Aflibercept – innowacyjny lek w terapii schorzeń oka i nowotworów
Aflibercept to nowoczesna substancja czynna, która rewolucjonizuje leczenie różnych schorzeń oka związanych z patologicznym rozrostem naczyń krwionośnych. Ta innowacyjna terapia biologiczna, znana pod nazwą handlową Eylea, stanowi przełom w terapii chorób siatkówki, oferując pacjentom skuteczną alternatywę dla tradycyjnych metod leczenia. Aflibercept jest również dostępny w formie przeznaczonej do leczenia nowotworów (Zaltrap), co czyni go wszechstronnym narzędziem terapeutycznym w różnych dziedzinach medycyny.
Substancja ta działa jako potężny inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), blokując kluczowe mechanizmy odpowiedzialne za angiogenezę – proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Dzięki unikalnemu mechanizmowi działania, aflibercept może się wiązać z kilkoma rodzajami czynników wzrostu jednocześnie, co zapewnia mu przewagę nad innymi lekami z tej grupy. W Polsce lek jest dostępny w ramach programów lekowych finansowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia, co znacznie poprawia dostępność tej zaawansowanej terapii dla polskich pacjentów.
Mechanizm działania afliberceptu
Aflibercept to humanizowany rekombinowany białko fuzyjne, które funkcjonuje jako inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), zapobiegając neowaskularyzacji naczyniówki. Szlak sygnałowy VEGF jest zaangażowany w indukcję ekspresji genów, regulację przepuszczalności naczyń, proliferację i przeżycie komórek.
Aflibercept to dimeryczny glikoprotein (masa molekularna = 115 kDa), który działa jako rozpuszczalny białkowy receptor pozorny dla receptorów VEGF (VEGFR-1 i VEGFR-2) obecnych na powierzchni komórek śródbłonka w siatkówce. Mechanizm jego działania opiera się na kilku kluczowych elementach:
Struktura molekularna
Aflibercept to rekombinowane białko składające się z wiążących domen VEGF z pozakomórkowych domen ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, które są połączone z fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny gamma 1 (IgG1). Ta unikalna konstrukcja zapewnia molekule wysoką stabilność i wydajność działania.
Mechanizm blokowania VEGF
Aflibercept wiąże się preferencyjnie z VEGF-A i PIGF z znacznie większym powinowactwem niż jego naturalni konkurenci angiogenni (VEGFR-1 i VEGFR-2). Dzięki temu mechanizmowi aflibercept zapobiega dimeryzacji VEGFR-2 indukowanej przez ligand, uniemożliwiając aktywację wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej w celu zahamowania patologicznej angiogenezy.
Wysoka zdolność wiązania afliberceptu z VEGF-A jest krytycznym aspektem jego mechanizmu działania. Ta wysoka zdolność wiązania zapewnia, że nawet niskie stężenia VEGF są skutecznie neutralizowane, co jest szczególnie ważne w stanach, w których poziomy VEGF mogą się wahać.
Wskazania do stosowania
Aflibercept ma szerokie spektrum zastosowań klinicznych, obejmujące zarówno schorzenia okulistyczne, jak i onkologiczne.
Schorzenia oka
Neowaskularna zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (nAMD)
Aflibercept został po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA w 2011 roku do leczenia neowaskularnej (mokrej) zwyrodnienia plamki żółtej związanej z wiekiem (NVAMD). To schorzenie charakteryzuje się patologicznym rozrostem naczyń krwionośnych pod siatkówką, prowadzącym do krwawień i gromadzenia płynu.
Obrzęk plamki żółtej w cukrzycy (DME)
Badania wykazują zwiększone poziomy VEGF-A w cieczy wodnistej i szklistej oczu z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej i proliferacyjną retinopatią cukrzycową. Aflibercept skutecznie redukuje obrzęk i poprawia ostrość wzroku u pacjentów z tym schorzeniem.
Inne wskazania okulistyczne:
- Obrzęk plamki żółtej po zakrzepie żył siatkówki
- Retinopatia cukrzycowa
- Krótkowzroczna neowaskularyzacja naczyniówki
- Retinopatia wcześniaków
Zastosowania onkologiczne
Aflibercept (Zaltrap), w połączeniu z fluorouracylem, leucoworyną i irynotekanem (znanym jako FOLFIRI), jest wskazany do leczenia osób z przerzutowym rakiem jelita grubego, który jest oporny na leczenie lub progresuje po schemacie zawierającym oksaliplatynę.
