Leki na grzybicę – kompleksowy przegląd metod leczenia zakażeń grzybiczych

Grzybica skóry i błon śluzowych to jeden z najczęstszych problemów dermatologicznych współczesnej medycyny, dotykający według najnowszych danych nawet 10-20% populacji ogólnej. Zakażenia grzybicze wywoływane są przez różnorodne szczepy grzybów chorobotwórczych, w tym dermatofity, drożdżaki oraz pleśnie. Wbrew powszechnym przekonaniom, grzybica nie jest związana wyłącznie z brakiem higieny – często stanowi skutek zaburzeń mikrobiologicznej równowagi skóry, osłabienia układu odpornościowego lub długotrwałej antybiotykoterapii. Szczególnie niepokojące są dane z Polski wskazujące, że poważne zakażenia grzybicze mogą dotyczyć ponad 100 tysięcy pacjentów rocznie, co stawia je w rzędzie problemów zdrowotnych o skali porównywalnej z chorobami cywilizacyjnymi takimi jak zawał serca czy ciężka grypa. Leczenie grzybic wymaga indywidualnego podejścia i zastosowania odpowiednich preparatów przeciwgrzybiczych – od kremów i maści po zaawansowane leki ogólnoustrojowe. Współczesna farmakoterapia oferuje szeroki wachlarz substancji czynnych o zróżnicowanych mechanizmach działania, skuteczności i profilach bezpieczeństwa, co pozwala na precyzyjne dopasowanie terapii do typu zakażenia, jego lokalizacji oraz stanu zdrowia pacjenta.

Epidemiologia zakażeń grzybiczych – skala problemu w Polsce i na świecie

Zakażenia grzybicze stanowią narastający problem zdrowia publicznego na całym świecie. Grzybica stóp, określana mianem infekcji cywilizacyjnej, dotyka około 22% populacji w krajach rozwiniętych, a w niektórych grupach zawodowych, takich jak górnicy czy sportowcy, zachorowalność może sięgać nawet 70%. W Polsce szczególnie często występuje grzybica paznokci, stanowiąca około 50% wszystkich chorób paznokci i dotycząca 10-15% pacjentów zgłaszających się do lekarzy pierwszego kontaktu.

Najnowsze badania naukowców z Uniwersytetu Jagiellońskiego oraz University of Manchester ujawniły, że rzeczywista skala ciężkich zakażeń grzybiczych w Polsce jest znacznie większa niż dotychczas sądzono. Rocznie tysiące osób zapada na poważne grzybice, które w wielu przypadkach kończą się zgonem. Szacunki wskazują, że łącznie poważne grzybice mogą dotyczyć ponad 100 tysięcy pacjentów rocznie, co jest liczbą porównywalną z hospitalizacjami z powodu zawałów serca.

Warto zauważyć, że struktura etiologiczna zakażeń grzybiczych w Polsce uległa znaczącym zmianom w ostatnich dekadach. W latach 50. i 60. XX wieku dominowały dermatofity zoofilne, stanowiące 69% wszystkich identyfikowanych patogenów grzybiczych. Obecnie sytuacja się odwróciła – na pierwsze miejsce wysunęły się antropofilne gatunki dermatofitów, odpowiadające za około 60% zakażeń. Najczęściej izolowanym gatunkiem w Polsce, podobnie jak w całej Europie, jest Trichophyton rubrum, będący przyczyną 80% wszystkich zakażeń paznokci wywołanych przez dermatofity i ponad 45% wszystkich zakażeń paznokci.

Zwiększonej zachorowalności na grzybice sprzyja szereg czynników współczesnego stylu życia, w tym częstsze korzystanie z basenów, siłowni, saun i wspólnych łaźni, noszenie nieprzewiewnego obuwia oraz rosnąca liczba osób w podeszłym wieku z osłabionym układem odpornościowym.

Czym jest grzybica i jakie są mechanizmy zakażenia?

Grzybica (łac. tinea) to choroba zakaźna wywoływana przez mikroskopijne grzyby chorobotwórcze, które mają zdolność kolonizowania i niszczenia tkanek zawierających keratynę – białko budulcowe skóry, włosów i paznokci. Zakażenie może być przenoszone przez bezpośredni kontakt z osobą chorą, zwierzętami domowymi lub dzikimi, przedmiotami codziennego użytku (ręczniki, obuwie, grzebienie) lub nawet przez kontakt z glebą zawierającą zarodniki grzybów.

Miejsca publiczne charakteryzujące się ciepłym i wilgotnym środowiskiem – baseny, siłownie, sauny, szatnie – stanowią szczególnie wysokie ryzyko transmisji zakażenia ze względu na dużą liczbę użytkowników i idealne warunki dla przeżycia zarodników grzybów. Należy jednak podkreślić, że samo narażenie na kontakt z grzybami nie oznacza automatycznego rozwoju choroby. Zdrowy organizm z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym zwykle skutecznie broni się przed infekcją dzięki naturalnej florze bakteryjnej skóry oraz mechanizmom immunologicznym.

Problem pojawia się, gdy dochodzi do zachwiania równowagi mikrobiologicznej na skórze lub gdy odporność organizmu jest osłabiona. Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju grzybicy to przede wszystkim:

• Osłabienie układu odpornościowego w przebiegu chorób autoimmunologicznych, nowotworowych, HIV/AIDS oraz po przeszczepach narządów
• Przewlekłe choroby, szczególnie cukrzyca (u diabetyków ryzyko grzybicy paznokci jest 1,9-2,8 razy wyższe niż w populacji ogólnej), niewydolność krążenia i choroby naczyniowe
• Długotrwałe stosowanie antybiotyków szerokowidmowych, które zaburzają naturalną florę bakteryjną i otwierają drogę dla kolonizacji grzybiczej
• Stosowanie leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i chemioterapii
• Nadmierna potliwość (hiperhidroza) oraz praca w warunkach wilgoci
• Noszenie niewygodnego, nieprzewiewnego obuwia i odzieży z materiałów syntetycznych
• Mikrourazy skóry i paznokci ułatwiające penetrację patogenów
• Zaburzenia hormonalne i wiek podeszły
• Otyłość sprzyjająca powstawaniu fałdów skórnych i zwiększonej wilgoci

Grzybica najczęściej rozwija się w miejscach ciepłych, wilgotnych i słabo wentylowanych, takich jak przestrzenie między palcami stóp, okolice pachwin, pachy czy obszary pod piersiami. Te lokalizacje anatomiczne stanowią idealne środowisko dla namnażania się grzybów ze względu na podwyższoną temperaturę, wilgotność i macerację naskórka.

