanisms of Cisplatin Nephrotoxicity. Toxins (Basel). 2010;2(11):2490-2518. DOI: 10.3390/toxins2112490 PMID: 21799518