Leczenie farmakologiczne schorzeń siatkówki
Protokoły dawkowania
Standardowe dawkowanie dla schorzeń oka:
- Dawka: 2 mg (0,05 ml) podawane przez wstrzyknięcie do ciała szklistego
- Częstotliwość początkowa: co 4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące
- Dawkowanie podtrzymujące: co 8 tygodni
Nowa formulacja wysokich dawek (Eylea HD): Wysokie dawki afliberceptu (EYLEA® HD), podawane jako wstrzyknięcie do ciała szklistego 8,0 mg afliberceptu w 0,07 ml (114,3 mg/ml), zostały zatwierdzone w 2023 roku do leczenia mokrego AMD, DME i DR.
Skuteczność kliniczna
Badania VISTA i VIVID
Poprawa ostrości wzroku obserwowana w obu schematach IAI (w porównaniu z kontrolą laserową) w tygodniach 52 i 100 była utrzymana w tygodniu 148, z podobną ogólną skutecznością w grupach IAI 2q4 i IAI 2q8.
Porównanie z innymi lekami przeciwko VEGF
Dożylne aflibercept, bewacyzumab lub ranibizumab poprawiały wzrok w oczach z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej obejmującym środek, ale względny efekt zależał od początkowej ostrości wzroku. Gdy początkowa utrata ostrości wzroku była łagodna, nie było widocznych różnic średnio między grupami badanymi.
Działania niepożądane i bezpieczeństwo
Najczęstsze działania niepożądane
Działania niepożądane związane ze stosowaniem afliberceptu obejmują podrażnienie oka, odwarstwienie ciała szklistego, przejściowe niewyraźne widzenie, obrzęk powiek i krwotok spojówkowy.
Częste działania niepożądane formuły do oka obejmują krwotok spojówkowy, ból oka, zaćmę, odwarstwienie ciała szklistego, mętniaki i nadciśnienie oczne.
Działania niepożądane związane z procedurą
Poważne powikłania oczne:
- Poważne reakcje niepożądane związane z podawaniem afliberceptu i procedurą iniekcji obejmują odwarstwienie siatkówki, pourazowe zaćmy, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP).
- Endoftalmia (infekcja wewnątrzgałkowa)
- Zapalenie siatkówki naczyniowe
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Aflibercept (Eylea) jest przeciwwskazany u osób z infekcjami lub czynnymi stanami zapalnymi w lub w pobliżu oka.
Szczególne grupy pacjentów:
- FDA zaleca skuteczną antykoncepcję u kobiet w wieku rozrodczym przed, podczas leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po ostatnim wstrzyknięciu afliberceptu do ciała szklistego.
- Nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią
- Bezpieczeństwo u pacjentów pediatrycznych nie zostało w pełni ustalone
Dawkowanie i podawanie
Przygotowanie do iniekcji
Aflibercept jest podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego okulistę w warunkach sterylnych. Technicy dostarczają instrukcje opieki po iniekcji i planują wizyty kontrolne. Optometryści są kluczowi w ścisłym monitorowaniu odpowiedzi na terapię afliberceptem podczas wizyt kontrolnych.
Monitorowanie pacjenta
Po iniekcji konieczne jest ścisłe monitorowanie:
- Ciśnienie wewnątrzgałkowe (zwłaszcza w pierwszej godzinie)
- Objawy infekcji lub zapalenia
- Zmiany w ostrości wzroku
- Pojawienie się silnego bólu oka
Koszt i dostępność w Polsce
System refundacji
W Polsce aflibercept jest dostępny w ramach programów lekowych finansowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ). W Polsce programy lekowe opracowane przez Ministra Zdrowia i finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia to specjalne ramy refundacyjne innowacyjnych, drogich i głównie szpitalnych produktów medycznych stosowanych u niewielkiej liczby pacjentów.
Koszt terapii
Na podstawie dopuszczalnych opłat Medicare, przybliżony koszt pojedynczej iniekcji do ciała szklistego wynosi 1950 USD dla afliberceptu (w dawce 2,0 mg), 50 USD dla bewacyzumabu (przy założeniu, że 10 mg jest używane do przepakowania dawki 1,25 mg) i 1200 USD dla ranibizumabu (w dawce 0,3 mg).
Dostępność dla pacjentów:
- Refundacja w ramach programów lekowych NFZ
- Konieczność spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych
- Leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach okulistycznych
Perspektywy przyszłości i rozwój
Nowe formulacje
Rozwój afliberceptu koncentruje się na wydłużaniu odstępów między iniekcjami:
- Aflibercept 8 mg wykazał skuteczność i bezpieczeństwo z wydłużonymi odstępami dawkowania i może zmniejszyć obciążenie leczenia u pacjentów z DMO.