Klasyfikacja zakażeń grzybiczych – rodzaje i charakterystyka kliniczna

Zakażenia grzybicze można klasyfikować według różnych kryteriów – lokalizacji anatomicznej, głębokości penetracji tkanek oraz rodzaju wywołującego je patogenu. Najbardziej praktyczny klinicznie jest podział na grzybice powierzchowne (skóry i jej przydatków) oraz grzybice głębokie (narządowe i układowe).

Grzybica stóp (Tinea pedis)

Potocznie zwana „stopą atlety”, jest jedną z najpowszechniejszych grzybic skórnych, dotykającą 15-30% ogółu populacji. Wyróżnia się kilka postaci klinicznych:

Postać międzypalcowa (maceracyjna) – najbardziej typowa, charakteryzuje się świądem i pieczeniem skóry między palcami stóp, łuszczeniem się i pękaniem naskórka, tworzeniem się pęcherzyków wypełnionych płynem oraz nieprzyjemnym zapachem. Naskórek staje się biały, spuchnięty i macerowany.

Postać mokasynowa (złuszczająca) – obejmuje podeszwę, pięty i boczne powierzchnie stóp, charakteryzuje się przewlekłym łuszczeniem, zgrubieńiem i suchością skóry. Może być mylona z suchą skórą lub egzemą.

Postać pęcherzowa (dyshydrotyczna) – występuje rzadziej, objawia się powstawaniem pęcherzyków na sklepieniu stopy, które mogą zlewać się w większe pęcherze.

Grzybica paznokci (Onychomycosis)

Stanowi około 50% wszystkich chorób paznokci i jest trudniejsza do leczenia ze względu na małą przepuszczalność płytki paznokciowej dla leków miejscowych. Częstość występowania wzrasta z wiekiem, osiągając 20% u osób powyżej 60 roku życia i nawet 50-90% u siedemdziesięciolatków. Główne typy kliniczne to:

Dystalna i boczna postać podpaznokciowa (DLSO) – najczęstsza, stanowiąca około 90% przypadków. Charakteryzuje się zażółceniem, zgrubieniem i kruszeniem płytki paznokciowej, onycholizą (oddzielaniem się płytki od łożyska) oraz rogowaceniem podpaznokciowym.

Proksymalna postać podpaznokciowa (PSO) – występuje rzadziej, częściej na paznokciach rąk, zmiany rozpoczynają się od wału paznokciowego i rozszerzają się w kierunku wolnego brzegu.

Powierzchowna grzybica biała (SWO) – białe, kredowate plamy na powierzchni płytki paznokciowej, możliwe do mechanicznego zeskrobania.

Całkowita dystroficzna postać – zaawansowane stadium, w którym cała płytka paznokciowa jest zniszczona, powykruszana i odbarwiona.

Grzybica skóry gładkiej (Tinea corporis)

Może pojawiać się na tułowiu, kończynach lub twarzy. Objawia się charakterystycznymi okrągłymi, czerwonymi wykwitami o wyraźnym, nieraz uniesionymi obrzeżu, złuszczaniem się skóry na obrzeżach zmian, świądem i pieczeniem oraz powiększaniem się zmian przez rozrost obwodowy (wzrost odśrodkowy z tendencją do gojenia w centrum).

Grzybica pachwin (Tinea cruris)

Dotyka głównie mężczyzn, szczególnie aktywnych fizycznie. Charakterystyczne cechy to zaczerwienienie i intensywny świąd w okolicach pachwin, brzegi zmian często uniesione i złuszczające się, dolegliwości nasilają się po wysiłku fizycznym i spoceniu, zmiany mogą rozszerzać się na okolice pośladków i ud.

Grzybica owłosionej skóry głowy (Tinea capitis)

Występuje częściej u dzieci niż u dorosłych. Rozpoznaje się kilka postaci:

Grzybica strzygąca powierzchowna – łuszczące się, okrągłe placki z przerzedzeniem włosów, złamaniami włosów tuż przy skórze, włosy stają się matowe i łamliwe.

Grzybica drobnozarodnikowa – podobny obraz kliniczny, ale wywołana przez inne gatunki grzybów.

Kerion (naczyniówka) – ostrozapalna postać z obecnością bolesnych, ropnych guzów na skórze głowy, może prowadzić do trwałego wyłysienia bliznowaciejącego.

Grzybica woszczynowa (Favus) – obecnie rzadka, charakteryzuje się obecnością tarczek woszczynowych barwy szarawo-żółtej, prowadzi do bliznowacenia z trwałym wyłysieniem.

Łupież pstry (Pityriasis versicolor)

Wywoływany przez drożdżaka Malassezia furfur, stanowi zakażenie powierzchowne. Charakteryzuje się plamami o różnym zabarwieniu – od jasnych przez różowe do brązowych, delikatnym złuszczaniem powierzchni zmian, brakiem lub minimalnym świądem oraz częstszym występowaniem latem, gdy zmiana kontrastu między opalającą się skórą a niepigmentowanymi plamami jest bardziej widoczna.

