Leki na cukrzycę typu 2 – przewodnik

Cukrzyca typu 2 to przewlekła choroba metaboliczna, która dotyka miliony ludzi na całym świecie i charakteryzuje się podwyższonym poziomem glukozy we krwi w wyniku insulinooporności oraz postępującego niedoboru insuliny. Skuteczne leczenie tej choroby wymaga kompleksowego podejścia, które łączy modyfikację stylu życia z odpowiednio dobraną farmakoterapią. W ciągu ostatnich dekad nastąpił znaczący postęp w zakresie leków przeciwcukrzycowych – oprócz tradycyjnej metforminy i pochodnych sulfonylomocznika, pojawiły się nowoczesne grupy leków, takie jak inhibitory SGLT-2, agoniści receptora GLP-1 czy inhibitory DPP-4, które nie tylko skutecznie obniżają glikemię, ale również wykazują dodatkowe korzyści w postaci ochrony serca i nerek. Współczesne wytyczne kliniczne kładą nacisk na indywidualizację terapii, uwzględniając nie tylko poziom hemoglobiny glikowanej, ale także obecność chorób współistniejących, ryzyko sercowo-naczyniowe, funkcję nerek, masę ciała pacjenta oraz jego preferencje. Celem leczenia nie jest już tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale przede wszystkim zapobieganie powikłaniom, poprawa jakości życia oraz wydłużenie jego długości. Niniejszy artykuł przedstawia kompleksowy przegląd dostępnych opcji farmakologicznych w leczeniu cukrzycy typu 2, omawiając mechanizmy działania poszczególnych grup leków, ich zalety i wady oraz miejsce w algorytmach terapeutycznych.

Cukrzyca typu 2 – choroba o postępującym charakterze

Cukrzyca typu 2 różni się od cukrzycy typu 1 przede wszystkim swoją patogenezą i charakterem przebiegu. W przeciwieństwie do cukrzycy typu 1, gdzie dochodzi do autoimmunologicznego zniszczenia komórek beta trzustki, w cukrzycy typu 2 głównym problemem jest insulinooporność, czyli stan, w którym tkanki organizmu nie reagują odpowiednio na działanie insuliny. Na początku rozwoju choroby trzustka próbuje kompensować tę sytuację poprzez zwiększoną produkcję insuliny, co prowadzi do hiperinsulinemii. Pacjenci w tym stadium mogą mieć prawidłowy lub nawet tylko nieznacznie podwyższony poziom glukozy, ale ich trzustka pracuje ze zwiększonym obciążeniem. Z czasem jednak, po kilku lub kilkunastu latach intensywnej pracy, komórki beta ulegają wyczerpaniu i nie są już w stanie produkować wystarczającej ilości insuliny. To właśnie w tym momencie dochodzi do manifestacji klinicznej cukrzycy z wyraźną hiperglikemią.

Postępujący charakter cukrzycy typu 2 ma istotne implikacje terapeutyczne. Oznacza to, że schemat leczenia, który jest skuteczny na początku choroby, z czasem przestaje wystarczać i wymaga modyfikacji. Pacjent, który początkowo był dobrze wyrównany metabolicznie dzięki samej diecie i zwiększonej aktywności fizycznej, po pewnym czasie będzie wymagał wprowadzenia metforminy, następnie dodania drugiego leku doustnego, a ostatecznie może być konieczne włączenie insulinoterapii. Ta progresja choroby nie wynika z nieprzestrzegania zaleceń przez pacjenta, ale jest naturalną konsekwencją biologii samej choroby. Zrozumienie tego mechanizmu jest niezwykle ważne zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy, ponieważ pozwala uniknąć poczucia winy u chorych oraz motywuje do wcześniejszego i bardziej agresywnego leczenia.

Metformina – lek pierwszego wyboru

Metformina pozostaje fundamentem farmakoterapii cukrzycy typu 2 i jest zalecana jako lek pierwszego rzutu niemal u wszystkich pacjentów, u których nie występują przeciwwskazania do jej stosowania. Ta pochodna biguanidu działa przede wszystkim poprzez zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy, która u osób z cukrzycą typu 2 jest nadmierna, szczególnie w nocy i rano. Dodatkowo metformina zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych, głównie mięśni szkieletowych, na działanie insuliny, co sprzyja lepszemu wykorzystaniu glukozy. Lek ten wpływa także na zmniejszenie wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego oraz korzystnie oddziałuje na gospodarkę lipidową, obniżając poziom trójglicerydów i cholesterolu LDL przy jednoczesnym podwyższeniu frakcji HDL.