- Badania nad nowymi sposobami podawania
- Kombinacje z innymi substancjami aktywnymi
Terapia genowa
Perspektywiczne podejścia obejmują terapię genową, która mogłaby umożliwić ciągłą produkcję afliberceptu w oku po pojedynczej iniekcji, eliminując potrzebę powtarzających się zabiegów.
Czy aflibercept jest bezpieczny w długoterminowym stosowaniu?
Wskaźniki wybranych ocznych i systemowych zdarzeń niepożądanych z IAI były podobne do kontroli i podobne w różnych stanach chorobowych w ocenianych badaniach IAI. Wstrzyknięcie afliberceptu do ciała szklistego było ogólnie dobrze tolerowane u ocenianych pacjentów. Długoterminowe badania bezpieczeństwa potwierdzają dobrą tolerancję leku przy przestrzeganiu zaleceń dawkowania.
Jak często trzeba wykonywać iniekcje afliberceptu?
Częstotliwość iniekcji zależy od schorzenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Standardowo rozpoczyna się od iniekcji co 4 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie co 8 tygodni. Nowe formulacje wysokich dawek pozwalają na wydłużenie odstępów do 12-16 tygodni.
Czy aflibercept może zastąpić inne leki przeciwko VEGF?
Ostatnie wyniki Protokołu T pokazały skuteczność afliberceptu w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej. Wykazało również, że u pacjentów ze słabym wzrokiem (<6/12), aflibercept oferuje anatomiczne i wizualne korzyści nad ranibizumabem i bewacyzumabem w pierwszych 12 miesiącach leczenia. Decyzja o zmianie leku powinna być zawsze podejmowana przez lekarza na podstawie indywidualnej oceny pacjenta.
Jakie są różnice między afliberceptem a innymi lekami przeciwko VEGF?
W porównaniu z innymi inhibitorami VEGF, aflibercept ma co najmniej 200-krotnie większe powinowactwo do VEGF, co wyjaśnia optymalne wyniki terapeutyczne. Aflibercept może się wiązać z większą liczbą czynników wzrostu (VEGF-A, VEGF-B, PlGF) niż inne leki z tej grupy.
Czy można przerwać leczenie afliberceptem?
Decyzja o przerwaniu lub kontynuacji leczenia powinna być zawsze podejmowana przez okulistę. Przerwanie terapii może prowadzić do powrotu objawów choroby i pogorszenia stanu siatkówki. Regularne kontrole są niezbędne do oceny potrzeby kontynuacji leczenia.
Czy aflibercept wpływa na całkowity organizm?
Chociaż aflibercept jest podawany bezpośrednio do oka, niewielkie ilości mogą dostać się do krążenia systemowego. Badania wykorzystujące moc baz danych administracyjnych opieki zdrowotnej potwierdziły względne bezpieczeństwo systemowe tej klasy leków dożylnych. Ryzyko działań niepożądanych systemowych jest bardzo niskie.
Czy istnieją alternatywy dla afliberceptu?
Dostępne są inne leki przeciwko VEGF, takie jak ranibizumab i bewacyzumab. Wybór konkretnego leku zależy od indywidualnych czynników pacjenta, odpowiedzi na poprzednie leczenie i preferencji lekarza. W niektórych przypadkach możliwe jest również leczenie laserowe lub chirurgia siatkówki.
Jak przygotować się do iniekcji afliberceptu?
Przed zabiegiem należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, alergiach i problemach zdrowotnych. W dniu zabiegu warto zabrać okulary przeciwsłoneczne, ponieważ źrenica będzie rozszerzona. Po iniekcji przez kilka godzin mogą występować niewyraźne widzenie i dyskomfort w oku.
Bibliografia
- Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Ho AC, Koh A, Wong TY, Lai TY, Shapiro H, Sommerauer B, Sandbrink R, Gekkieva M, Weichselberger A, Schmelter T, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Zeitz O, Metzig C, Brown J. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-48. DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006 PMID: 23084240
- Lanzetta P, Korobelnik JF, Heier JS, Leal S, Holz FG, Clark WL, Eichenbaum D, Iida T, Sun X, Berliner AJ, Schulze A, Schmelter T, Schmidt-Ott U, Zhang X, Vitti R, Chu KW, Reed K, Rao R, Bhore R, Cheng Y, Sun W, Hirshberg B, Yancopoulos GD, Wong TY; PULSAR Investigators. Intravitreal aflibercept 8 mg in neovascular age-related macular degeneration (PULSAR): 48-week results from a randomised, double-masked, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10432):1141-1152. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00063-1 PMID: 38461841