Kandydoza (drożdżyca)

Wywoływana przez drożdżaki z rodzaju Candida, najczęściej Candida albicans. Może dotyczyć różnych lokalizacji:

Kandydoza jamy ustnej (pleśniawki) – białe, gruziełkowate naloty na błonie śluzowej, które można usunąć, odsłaniając zaczerwienioną, często krwawiącą powierzchnię, ból i pieczenie jamy ustnej.

Kandydoza narządów płciowych – u kobiet objawia się białawą, grudkowatą wydzieliną, intensywnym świądem i pieczeniem sromu i pochwy, zaczerwienieniem i obrzękiem, bolesnym współżyciem. U mężczyzn występuje zaczerwienienie żołędzi i napletka, świąd i pieczenie.

Kandydoza fałdów skórnych – czerwone, macerujące zmiany z satelitarnymi wykwitami (drobnymi pęcherzykami i krostkami na obrzeżach), często w pachwinach, pod piersiami, między pośladkami.

Kandydoza paznokci i wałów paznokciowych – bolesność i obrzęk wałów paznokciowych, ropna wydzielina, zmiana zabarwienia płytki paznokciowej.

Grupy leków przeciwgrzybiczych – mechanizmy działania i spektrum aktywności

Współczesna farmakoterapia zakażeń grzybiczych opiera się na kilku głównych grupach substancji czynnych, różniących się mechanizmami działania, spektrum aktywności oraz właściwościami farmakokinetycznymi. Wybór odpowiedniej grupy leków zależy od rodzaju grzybicy, jej lokalizacji, nasilenia objawów oraz indywidualnych czynników pacjenta, w tym schorzeń współistniejących i przyjmowanych leków.

Antybiotyki polienowe

Polieny to najstarsza grupa antybiotyków przeciwgrzybiczych, odkrytych w latach 50. XX wieku. Ich podstawowy mechanizm działania polega na wiązaniu się z ergosterolem – kluczowym składnikiem błony komórkowej grzybów – co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności błony, wycieku składników komórki i ostatecznie śmierci grzyba.

Amfoterycyna B jest najbardziej potężnym lekiem z tej grupy i stanowi „złoty standard” w leczeniu ciężkich, zagrażających życiu zakażeń grzybiczych układowych. Podawana jest wyłącznie dożylnie ze względu na brak wchłaniania z przewodu pokarmowego. Wykazuje najszersze spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmujące Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucormycetes, Fusarium, Sporothrix, dermatofity, Histoplasma, Blastomyces i Coccidioides.

Klasyczna postać amfoterycyny B (dezoksycholan amfoterycyny, D-AmB) charakteryzuje się znaczną nefrotoksycznością, która jest głównym czynnikiem ograniczającym jej stosowanie. Nowsze lipidowe formy amfoterycyny B – liposomalna (L-AmB, Ambisome), kompleks lipidowy (ABLC, Abelcet) – wykazują skuteczność porównywalną z klasyczną postacią, ale znacznie mniejszą toksyczność. Formy lipidowe nie działają bezpośrednio toksycznie na komórki nerek, ponieważ wiążą się z receptorami HDL, których jest mało w komórkach kanalików nerkowych. Wiązanie leku z lipidem poprawia jego kinetykę przez powolne uwalnianie i ułatwia wychwyt przez krążące monocyty i fagocyty, co sprzyja transportowi do ogniska zakażenia.

Nystatyna to antybiotyk polienowy skuteczny głównie wobec drożdżaków, stosowany w leczeniu kandydozy skóry i błon śluzowych. Działa poprzez wiązanie się z ergosterolem błony komórkowej grzyba, co prowadzi do zwiększenia jej przepuszczalności. Jest dostępna w postaci kremów, maści, zawiesin do stosowania w jamie ustnej oraz tabletek dopochwowych. Praktycznie nie wchłania się przez skórę ani błony śluzowe, co minimalizuje ryzyko działań ogólnoustrojowych, ale jednocześnie ogranicza jej zastosowanie do zakażeń powierzchownych.

Natamycyna jest podobnie jak nystatyna antybiotykiem polienowym z grupy makrolidów, wykazującym również właściwości przeciwrzęsistkowe. Stosowana jest w leczeniu zakażeń grzybiczych pochwy, skóry i przewodu pokarmowego. Dostępna w formie kremów oraz tabletek i globulek dopochwowych. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, a działania niepożądane obejmują głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Azole – syntetyczne leki przeciwgrzybicze o szerokim spektrum działania

Azole stanowią największą i najbardziej zróżnicowaną grupę syntetycznych leków przeciwgrzybiczych. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ergosterolu – podstawowego składnika błony komórkowej grzybów. Azole blokują enzym 14-α-demetylazę, biorący udział w biosyntezie ergosterolu, co prowadzi do akumulacji toksycznych związków sterolowych i destabilizacji błony komórkowej. W dużych stężeniach azole mogą również zwiększać saturację kwasów tłuszczowych błony komórkowej grzyba.

Grupa azoli dzieli się na dwie główne podgrupy: imidazole (zawierające dwa atomy azotu w cząsteczce) oraz triazole (posiadające trzy atomy azotu), przy czym triazole charakteryzują się silniejszym działaniem, lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi i mniejszą toksycznością.

Imidazole

Klotrimazol to jeden z najpopularniejszych leków dostępnych bez recepty, stosowany miejscowo w postaci kremów, maści, pudrów, sprayów oraz tabletek dopochwowych. Wykazuje szerokie spektrum działania, obejmujące dermatofity, drożdżaki oraz niektóre bakterie Gram-dodatnie. Skuteczność klotrimazolu wynosi 80-95%. Działa na wszystkie grzyby chorobotwórcze atakujące człowieka, jednak z uwagi na liczne działania niepożądane po podaniu ogólnoustrojowym stosuje się go wyłącznie miejscowo.