Jedną z najważniejszych zalet metforminy jest to, że w monoterapii nie powoduje ona hipoglikemii, ponieważ nie stymuluje bezpośrednio wydzielania insuliny. To czyni ją bezpiecznym lekiem, szczególnie dla osób starszych, u których epizody niedocukrzenia mogą mieć poważne konsekwencje. Kolejnym ważnym atutem jest neutralny lub nawet korzystny wpływ na masę ciała – w przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie prowadzi do przyrostu masy ciała, a u niektórych pacjentów może nawet wspierać jej redukcję. Badania kliniczne wykazały również, że długotrwałe stosowanie metforminy wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka powikłań makronaczyniowych, w tym zawału serca i udaru mózgu, co czyni ją lekiem o udowodnionym działaniu kardioprotekcyjnym.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metforminy są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, które obejmują nudności, biegunki, wzdęcia oraz bóle brzucha. Objawy te występują szczególnie na początku terapii i zazwyczaj ustępują samoistnie w ciągu kilku tygodni. Aby zminimalizować te dolegliwości, zaleca się rozpoczynanie leczenia od małych dawek (500-850 mg raz dziennie) z powolnym ich zwiększaniem, a także przyjmowanie leku podczas lub bezpośrednio po posiłku. Dostępne są również preparaty o przedłużonym uwalnianiu (metformina XR lub SR), które są lepiej tolerowane przez pacjentów i mogą być przyjmowane raz dziennie, zazwyczaj wieczorem. Najpoważniejszym, choć bardzo rzadkim, powikłaniem stosowania metforminy jest kwasica mleczanowa, która jednak występuje niemal wyłącznie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi będącymi przeciwwskazaniem do stosowania tego leku.

Główne przeciwwskazania do stosowania metforminy obejmują zaawansowaną niewydolność nerek z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73m², ciężką niewydolność wątroby, niewydolność oddechową, zaawansowaną niewydolność serca oraz stany przebiegające z odwodnieniem lub hipoksją. Przed planowanym badaniem z użyciem jodowych środków kontrastowych metforminę należy odstawić, aby zmniejszyć ryzyko kwasicy mleczanowej. W Polsce metformina jest dostępna pod wieloma nazwami handlowymi, takimi jak Glucophage, Siofor, Metformax, Formetic, w różnych dawkach oraz postaciach o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu.

Pochodne sulfonylomocznika – leki starszej generacji

Pochodne sulfonylomocznika to grupa leków, która od dziesięcioleci jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Mechanizm ich działania polega na bezpośredniej stymulacji komórek beta trzustki do zwiększonego wydzielania insuliny, co następuje niezależnie od aktualnego poziomu glukozy we krwi. Ta właściwość, choć skuteczna w obniżaniu glikemii, niesie ze sobą istotne ryzyko niedocukrzenia, szczególnie u osób starszych, z nieregularnym rytmem posiłków lub przy współistnieniu niewydolności nerek. Do najczęściej stosowanych przedstawicieli tej grupy należą glimepiryd (Amaryl, Diaril, Glibetic), gliklazyd (Diaprel MR, Diabrezide, Diazidan), glipizyd oraz glikwidon. Każdy z tych leków różni się nieco profilem farmakokinetycznym, czasem działania oraz ryzykiem hipoglikemii.

Zaletą pochodnych sulfonylomocznika jest ich stosunkowo szybkie i skuteczne działanie hipoglikemizujące oraz długie doświadczenie kliniczne w ich stosowaniu. Są to również leki relatywnie tanie i powszechnie dostępne, co ma znaczenie w krajach o ograniczonych zasobach finansowych systemu ochrony zdrowia. Współczesne preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, takie jak gliklazyd MR, charakteryzują się bardziej równomiernym profilem działania i mniejszym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu z preparatami starszej generacji. Niemniej jednak, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika wiąże się z kilkoma istotnymi wadami, które sprawiają, że w aktualnych wytycznych przestały one być lekami drugiego rzutu u większości pacjentów.

Najpoważniejszym problemem związanym ze stosowaniem tej grupy leków jest ryzyko hipoglikemii, która może być ciężka i długotrwała, szczególnie u osób starszych. Dodatkowo leki te prowadzą do przyrostu masy ciała, co jest niekorzystne u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy często już borykają się z nadwagą lub otyłością. Z czasem może również wystąpić zjawisko wtórnej nieskuteczności, związane z dalszym wyczerpywaniem się rezerw komórek beta trzustki. Pochodne sulfonylomocznika mogą także wchodzić w interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej ostrożności przy ich przepisywaniu. Ze względu na te ograniczenia oraz pojawienie się nowszych, bezpieczniejszych opcji terapeutycznych, pochodne sulfonylomocznika są obecnie rezerwowane głównie dla pacjentów, u których nowsze leki są niedostępne lub przeciwwskazane, bądź w sytuacjach, gdy kwestie finansowe odgrywają kluczową rolę.