Mikonazol jest dostępny w preparatach do stosowania miejscowego i doustnego (żel do jamy ustnej). Skuteczny wobec dermatofitów, drożdżaków oraz niektórych bakterii. Oprócz działania przeciwgrzybiczego wykazuje właściwości przeciwbakteryjne i przeciwpasożytnicze. Stosowany w leczeniu grzybic skóry, błon śluzowych, w tym jamy ustnej i gardła, oraz zakażeń narządów płciowych.

Ekonazol to preparat do stosowania miejscowego, wykazujący działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne. Wykorzystywany do leczenia wszelkiego rodzaju grzybic skórnych oraz w zakażeniach mieszanych, na przykład w łupieżu pstrym czy w grzybiczych zakażeniach pochwy lub sromu. Charakteryzuje się dobrą tolerancją i niewielkim wchłanianiem przez skórę.

Ketokonazol to ważny lek przeciwgrzybiczy dostępny w postaci tabletek, kremów i szamponów. Jest szczególnie skuteczny w eliminacji drożdżaka Malassezia furfur, będącego przyczyną łupieżu pstrego, łupieżu głowy i łojotokowego zapalenia skóry. Wykazuje efektywność w leczeniu grzybic układowych i powierzchniowych. Szampony z ketokonazolem są szeroko stosowane w leczeniu łupieżu i łojotokowego zapalenia skóry. Ze względu na potencjalną hepatotoksyczność (możliwość uszkodzenia wątroby), jego stosowanie doustne jest obecnie znacznie ograniczone i zastępowane bezpieczniejszymi triazolami.

Triazole

Triazole stanowią nowocześniejszą generację azoli, charakteryzującą się lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi, szerszym spektrum działania i korzystniejszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z imidazolami.

Flukonazol to jeden z najczęściej stosowanych leków przeciwgrzybiczych, dostępny w postaci tabletek oraz płynów do infuzji dożylnych. Jest lekiem z wyboru w zakażeniach Candida albicans, wykazując szczególną skuteczność w walce z drożdżakami i kryptokokami. Stosuje się go w leczeniu drożdżycy pochwy, błon śluzowych gardła i jamy ustnej, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w profilaktyce zakażeń grzybiczych u pacjentów z neutropenią.

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym (powyżej 90%) oraz dobrą penetracją tkankową – osiąga wysokie stężenia w plwocinie, ślinie, ośrodkowym układzie nerwowym, skórze właściwej i warstwie rogowej naskórka. Wydalany jest w 90% w postaci niezmienionej przez nerki, dlatego osiąga stężenie terapeutyczne w układzie moczowym. Okres półtrwania wynosi 30 godzin u dorosłych, co pozwala na podawanie leku raz na dobę.

Flukonazol nie jest aktywny wobec grzybów pleśniowych, takich jak Aspergillus, co ogranicza jego zastosowanie. Pewne gatunki Candida wykazują naturalną oporność na flukonazol, w tym C. krusei (zawsze oporna) i C. glabrata (często zmniejszona wrażliwość).

Itrakonazol ma nieco szerszy zakres aktywności przeciwgrzybiczej niż flukonazol. W Polsce dostępny jest w postaci kapsułek. Stosowany w leczeniu grzybic powierzchniowych (pochwy, sromu, skóry, paznokci) oraz grzybic układowych. Świetne efekty przynosi podczas leczenia grzybicy paznokci, ponieważ gromadzi się w keratynie paznokci i utrzymuje w nich wysokie stężenie nawet po zakończeniu terapii. Pomocny jest również w walce z łupieżem pstrym i zakażeniami narządów płciowych.

Itrakonazol jest wolno wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie we krwi po około 3-4 godzinach od podania. Podlega silnemu metabolizmowi wątrobowemu i wykazuje farmakokinetykę nieliniową po podaniu wielokrotnym, w wyniku wysycenia metabolizmu wątrobowego i kumulacji w osoczu. Wchłanianie itrakonazolu w postaci kapsułek zależy od pH żołądka i jest lepsze po posiłku.

Worykonazol to triazol drugiej generacji o szerokim spektrum działania, obejmującym Candida (w tym szczepy oporne na flukonazol), Aspergillus, Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium oraz dermatofity. Cechuje się szybkością działania, dlatego zazwyczaj przepisywany jest jako pierwszy lek przeciwgrzybiczy do leczenia grzybic zagrażających życiu, szczególnie inwazyjnej aspergilozy. Dostępny jest w formie doustnej (tabletki) i dożylnej.

Worykonazol charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym – jego dostępność biologiczna preparatu doustnego zależna jest od polimorfizmu genu CYP2C19, co może prowadzić do znacznych różnic międzyosobniczych w stężeniach leku. Nie osiąga stężenia terapeutycznego w układzie moczowym, dlatego nie jest zalecany do leczenia zakażeń dróg moczowych.

Pozakonazol to triazol trzeciej generacji o bardzo szerokim spektrum działania, obejmującym dodatkowo Mucormycetes (wywołujące mukormykozy). Stosowany głównie w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka oraz w leczeniu mukormykoz jako alternatywa dla lipidowych form amfoterycyny B.

Alliloaminy – leki o specyficznym mechanizmie działania

Terbinafina to pochodna alliloaminy o szerokim zakresie działania przeciwgrzybiczego, stanowiąca obecnie jeden z najskuteczniejszych leków w terapii grzybic wywołanych przez dermatofity, szczególnie w przypadku grzybicy paznokci.

Mechanizm działania terbinafiny różni się od azoli – hamuje ona enzym epoksydazę skwalenową, co prowadzi do niedoboru ergosterolu i nagromadzenia skwalenu w komórkach grzybów. Epoksydaza skwalenowa nie jest enzymem typu cytochromu P450, dzięki czemu terbinafina nie daje potencjalnego efektu hamowania tej klasy enzymów, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych w porównaniu z azolami.