Inhibitory SGLT-2 – innowacyjna klasa leków

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2, potocznie nazywane flozynami, reprezentują jedną z najnowszych i najbardziej obiecujących klas leków przeciwcukrzycowych. Ich unikatowy mechanizm działania polega na blokowaniu reabsorpcji glukozy w kanalikach nerkowych, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z moczem. W warunkach fizjologicznych nerki filtrują całą glukozę z osocza, ale następnie prawie całkowicie ją reabsorbują z powrotem do krwi poprzez transporter SGLT-2 znajdujący się w proksymalnym kanaliku nefromu. U osób zdrowych próg nerkowy dla glukozy wynosi około 180-200 mg/dl, co oznacza, że dopiero powyżej tego stężenia glukoza zaczyna pojawiać się w moczu. Flozyny obniżają ten próg do około 40-140 mg/dl, co sprawia, że nawet przy relatywnie niewielkich stężeniach glukozy we krwi część cukru jest wydalana z moczem.

Do głównych przedstawicieli tej grupy dostępnych w Polsce należą empagliflozyna (Jardiance), dapagliflozyna (Forxiga), kanagliflozyna (Invokana) oraz ertugliflozyna (Steglatro). Każdy z tych leków charakteryzuje się nieco innym profilem działania, jednak wszystkie wykazują podobną skuteczność w obniżaniu glikemii. Działanie hipoglikemizujące flozyn jest niezależne od insuliny, co oznacza, że są skuteczne na każdym etapie cukrzycy typu 2, również u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wydzielniczą trzustki. Dodatkowo mechanizm ich działania sprawia, że w monoterapii nie powodują one hipoglikemii, ponieważ przestają działać, gdy stężenie glukozy we krwi obniża się poniżej progu nerkowego. Wraz z glukozą wydalanych jest również około 280-320 kalorii dziennie, co przekłada się na redukcję masy ciała wynoszącą średnio 2-4 kg w ciągu pierwszych miesięcy terapii.

Co być może najważniejsze, badania kliniczne wykazały, że inhibitory SGLT-2 oferują korzyści wykraczające daleko poza sam efekt hipoglikemizujący. Empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna wykazały w dużych badaniach klinicznych zdolność do redukcji ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zwolnienia progresji przewlekłej choroby nerek. Empagliflozyna dodatkowo zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Te właściwości kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne sprawiają, że w aktualnych wytycznych inhibitory SGLT-2 są zalecane jako leki pierwszego wyboru u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową lub przewlekłą chorobą nerek. Dodatkowo flozyny wykazują korzystny wpływ na ciśnienie tętnicze, obniżając zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi o około 3-5 mmHg, co jest związane z ich działaniem moczopędnym.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi inhibitorów SGLT-2 są infekcje układu moczowo-płciowego, szczególnie grzybicze zapalenia pochwy u kobiet oraz zapalenia żołądzi u mężczyzn. Wynika to z obecności glukozy w moczu, która stwarza sprzyjające środowisko dla rozwoju mikroorganizmów. Infekcje te są zazwyczaj łagodne i łatwo poddają się standardowemu leczeniu, jednak u niektórych pacjentów mogą być nawracające. Rzadziej, ale poważniej, może wystąpić kwasica ketonowa, która zaskakująco może rozwinąć się nawet przy prawidłowym lub tylko nieznacznie podwyższonym poziomie glukozy we krwi. Ryzyko to jest szczególnie zwiększone w sytuacjach stresu metabolicznego, takich jak infekcje, odwodnienie, restrykcyjna dieta niskowęglowodanowa czy zabieg operacyjny. Istnieją również doniesienia o zwiększonym ryzyku amputacji kończyn dolnych, szczególnie w przypadku kanagliflozyny, dlatego leki te należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych. Ze względu na działanie moczopędne, flozyny mogą prowadzić do odwodnienia i hipotensji, szczególnie u osób starszych lub przyjmujących diuretyki.

Agoniści receptora GLP-1 – rewolucja w leczeniu cukrzycy

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 to grupa leków inkretynowych, które naśladują działanie naturalnie występującego w organizmie hormonu GLP-1. Hormon ten jest wydzielany przez komórki jelitowe w odpowiedzi na spożycie pokarmu i pełni wiele funkcji regulujących gospodarkę węglowodanową. Przede wszystkim stymuluje wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, ale tylko w sytuacji, gdy poziom glukozy we krwi jest podwyższony, co znacząco zmniejsza ryzyko hipoglikemii. Dodatkowo GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu, hormonu odpowiedzialnego za uwalnianie glukozy z wątroby, opóźnia opróżnianie żołądka oraz oddziałuje na ośrodki głodu i sytości w ośrodkowym układzie nerwowym, redukując apetyt. Problem w tym, że naturalny GLP-1 jest bardzo szybko rozkładany przez enzym DPP-4 i jego czas półtrwania w organizmie wynosi zaledwie kilka minut, co czyniło go niepraktycznym jako lek.