Terbinafina jest aktywna wobec wielu gatunków dermatofitów (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), pleśni, drożdżaków (Candida, Malassezia) i innych grzybów chorobotwórczych. W niskich stężeniach działa grzybobójczo na dermatofity, pleśnie i niektóre grzyby dimorficzne, natomiast na drożdżaki, w zależności od gatunku, działa grzybobójczo lub grzybostatycznie. Minimalne stężenia hamujące (MIC) dla dermatofitów wynoszą 0,0001-0,15 µg/ml.

Jest dostępna w postaci tabletek (do stosowania ogólnego), kremów, aerozoli i roztworów do stosowania miejscowego na skórę. Preparaty do stosowania miejscowego są dostępne bez recepty. Po podaniu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (>70%), osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 1,3 µg/ml w ciągu 1,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki 250 mg.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza (99%) i szybko przenika do skóry właściwej, gdzie gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej naskórka. Przenika również do łoju, występuje więc w dużych stężeniach w mieszkach włosowych oraz w częściach skóry bogatych we włosy i łój. Po podaniu doustnym przenika do paznokci już w pierwszych tygodniach leczenia, kumuluje się w keratynie paznokciowej i utrzymuje stężenia grzybobójcze przez 15-20 dni po zakończeniu terapii, co umożliwia krótsze schematy leczenia.

Terbinafina jest metabolizowana przez co najmniej 7 izoenzymów układu CYP, wśród których dominują CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19, do metabolitów nie wykazujących działania przeciwgrzybiczego. Metabolity są wydalane głównie z moczem (około 70%). Okres półtrwania wynosi 17 godzin, brak dowodów na kumulację leku.

Naftyfina to kolejna alliloamina stosowana miejscowo w grzybicach skóry i błon śluzowych. Działa na wiele gatunków dermatofitów, pleśni i drożdżaków.

Amorolfina – pochodna morfoliny

Amorolfina jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu grzybicy paznokci, dostępnym w postaci lakieru do paznokci. Działa poprzez zakłócenie biosyntezy ergosterolu na dwóch różnych etapach (hamuje enzymy Δ14-reduktazę i Δ7-Δ8-izomerazę), co prowadzi do nagromadzenia nietypowych steroli w błonie komórkowej grzyba.

Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko dermatofitom (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), drożdżakom (Candida, Cryptococcus) i pleśniom (Scopulariopsis, Alternaria). Dobrze penetruje do płytki paznokciowej i utrzymuje w niej wysokie stężenia. Jest stosowana 1-2 razy w tygodniu, co zwiększa wygodę leczenia i poprawia compliance pacjentów.

Echinokandyny – najnowsza grupa leków przeciwgrzybiczych

Echinokandyny to najmłodsza grupa leków przeciwgrzybiczych, wprowadzona do praktyki klinicznej na początku XXI wieku. Ich mechanizm działania różni się fundamentalnie od wszystkich innych klas leków przeciwgrzybiczych – są inhibitorami ściany komórkowej, działającymi poprzez blokadę syntezy β-1,3-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów.

Brak odpowiednika β-glukanów w organizmach wyższych decyduje o ich niskiej toksyczności i doskonałym profilu bezpieczeństwa. Echinokandyny powodują liz osmotyczną komórek grzybów i wykazują działanie grzybobójcze wobec większości gatunków Candida oraz silnie hamują wzrost Aspergillus (działanie grzybostatyczne).

Grupa echinokandyn obejmuje trzy substancje czynne:

Kaspofungina była pierwszą echinokandyną wprowadzoną do praktyki klinicznej (2001). Podawana dożylnie, stosowana w leczeniu inwazyjnych zakażeń Candida, w tym kandydemii i kandydozy narządowej, oraz jako leczenie drugiego rzutu w inwazyjnej aspergilozie. Dawkowanie: 70 mg dawka nasycająca pierwszego dnia, następnie 50 mg/dobę. Silnie wiąże się z białkami osocza (97%), okres półtrwania 9-11 godzin.

Mykafungina charakteryzuje się najszerszym zakresem wskazań wśród echinokandyn – stosowana zarówno w terapii, jak i w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Jest jedynym lekiem przeciwgrzybiczym zatwierdzonym przez FDA do stosowania u dzieci poniżej 4 miesiąca życia. Podawana dożylnie w dawkach 50-150 mg/dobę, w zależności od wskazania. Bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (99%), okres półtrwania 13-15 godzin.

Anidulafungina wyróżnia się unikalną farmakokinetyka – ulega degradacji chemicznej w tkankach bez udziału metabolizmu wątrobowego, dlatego nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji lekowych. Podawana dożylnie: 200 mg dawka nasycająca pierwszego dnia, następnie 100 mg/dobę. Wiąże się z białkami osocza w 84%, okres półtrwania wynosi 24-40 godzin.

Echinokandyny są stosowane wyłącznie w lecznictwie zamkniętym, w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, w tym kandydozy i aspergilozy. Według wytycznych ECIL-6 i IDSA stanowią leki pierwszego rzutu w kandydemiach i inwazyjnych kandydozach, szczególnie przed identyfikacją gatunku patogenu. Dobrze penetrują do narządów takich jak wątroba, śledziona, płuca i nerki, ale nie osiągają stężeń terapeutycznych w ośrodkowym układzie nerwowym i układzie moczowym. Nie są aktywne wobec Cryptococcus, Fusarium i Mucormycetes.

Cyklopiroks i inne substancje

Cyklopiroks to lek o złożonym mechanizmie działania, który poza właściwościami przeciwgrzybiczymi wykazuje również działanie przeciwbakteryjne, przeciwpierwotniakowe, przeciwuczuleniowe i przeciwzapalne. Dostępny w postaci lakieru do paznokci, kremów i szamponów. Stosowany w leczeniu grzybicy paznokci, drożdżycy skóry i pochwy, łupieżu pstrego oraz grzybic skóry gładkiej i owłosionej. Dobrze penetruje do warstwy rogowej naskórka i płytki paznokciowej.