Syntetyczne analogi GLP-1 zostały tak zmodyfikowane, aby były odporne na działanie DPP-4 i miały znacznie wydłużony czas działania. Do głównych przedstawicieli tej grupy dostępnych w Polsce należą liraglutyd (Victoza, Saxenda), semaglutyd (Ozempic w postaci iniekcyjnej, Rybelsus w postaci doustnej), dulaglutyd (Trulicity), eksenatyd (Byetta, Bydureon) oraz liksysenatyd (Lyxumia). Leki te różnią się częstością podawania – liraglutyd należy podawać raz dziennie, podczas gdy semaglutyd i dulaglutyd wymagają zastrzyku tylko raz w tygodniu, co znacznie zwiększa komfort stosowania. Nowością jest semaglutyd w postaci doustnej (Rybelsus), który pozwala na całkowite uniknięcie iniekcji, choć wymaga przyjmowania na czczo z niewielką ilością wody i zachowania przynajmniej 30-minutowej przerwy przed spożyciem posiłku.

Agoniści receptora GLP-1 charakteryzują się wielokierunkowym działaniem terapeutycznym. Po pierwsze, skutecznie obniżają poziom hemoglobiny glikowanej, często bardziej efektywnie niż inne leki doustne. Po drugie, prowadzą do znaczącej redukcji masy ciała, która w przypadku nowszych preparatów, takich jak semaglutyd w dawce 2,4 mg, może sięgać nawet 15-20% masy wyjściowej. Ta utrata masy ciała nie jest jedynie efektem ubocznym, ale wynika z realnego wpływu na ośrodki apetytu i sytości – pacjenci przyjmujący te leki zgłaszają zmniejszone uczucie głodu, szybsze osiąganie sytości oraz mniejsze pragnienie spożywania pokarmów wysokokalorycznych. Po trzecie, co niezwykle istotne, liraglutyd, semaglutyd i dulaglutyd wykazały w dużych badaniach klinicznych zdolność do redukcji ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca, udar mózgu czy zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Te właściwości kardioprotekcyjne sprawiają, że agoniści receptora GLP-1, podobnie jak inhibitory SGLT-2, są obecnie zalecani jako leki preferowane u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ustaloną chorobą sercowo-naczyniową.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi agonistów receptora GLP-1 są objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmują nudności, wymioty, biegunki oraz bóle brzucha. Dolegliwości te występują szczególnie na początku terapii i podczas zwiększania dawki, jednak zazwyczaj mają charakter przemijający i ustępują po kilku tygodniach. Aby zminimalizować te objawy, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki zgodnie z określonym schematem tytacji. Rzadziej mogą wystąpić bardziej poważne działania niepożądane, takie jak zapalenie trzustki, jednak ryzyko to wydaje się być niewielkie. Istnieją również teoretyczne obawy dotyczące możliwego zwiększenia ryzyka raka rdzeniastego tarczycy, które wynikają z badań na zwierzętach, ale dotychczasowe dane kliniczne u ludzi nie potwierdziły tego zagrożenia. Z tego powodu agoniści GLP-1 są przeciwwskazani u pacjentów z przebytym rakiem rdzeniastym tarczycy lub z zespołem MEN 2 w wywiadzie rodzinnym. W ostatnim czasie pojawiły się również doniesienia o możliwym wpływie na nastrój, w tym zgłaszane przypadki myśli samobójczych, co wymaga dalszych badań.

Szczególną uwagę zwrócił na siebie tirzepatyd (Mounjaro), który jest podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1. Ten innowacyjny lek wykazuje jeszcze silniejsze działanie zarówno w zakresie obniżania glikemii, jak i redukcji masy ciała w porównaniu z klasycznymi agonistami GLP-1. W badaniach klinicznych tirzepatyd w dawce 10-15 mg podawany raz w tygodniu prowadził do redukcji masy ciała sięgającej nawet 20% po 72 tygodniach leczenia. Lek ten jest obecnie dostępny w Polsce, choć nie jest refundowany i wymaga podawania w formie klasycznego zastrzyku podskórnego z użyciem strzykawki i igły, w przeciwieństwie do wstrzykiwaczy typu pen stosowanych w przypadku innych agonistów GLP-1.

Inhibitory DPP-4 – bezpieczna alternatywa

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4, potocznie nazywane gliptynami, stanowią drugą grupę leków inkretynowych stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. W przeciwieństwie do agonistów receptora GLP-1, które są egzogennymi analogami hormonu inkretynowego, gliptyny działają poprzez hamowanie enzymu odpowiedzialnego za rozkład endogennych inkretyn – GLP-1 i GIP. Dzięki temu naturalne hormony inkretynowe wydzielane po posiłku pozostają dłużej aktywne w organizmie, co prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny i zmniejszenia wydzielania glukagonu w sposób zależny od poziomu glukozy. Do głównych przedstawicieli tej grupy należą sitagliptyna (Januvia), wildagliptyna (Galvus), linagliptyna (Trajenta) oraz saksagliptyna (Onglyza).

Największą zaletą gliptyn jest ich doskonała tolerancja i bezpieczeństwo stosowania. W monoterapii nie powodują one hipoglikemii, są neutralne względem masy ciała i rzadko wywołują działania niepożądane. Mogą być stosowane u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym większość wymaga dostosowania dawki w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, z wyjątkiem linagliptyny, która nie wymaga takiej modyfikacji. Gliptyny są podawane doustnie, zazwyczaj raz lub dwa razy dziennie, co jest wygodniejsze dla pacjentów w porównaniu z iniekcjami wymaganymi w przypadku agonistów GLP-1. Leki te mogą być stosowane w monoterapii u pacjentów nietolerujących metforminy lub w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Główną wadą inhibitorów DPP-4 jest ich stosunkowo umiarkowana skuteczność w obniżaniu hemoglobiny glikowanej, która jest mniejsza w porównaniu z agonistami receptora GLP-1, inhibitorami SGLT-2 czy pochodnymi sulfonylomocznika. Redukcja HbA1c przy stosowaniu gliptyn wynosi zazwyczaj 0,5-1,0%, podczas gdy nowsze grupy leków mogą obniżać ten parametr o 1,0-1,5% lub więcej. Dodatkowo, w przeciwieństwie do agonistów GLP-1 i inhibitorów SGLT-2, gliptyny nie wykazują udowodnionych korzyści sercowo-naczyniowych ani nefroprotekcyjnych. Co więcej, istnieją pewne dane sugerujące, że saksagliptyna może być związana ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca u niektórych pacjentów, co ogranicza jej stosowanie. Z tych powodów gliptyny są obecnie traktowane jako leki drugiego lub trzeciego rzutu, szczególnie u pacjentów, którzy nie tolerują lub mają przeciwwskazania do stosowania innych, bardziej efektywnych opcji terapeutycznych.

Należy jednak podkreślić, że gliptyny zachowują swoje miejsce w algorytmach terapeutycznych ze względu na wyjątkowo korzystny profil bezpieczeństwa. Mogą być szczególnie przydatne u pacjentów w podeszłym wieku, z licznymi chorobami współistniejącymi, u których priorytetem jest minimalizacja ryzyka hipoglikemii i innych działań niepożądanych. Są również dobrą opcją dla osób, które nie akceptują iniekcji lub mają trudności z przestrzeganiem skomplikowanych schematów terapeutycznych. Badania wykazały również niewielki, ale korzystny wpływ gliptyn na parametry lipidowe oraz ciśnienie tętnicze, co może być dodatkową korzyścią u pacjentów z zespołem metabolicznym.

Pozostałe grupy leków przeciwcukrzycowych

Oprócz głównych grup leków stosowanych obecnie w leczeniu cukrzycy typu 2, istnieją również inne, mniej powszechnie używane opcje terapeutyczne. Akarboza, będąca inhibitorem alfa-glukozydazy, działa poprzez hamowanie enzymów odpowiedzialnych za rozkład węglowodanów złożonych w jelicie cienkim, co spowalnia wchłanianie glukozy i zmniejsza poposiłkowy wzrost glikemii. Lek ten musi być przyjmowany z pierwszym kęsem każdego posiłku, co może być uciążliwe dla pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie wzdęcia i biegunka, które wynikają z fermentacji niestrawionej glukozy przez bakterie jelitowe. Skuteczność akarbozy w obniżaniu hemoglobiny glikowanej jest umiarkowana, dlatego lek ten jest obecnie rzadko stosowany jako monoterapia, ale może być dodany do innych leków w celu lepszej kontroli glikemii poposiłkowej.

Pioglitazon, przedstawiciel grupy tiazolidynodionów (glitazonów), zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę poprzez aktywację receptorów jądrowych PPAR-gamma. Lek ten był kiedyś stosunkowo popularny, jednak ze względu na szereg poważnych działań niepożądanych jego użycie znacznie się zmniejszyło. Pioglitazon powoduje retencję płynów i obrzęki, zwiększa ryzyko niewydolności serca, prowadzi do przyrostu masy ciała oraz zwiększa ryzyko złamań kości, szczególnie u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Istnieją również niepewne dane dotyczące możliwego związku z rakiem pęcherza moczowego. Z tych powodów pioglitazon jest obecnie stosowany bardzo rzadko i tylko w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy inne opcje terapeutyczne zawiodły lub są przeciwwskazane.