Chlorchinaldol to lek o działaniu przeciwgrzybiczym, przeciwbakteryjnym i przeciwpierwotniakowym. Dostępny w postaci tabletek do ssania, maści i tabletek dopochwowych. Stosowany w leczeniu grzybic jamy ustnej, skóry i błon śluzowych. Działa poprzez hamowanie syntezy białek w komórkach patogenów.

Kwas undecylenowy wykazuje działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne. Stosowany w maściach i pudrach leczniczych, skuteczny w leczeniu grzybic skórnych. Może być stosowany wspomagająco w grzybicy paznokci. Dostępny bez recepty.

Leczenie farmakologiczne zakażeń grzybiczych – wybór substancji czynnych

Leczenie grzybicy powierzchownej skóry

W przypadku grzybicy międzypalcowej stóp, fałdów skórnych i skóry gładkiej najczęściej stosuje się leczenie miejscowe preparatami zawierającymi:

• Terbinafina (kremy, aerozole) – najskuteczniejsza w zakażeniach dermatofitami, stosowana 1-2 razy dziennie przez 1-2 tygodnie
• Klotrimazol (kremy, maści, pudry) – stosowany 2-3 razy dziennie przez 2-4 tygodnie
• Mikonazol (kremy, pudry) – skuteczny w zakażeniach mieszanych, stosowany 2 razy dziennie
• Ekonazol (kremy) – stosowany 1-2 razy dziennie przez 2-4 tygodnie
• Ketokonazol (kremy, szampony) – szczególnie w łupieżu pstrym i łojotokowym zapaleniu skóry

Przy rozległych zmianach lub braku odpowiedzi na leczenie miejscowe zaleca się leczenie ogólne:

• Terbinafina doustnie 250 mg/dobę przez 2-6 tygodni
• Flukonazol 150-300 mg raz w tygodniu przez 2-4 tygodnie
• Itrakonazol 100-200 mg/dobę przez 2-4 tygodnie

Leczenie grzybicy paznokci

Grzybica paznokci wymaga zwykle długotrwałego leczenia ogólnego ze względu na słabą penetrację leków miejscowych do płytki paznokciowej:

Leczenie ogólne (podstawowe):

• Terbinafina 250 mg/dobę – przez 6 tygodni (paznokcie rąk) lub 12 tygodni (paznokcie stóp). Skuteczność 70-80%
• Itrakonazol terapia pulsowa: 200 mg 2x/dobę przez 1 tydzień, następnie 3 tygodnie przerwy, powtórzyć 2-3 razy (dla paznokci rąk 2 pulsy, dla paznokci stóp 3 pulsy). Skuteczność około 60-70%
• Flukonazol 150-300 mg raz w tygodniu przez 6-12 miesięcy (rzadziej stosowany)

Leczenie miejscowe (uzupełniające lub w łagodnych przypadkach):

• Amorolfina lakier 5% – stosowany 1-2 razy w tygodniu przez 6-12 miesięcy
• Cyklopiroks lakier 8% – stosowany codziennie lub co drugi dzień przez 6-12 miesięcy
• Terbinafina roztwór – stosowany codziennie

Najskuteczniejsze jest leczenie skojarzone (doustne + miejscowe), które skraca czas terapii i zwiększa skuteczność do 80-90%.

Leczenie grzybicy owłosionej skóry głowy

Wymaga zawsze leczenia ogólnego, ponieważ leki miejscowe nie przenikają do mieszków włosowych:

• Terbinafina 250 mg/dobę (dzieci: 3-6 mg/kg/dobę) przez 4-6 tygodni
• Flukonazol 6 mg/kg/dobę przez 3-6 tygodni
• Itrakonazol 5 mg/kg/dobę przez 4-6 tygodni
• Griseofulwina (rzadziej stosowana obecnie) 10-20 mg/kg/dobę przez 6-8 tygodni

Leczenie drożdżycy (kandydozy)

Kandydoza jamy ustnej:

• Leczenie miejscowe: nystatyna zawiesina (100 000 j.m./ml) 4x/dobę lub mikonazol żel 4x/dobę przez 7-14 dni
• Leczenie ogólne (w przypadkach opornych): flukonazol 50-100 mg/dobę przez 7-14 dni

Kandydoza pochwy:

• Leczenie miejscowe: klotrimazol tabletki dopochwowe 100-500 mg, mikonazol globulki, natamycyna globulki – przez 1-7 dni zależnie od dawki
• Leczenie ogólne: flukonazol 150 mg jednorazowo (w opornych przypadkach można powtórzyć po 3 dniach)
• W nawracającej kandydozie pochwy: flukonazol terapia podtrzymująca 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy

Kandydoza skóry i fałdów:

• Klotrimazol, mikonazol, ekonazol kremy 2x/dobę przez 2-4 tygodnie
• Nystatyna maść 2-3x/dobę przez 2-4 tygodnie

Inwazyjne zakażenia Candida (kandydemia, kandydoza narządowa): Leczenie w warunkach szpitalnych:

• Echinokandyny (kaspofungina, mykafungina, anidulafungina) – leki pierwszego rzutu
• Flukonazol dożylnie – w łagodniejszych przypadkach lub po identyfikacji wrażliwego gatunku
• Liposomalna amfoterycyna B – w przypadku oporności lub jako alternatywa

Leczenie inwazyjnej aspergilozy

• Worykonazol dożylnie lub doustnie – lek pierwszego rzutu
• Liposomalna amfoterycyna B – alternatywa pierwszego rzutu
• Pozakonazol, itrakonazol, kaspofungina – leczenie drugiego rzutu lub terapia skojarzona