Repaglinid i nateglinid, należące do grupy glinidów, działają podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, stymulując wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki. Jednak w przeciwieństwie do sulfonylomoczników, charakteryzują się szybkim początkiem i krótkim czasem działania, co pozwala na bardziej elastyczne dawkowanie dopasowane do rytmu posiłków. Leki te są przyjmowane bezpośrednio przed głównym posiłkiem i pomagają kontrolować glikemię poposiłkową. Choć glinidy mają teoretyczne zalety w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika, ich skuteczność jest podobna, a nadal istnieje ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Z tego powodu, a także ze względu na brak przekonujących dowodów na przewagę nad innymi lekami, glinidy są obecnie stosowane bardzo rzadko i jedynie w wyjątkowych sytuacjach klinicznych.

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2 jest zwykle wprowadzana, gdy leczenie lekami doustnymi i iniekcyjnymi innymi niż insulina przestaje być skuteczne w osiąganiu celów terapeutycznych. Jest to naturalny etap progresji choroby, wynikający z postępującego wyczerpywania się rezerw wydzielniczych komórek beta trzustki. Ważne jest, aby zarówno pacjenci, jak i lekarze rozumieli, że konieczność wprowadzenia insuliny nie jest wynikiem nieprzestrzegania zaleceń czy porażki terapeutycznej, ale naturalną konsekwencją biologicznego charakteru cukrzycy typu 2. Opóźnianie decyzji o włączeniu insulinoterapii ze względu na obawy pacjenta lub bariery psychologiczne może prowadzić do utrzymywania się przewlekłej hiperglikemii i przyspieszenia rozwoju powikłań przewlekłych.

Insulinoterapię w cukrzycy typu 2 zazwyczaj rozpoczyna się od wprowadzenia insuliny bazowej, czyli długodziałającej, podawanej raz dziennie, najczęściej wieczorem przed snem. Celem insuliny bazalnej jest kontrola glikemii w okresach między posiłkami i w nocy poprzez hamowanie nadmiernej produkcji glukozy przez wątrobę. Do insulin bazalnych należą zarówno insuliny ludzkie NPH (Insulatard, Humulin N, Gensulin N), jak i nowoczesne analogi długodziałające, takie jak glargina (Lantus, Abasaglar, Toujeo), detemir (Levemir) oraz degludek (Tresiba). Analogi długodziałające charakteryzują się bardziej przewidywalnym i równomiernym profilem działania oraz mniejszym ryzykiem hipoglikemii, szczególnie nocnej, w porównaniu z insulinami NPH, jednak są one także droższe. Insulina bazalna jest zazwyczaj kontynuowana w skojarzeniu z lekami doustnymi, szczególnie metforminą, która zmniejsza insulinooporność i pozwala na stosowanie mniejszych dawek insuliny.

Jeśli insulina bazalna nie zapewnia wystarczającej kontroli metabolicznej, szczególnie jeśli utrzymują się wysokie wartości glikemii poposiłkowej, konieczne może być dodanie insulin krótko- lub szybkodziałających przed głównymi posiłkami. Insuliny szybkodziałające (analogi: lispro – Humalog, aspart – NovoRapid, glulizynę – Apidra) charakteryzują się bardzo szybkim początkiem działania i mogą być podawane bezpośrednio przed posiłkiem lub nawet zaraz po nim. Insuliny krótkodziałające (insuliny ludzkie regularne: Actrapid, Humulin R, Gensulin R) wymagają podania około 30 minut przed posiłkiem. Schemat łączący insulinę bazalną z insulinami do posiłków nazywa się intensywną insulinoterapią lub schematem basal-bolus i jest najbardziej zbliżony do fizjologicznego wydzielania insuliny. U niektórych pacjentów stosuje się również gotowe mieszanki insulinowe, które zawierają zarówno komponentę krótko-, jak i długodziałającą w stałych proporcjach (Mixtard, Gensulin M, Humalog Mix), jednak schematy te są mniej elastyczne i nie pozwalają na indywidualne dostosowanie dawek.

Insulinoterapia może być również wprowadzona wcześniej, jeszcze przed wyczerpaniem się możliwości leczenia lekami doustnymi, w pewnych szczególnych sytuacjach klinicznych. Obejmują one znacznie podwyższony poziom glukozy przy pierwszym rozpoznaniu cukrzycy (powyżej 300-400 mg/dl), obecność objawów ketozy, ciążę, ostre stany chorobowe takie jak zawał serca, udar mózgu, ciężkie infekcje, planowany zabieg operacyjny czy zaostrzenie przewlekłej niewydolności nerek lub wątroby. W tych sytuacjach insulina może być stosowana czasowo, a po ustabilizowaniu stanu klinicznego można ponownie rozważyć powrót do leków doustnych. Nowoczesne systemy podawania insuliny, takie jak osobiste pompy insulinowe czy systemy zamkniętej pętli (sztuczna trzustka), choć są przede wszystkim stosowane w cukrzycy typu 1, mogą również znaleźć zastosowanie u wybranych pacjentów z cukrzycą typu 2 wymagających intensywnej insulinoterapii.

Strategie i algorytmy leczenia cukrzycy typu 2

Współczesne podejście do leczenia farmakologicznego cukrzycy typu 2 opiera się na zasadzie indywidualizacji terapii, która uwzględnia wiele różnych czynników charakteryzujących konkretnego pacjenta. Uniwersalne schematy leczenia odchodzą do przeszłości na rzecz bardziej spersonalizowanego podejścia, które bierze pod uwagę nie tylko poziom hemoglobiny glikowanej, ale także wiek pacjenta, czas trwania choroby, obecność powikłań i chorób współistniejących, szczególnie sercowo-naczyniowych i nerkowych, ryzyko hipoglikemii, masę ciała, preferencje pacjenta oraz aspekty ekonomiczne związane z dostępnością i refundacją leków. Celem terapii nie jest już tylko osiągnięcie arbitralnie ustalonej wartości HbA1c, ale optymalizacja metaboliczna przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka działań niepożądanych i maksymalizacji korzyści wykraczających poza sam efekt hipoglikemizujący.

Pierwszym krokiem w leczeniu świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 jest zawsze modyfikacja stylu życia, która obejmuje dostosowanie diety, zwiększenie aktywności fizycznej, redukcję masy ciała u osób z nadwagą oraz zaprzestanie palenia tytoniu. Te interwencje niefarmakologiczne stanowią fundament terapii i powinny być kontynuowane przez cały czas trwania choroby, niezależnie od stosowanego leczenia farmakologicznego. Jeśli modyfikacja stylu życia nie jest wystarczająca do osiągnięcia docelowych wartości glikemii, co zwykle staje się oczywiste w ciągu 3-6 miesięcy, konieczne jest wprowadzenie farmakoterapii. U pacjentów bez ustalonej choroby sercowo-naczyniowej, przewlekłej choroby nerek czy niewydolności serca lekiem pierwszego wyboru pozostaje metformina, która powinna być stosowana, o ile nie istnieją przeciwwskazania.

Jeśli monoterapia metforminą nie pozwala na osiągnięcie celów terapeutycznych, co zazwyczaj ocenia się po kolejnych 3-6 miesiącach, konieczne jest dodanie drugiego leku. Wybór drugiego leku powinien być podyktowany profilem klinicznym pacjenta. U osób z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, szczególnie po przebytym zawale serca czy udarze mózgu, lub u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym preferowane są leki o udowodnionym działaniu kardioprotekcyjnym, czyli agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd) lub inhibitory SGLT-2 (empagliflozyna, dapagliflozyna, kanagliflozyna). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, szczególnie z albuminurią, preferowane są inhibitory SGLT-2 ze względu na ich działanie nefroprotekcyjne. U osób z otyłością, gdzie redukcja masy ciała jest priorytetem, najlepszym wyborem są agoniści receptora GLP-1 lub inhibitory SGLT-2, które wspierają utratę masy ciała. U pacjentów, dla których kluczowe jest uniknięcie hipoglikemii, preferowane są leki nie powodujące niedocukrzenia, takie jak inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT-2 czy agoniści GLP-1. U osób z ograniczonymi możliwościami finansowymi rozsądną opcją pozostają tanie leki, takie jak pochodne sulfonylomocznika.

Jeśli terapia dwulekowa nie zapewnia odpowiedniej kontroli metabolicznej, kolejnym krokiem jest dodanie trzeciego leku z innej grupy farmakologicznej lub wprowadzenie insuliny bazalnej. Decyzja o tym, czy dodać trzeci lek doustny, czy przejść na insulinoterapię, zależy od wielu czynników, w tym od aktualnego poziomu HbA1c, obecności objawów hiperglikemii, funkcji nerek, dostępności i refundacji leków oraz preferencji pacjenta. Insulina bazalna może być skutecznie łączona z metforminą i innymi lekami doustnymi lub iniekcyjnymi, co pozwala na osiągnięcie lepszej kontroli glikemii przy mniejszych dawkach insuliny. Jeśli insulina bazalna nie wystarcza, dalszym krokiem jest dodanie insulin do posiłków, co prowadzi do pełnej intensywnej insulinoterapii. Na każdym etapie leczenia kluczowe jest regularne monitorowanie efektywności i bezpieczeństwa terapii poprzez systematyczne pomiary glikemii, okresowe oznaczanie hemoglobiny glikowanej oraz ocenę funkcji nerek, profilu lipidowego, ciśnienia tętniczego i masy ciała.