Porównanie skuteczności głównych substancji czynnych

Substancja czynna	Grzybica skóry	Grzybica paznokci	Kandydoza	Aspergilloza
Terbinafina	80-95%	70-80%	40-60% (słaba)	Nie
Flukonazol	70-85%	50-60%	85-95%	Nie
Itrakonazol	75-85%	60-70%	80-90%	50-70%
Klotrimazol (miejscowo)	80-95%	30-40%	80-90%	Nie
Amorolfina (miejscowo)	70-80%	50-60%	40-50%	Nie
Echinokandyny	Nie dotyczy	Nie dotyczy	85-95%	60-70%
Worykonazol	80-90%	Nie badano	85-95%	70-80%
Amfoterycyna B	90-95%	Nie stosowana	90-95%	80-90%

Zasady skutecznego stosowania leków przeciwgrzybicznych

Leczenie miejscowe – kluczowe zasady

Systematyczność i regularność to podstawa sukcesu terapeutycznego. Preparaty przeciwgrzybicze należy stosować regularnie, zgodnie z zaleceniami lekarza lub informacją w ulotce, najczęściej 1-2 razy dziennie. Nieregularne stosowanie prowadzi do obniżenia stężenia leku poniżej progu terapeutycznego i rozwoju oporności.

Odpowiedni czas terapii jest krytyczny dla trwałego wyleczenia. Podstawowy błąd pacjentów to przedwczesne przerwanie leczenia po ustąpieniu objawów. Leczenie należy kontynuować przez zalecany okres:

• Grzybica skóry: 2-4 tygodnie leczenia + 1-2 tygodnie po ustąpieniu widocznych objawów
• Grzybica paznokci miejscowo: 6-12 miesięcy (do czasu wyrośnięcia zdrowego paznokcia)
• Kandydoza skóry: 2-4 tygodnie
• Łupież pstry: 2 tygodnie

Przygotowanie miejsca aplikacji znacząco wpływa na skuteczność leczenia. Przed nałożeniem leku:

• Skórę należy dokładnie umyć łagodnym mydłem i całkowicie osuszyć (wilgotność zmniejsza wchłanianie leku i sprzyja rozwojowi grzybów)
• W przypadku grzybicy paznokci zaleca się wcześniejsze spiłowanie zmienionej chorobowo płytki paznokciowej (zwiększa to penetrację leku)
• Usunąć złuszczający się naskórek i martwe tkanki

Technika aplikacji:

• Preparat należy nakładać cienką warstwą, delikatnie wcierając
• Aplikować nie tylko na zmieniony chorobowo obszar, ale również na skórę bezpośrednio z nim sąsiadującą (2-3 cm wokół zmiany)
• W przypadku zakażeń w fałdach skórnych (pod piersiami, między pośladkami, w pachwinach), po aplikacji leczony obszar można przykryć gazą, zwłaszcza na noc
• Myć ręce przed i po aplikacji, aby uniknąć przeniesienia zakażenia

Higiena podczas leczenia:

• Codziennie zmieniać bieliznę i skarpetki na czyste, najlepiej bawełniane
• Ręczniki prać w wysokiej temperaturze (minimum 60°C) lub używać jednorazowych
• Dezynfekować obuwie specjalnymi preparatami
• Unikać chodzenia boso w miejscach publicznych

Leczenie ogólne – monitoring i ostrożności

Dawkowanie i czas przyjmowania leków doustnych muszą być ściśle przestrzegane:

• Przyjmować o stałych porach, zgodnie z zaleceniami (przed, w trakcie lub po posiłku)
• Nie pomijać dawek – nieregularność prowadzi do wahań stężenia leku i rozwoju oporności
• Nie przerywać leczenia samowolnie, nawet gdy objawy ustąpią

Interakcje lekowe stanowią poważny problem, szczególnie przy azolach:

• Flukonazol wchodzi w interakcje z wieloma lekami: warfaryną (zwiększone ryzyko krwawień), fenytoiną, benzodiazepinami, statynami, lekami przeciwarytmicznymi
• Itrakonazol i ketokonazol – silne interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4
• Terbinafina hamuje CYP2D6, zwiększając stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, beta-blokerów i leków przeciwarytmicznych
• Zawsze informować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, suplementach i ziołach

Monitoring działań niepożądanych:

• Flukonazol: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha), bóle głowy, wysypka, rzadko hepatotoksyczność
• Itrakonazol: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, obrzęki, przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością serca
• Terbinafina: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (5% pacjentów), zaburzenia smaku (odwracalne), rzadko wysypka, bardzo rzadko hepatotoksyczność i zaburzenia hematologiczne
• Ketokonazol doustnie: hepatotoksyczność (wymaga monitorowania funkcji wątroby)

Regularne kontrole medyczne:

• Przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwgrzybiczych (>6 tygodni) wskazane są regularne badania laboratoryjne:
  • Morfologia krwi z rozmazem
  • Próby wątrobowe (AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza zasadowa)
• Kontrola dermatologiczna co 4-8 tygodni
• Badanie mykologiczne kontrolne po zakończeniu leczenia (po 4 tygodniach)

Leczenie skojarzone

W niektórych przypadkach, szczególnie przy rozległych lub uporczywych zakażeniach, lekarz może zalecić terapię skojarzoną, łączącą:

• Leczenie miejscowe z ogólnym (np. terbinafina doustnie + amorolfina lakier w grzybicy paznokci)
• Różne leki ogólne (np. amfoterycyna B + flucytozyna w kryptokokozie)
• Różne leki miejscowe (np. preparat przeciwgrzybiczy + kortykosteroid w zapaleniu)

Terapia skojarzona zwiększa skuteczność leczenia, skraca jego czas i zmniejsza ryzyko rozwoju oporności.

Oporność na leki przeciwgrzybicze – narastający problem kliniczny

Rosnące stosowanie leków przeciwgrzybiczych prowadzi do pojawienia się coraz większej liczby szczepów grzybów opornych na leczenie. Oporność może być pierwotna (naturalna niewrażliwość danego gatunku) lub wtórna (nabyta w wyniku ekspozycji na lek).