Monitorowanie skuteczności leczenia

Podstawowym parametrem służącym do oceny skuteczności leczenia przeciwcukrzycowego jest hemoglobina glikowana (HbA1c), która odzwierciedla średni poziom glukozy we krwi z ostatnich 2-3 miesięcy. Wartość ta powstaje w wyniku nieenzymatycznego wiązania się glukozy z hemoglobiną w erytrocytach i jest proporcjonalna do stężenia glukozy, któremu krwinki czerwone były wystawione podczas swojego życia. Oznaczanie HbA1c powinno być wykonywane co 3 miesiące u pacjentów, u których wprowadzono zmiany w leczeniu lub którzy nie osiągają celów terapeutycznych, oraz co 6 miesięcy u pacjentów ze stabilną kontrolą metaboliczną. Zalecane wartości docelowe HbA1c są indywidualizowane i zależą od wielu czynników. Dla większości dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 celem jest osiągnięcie HbA1c poniżej 7,0% (53 mmol/mol), co odpowiada średniej glikemii około 150-155 mg/dl.

U wybranych pacjentów można rozważyć bardziej rygorystyczne cele terapeutyczne. Wartości HbA1c poniżej 6,5% (48 mmol/mol) mogą być odpowiednie dla osób z krótkim czasem trwania cukrzycy, długim oczekiwanym czasem życia, bez znaczących chorób sercowo-naczyniowych oraz u których można bezpiecznie osiągnąć takie wartości bez ryzyka hipoglikemii. Z drugiej strony, mniej restrykcyjne cele, takie jak HbA1c poniżej 8,0% (64 mmol/mol) lub nawet 8,5% (69 mmol/mol), mogą być bardziej odpowiednie dla pacjentów w podeszłym wieku, z licznymi chorobami współistniejącymi, ograniczoną oczekiwaną długością życia, z przebytymi ciężkimi epizodami hipoglikemii lub u których intensywne leczenie wiąże się ze znacznym ryzykiem działań niepożądanych. Ustalenie indywidualnych celów terapeutycznych powinno odbywać się we współpracy z pacjentem, uwzględniając jego wartości, preferencje i możliwości.

Oprócz hemoglobiny glikowanej, istotnym elementem monitorowania są samokontrola glikemii wykonywana przez pacjenta w domu za pomocą glukometru. Częstość pomiarów zależy od rodzaju stosowanego leczenia – pacjenci leczeni insuliną powinni mierzyć glikemię kilka razy dziennie, podczas gdy u osób przyjmujących tylko leki doustne wystarczające mogą być pojedyncze pomiary kilka razy w tygodniu. Pomiary powinny obejmować zarówno glikemię na czczo, jak i glikemię poposiłkową, co pozwala na pełniejszą ocenę kontroli metabolicznej. Nowoczesną alternatywą dla tradycyjnej samokontroli jest ciągłe monitorowanie glikemii (CGM), które dostarcza pomiarów glikemii co kilka minut przez cały dzień, co pozwala na identyfikację wzorców glikemii, wykrycie nierozpoznawanych epizodów hipoglikemii oraz optymalizację leczenia. Systemy CGM stają się coraz bardziej dostępne również dla pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie tych leczonych insuliną.

Kompleksowe monitorowanie pacjenta z cukrzycą typu 2 powinno również obejmować regularną ocenę funkcji nerek poprzez oznaczanie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) oraz obecności albuminurii w moczu. Badania te pozwalają na wczesne wykrycie nefropatii cukrzycowej i umożliwiają odpowiednie dostosowanie farmakoterapii. Kontrola parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, LDL, HDL i trójglicerydów, jest niezbędna ze względu na wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe u osób z cukrzycą. Większość pacjentów z cukrzycą typu 2 wymaga także terapii statyną niezależnie od wyjściowego poziomu cholesterolu. Regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego oraz masy ciała pozwala na ocenę ogólnego stanu metabolicznego i ryzyka powikłań. Kompletna ocena pacjenta powinna także obejmować badanie dna oka w celu wykrycia retinopatii cukrzycowej oraz badanie stóp w celu identyfikacji neuropatii obwodowej i zmian naczyniowych, które mogą prowadzić do zespołu stopy cukrzycowej.

Bibliografia

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-865. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)07037-8 PMID: 9742977
2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 PMID: 27295427
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 PMID: 26378978
4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S158-S178. DOI: 10.2337/dc24-S009 PMID: 38078590
5. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, Rosas SE, Del Prato S, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tankova T, Tsapas A, Buse JB. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786. DOI: 10.2337/dci22-0034 PMID: 36148880