Mechanizmy oporności

Oporność na azole może wynikać z:

• Mutacji genu ERG11 kodującego enzym docelowy (14-α-demetylazę)
• Nadekspresji genu ERG11 prowadzącej do zwiększonej produkcji enzymu
• Nadekspresji genów kodujących pompy usuwające lek z komórki (MDR1, CDR1, CDR2)
• Rozwoju alternatywnych szlaków metabolicznych

Oporność na echinokandyny związana jest głównie z mutacjami w genach FKS1 i FKS2, kodujących podjednostki β-1,3-D-glukano-syntetazy. Częstość występowania naturalnej oporności różni się u określonych gatunków Candida.

Oporność na terbinafine może wynikać z:

• Mutacji genu SQLE kodującego epoksydazę skwalenową
• Nadekspresji genów odpowiedzialnych za usuwanie leku
• Mechanizmów podobnych do tych występujących przy oporności na azole

Gatunki o naturalnej oporności

• Candida krusei – zawsze oporna na flukonazol
• Candida glabrata – często zmniejszona wrażliwość na flukonazol
• Candida auris – wiele szczepów wykazuje oporność wielolekową
• Aspergillus terreus – naturalnie oporny na amfoterycyne B
• Scedosporium, Fusarium – oporne na wiele leków standardowych

Zapobieganie oporności

• Dokładna diagnostyka mykologiczna przed rozpoczęciem leczenia
• Dobór leku na podstawie hodowli i antybiogramu (w ciężkich zakażeniach)
• Stosowanie odpowiednich dawek przez odpowiedni czas
• Unikanie niepotrzebnej profilaktyki przeciwgrzybiczej
• Edukacja pacjentów o znaczeniu regularności leczenia

Zapobieganie nawrotom grzybicy – profilaktyka wtórna

Grzybica ma silną tendencję do nawrotów, szczególnie u osób z czynnikami predysponującymi. Nawroty można skutecznie ograniczać poprzez:

Higiena osobista

• Dokładne osuszanie skóry po myciu, szczególnie w miejscach narażonych na grzybicę (między palcami stóp, w fałdach skórnych)
• Codzienne zmienianie bielizny i skarpetek na czyste, najlepiej bawełniane, które zapewniają dobrą wentylację
• Unikanie wspólnego korzystania z ręczników, grzebieni, szczotek i innych przedmiotów osobistego użytku
• Regularne pranie ręczników, pościeli i bielizny w wysokiej temperaturze (minimum 60°C)

Odpowiedni dobór odzieży i obuwia

• Noszenie przewiewnego, wygodnego obuwia z naturalnych materiałów (skóra, płótno)
• Unikanie butów z tworzyw sztucznych, które nie pozwalają skórze oddychać i sprzyjają poceniu się stóp
• Regularna dezynfekcja obuwia specjalnymi preparatami przeciwgrzybiczymi w sprayu
• Posiadanie kilku par butów używanych na przemian, aby mogły całkowicie wyschnąć
• Noszenie oddychającej bielizny z materiałów naturalnych (bawełna)
• Częsta wymiana skarpetek, szczególnie po wysiłku fizycznym

Ochrona w miejscach publicznych

• Korzystanie z własnych klapek w basenach, saunach, siłowniach, hotelach
• Unikanie chodzenia boso w przestrzeniach publicznych, szczególnie w miejscach wilgotnych
• Natychmiastowe mycie i osuszanie stóp po korzystaniu z basenu lub sauny
• Korzystanie z prywatnych ręczników w obiektach sportowych

Wzmacnianie odporności

• Zdrowa, zbilansowana dieta bogata w witaminy (A, C, E, D) i minerały (cynk, selen)
• Regularna aktywność fizyczna wspierająca układ odpornościowy
• Odpowiednia ilość snu (7-8 godzin) i redukcja stresu
• Ograniczenie spożycia cukru i produktów wysokoprzetworzonych
• Suplementacja probiotyków dla utrzymania prawidłowej flory bakteryjnej

Kontrola chorób współistniejących

• Właściwe leczenie cukrzycy i utrzymanie prawidłowej glikemii (HbA1c <7%)
• Regularne kontrole medyczne chorób przewlekłych
• Ostrożne stosowanie antybiotyków – tylko gdy jest to niezbędne, pod kontrolą lekarza
• Konsultacja z lekarzem przed długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów
• Właściwe nawodnienie organizmu (1,5-2 litry płynów dziennie)

Profilaktyka farmakologiczna

U pacjentów z częstymi nawrotami lekarz może zalecić:

• Okresowe stosowanie preparatów przeciwgrzybiczych (np. flukonazol 150 mg raz w miesiącu w nawracającej kandydozie pochwy)
• Dezynfekcję obuwia i stóp preparatami przeciwgrzybiczymi w sprayu (1-2 razy w tygodniu)
• Pudry przeciwgrzybicze do regularnego stosowania w obuwie
• Leczenie podtrzymujące po zakończeniu terapii głównej

Bibliografia

1. Lipner SR, Scher RK. Onychomycosis: Treatment and prevention of recurrence. J Am Acad Dermatol. 2019;80(4):853-867. DOI: 10.1016/j.jaad.2018.05.1260 PMID: 29959962
2. Ameen M, Lear JT, Madan V, Mohd Mustapa MF, Richardson M. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of onychomycosis 2014. Br J Dermatol. 2014;171(5):937-958. DOI: 10.1111/bjd.13358 PMID: 25409999
3. Grover ND. Echinocandins: A ray of hope in antifungal drug therapy. Indian J Pharmacol. 2010;42(1):9-11. DOI: 10.4103/0253-7613.62396 PMID: 20606829
4. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Schuster MG, Vazquez JA, Walsh TJ, Zaoutis TE, Sobel JD. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50. DOI: 10.1093/cid/civ933 PMID: 26679628