Leki zawierające sorafenib

Sorafenib – innowacyjny lek celowany w walce z nowotworami

Sorafenib to przełomowa substancja czynna z grupy inhibitorów wielokinazowych, która rewolucjonizuje leczenie niektórych typów nowotworów złośliwych. Wprowadzony na rynek farmaceutyczny przez firmę Bayer pod nazwą handlową Nexavar, sorafenib stał się pierwszą skuteczną opcją systemowego leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, raka wątrobowokomórkowego oraz zróżnicowanego raka tarczycy opornego na leczenie jodem radioaktywnym. Jest to doustny lek z grupy terapii celowanych, który poprzez precyzyjne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych i ograniczanie angiogenezy (tworzenia nowych naczyń krwionośnych) zapewnia nową nadzieję pacjentom z zaawansowanymi formami tych nowotworów. W Polsce sorafenib jest dostępny w postaci tabletek powlekanych pod różnymi nazwami handlowymi, a jego stosowanie objęte jest programami lekowymi, co zwiększa dostępność tej nowoczesnej terapii dla polskich pacjentów.

Mechanizm działania sorafenibu

Sorafenib należy do grupy inhibitorów wielokinazowych, co oznacza, że jednocześnie blokuje działanie wielu enzymów kluczowych dla rozwoju nowotworów. Lek wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne (hamujące podział komórek), jak i przeciwangiogenne (ograniczające tworzenie nowych naczyń krwionośnych).

Głównym celem działania sorafenibu są kinazy białkowe – enzymy odpowiedzialne za fosforylację innych białek w komórce i regulację ich aktywności. W komórkach nowotworowych aktywność tych kinaz często wymyka się spod kontroli, prowadząc do niekontrolowanego wzrostu guza. Sorafenib hamuje aktywność kilku kluczowych kinaz:

W komórkach nowotworowych:

• CRAF, BRAF i V600E BRAF (kinazy serynowo-treoninowe)
• c-KIT (receptor kinazy tyrozynowej)
• FLT-3 (kinaza tyrozynowa podobna do białka FMS)

W naczyniach krwionośnych guza:

• VEGFR-2 i VEGFR-3 (receptory dla naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu)
• PDGFR-β (receptor dla płytkowego czynnika wzrostu)

Poprzez zablokowanie tych szlaków sygnałowych sorafenib skutecznie ogranicza zdolność komórek nowotworowych do podziału i rozprzestrzeniania się, a także odcina im dostęp do niezbędnego do wzrostu zaopatrzenia w krew i składniki odżywcze.

Wskazania do stosowania sorafenibu

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Sorafenib był pierwszą substancją czynną, która wykazała skuteczność w systemowym leczeniu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. Wskazaniem jest leczenie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym u których nie można przeprowadzić operacji chirurgicznej ani zastosować innych metod leczenia miejscowego, takich jak ablacja czy chemoembolizacja.

Skuteczność sorafenibu w tej jednostce chorobowej została potwierdzona w przełomowym badaniu SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol). W badaniu tym, obejmującym 602 pacjentów, sorafenib wydłużył medianę całkowitego przeżycia z 7,9 do 10,7 miesiąca w porównaniu z placebo (44% zmniejszenie ryzyka zgonu). Mediana czasu do progresji radiologicznej wyniosła 5,5 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 2,8 miesiąca w grupie placebo.

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC)

Sorafenib jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u pacjentów, u których wcześniejsza terapia z zastosowaniem interferonu-alfa lub interleukiny-2 nie przyniosła oczekiwanych rezultatów, lub u tych, którzy nie kwalifikowali się do takiej terapii.

Badanie TARGET (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial) objęło 903 pacjentów z zaawansowanym jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym. Wyniki pokazały znaczące wydłużenie mediany przeżycia wolnego od progresji z 2,8 do 5,5 miesiąca oraz poprawę całkowitego przeżycia u pacjentów otrzymujących sorafenib w porównaniu z placebo.

Zróżnicowany rak tarczycy

Sorafenib jest stosowany w leczeniu postępującego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, zróżnicowanego raka tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowaty, z komórek Hürthle’a), który jest oporny na leczenie jodem radioaktywnym.

Skuteczność w tej jednostce chorobowej została udowodniona w badaniu DECISION obejmującym 417 pacjentów. Sorafenib wydłużył medianę przeżycia wolnego od progresji z 5,8 do 10,8 miesiąca (41% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu) w porównaniu z placebo.

Dawkowanie i sposób podawania

Standardowa dawka sorafenibu wynosi 800 mg na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych po 400 mg co 12 godzin. Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając szklanką wody, najlepiej na czczo lub z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu.

Modyfikacje dawkowania

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki:

• Pierwsza redukcja: do 400 mg raz dziennie (w przypadku HCC i RCC)
• Druga redukcja: do 600 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych (w przypadku raka tarczycy)
• Dalsze redukcje: do 400 mg na dobę w dawkach podzielonych lub 200 mg raz dziennie

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym sorafenib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3 godzinach. Dostępność biologiczna względna w postaci tabletek wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem. Lek wiąże się z białkami osocza w 99,5%, a stan stacjonarny jest osiągany po 7 dniach stosowania.

Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez oksydację z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 oraz glukuronizację z udziałem UGT1A9. Główny metabolit – pirydyno-N-tlenek – wykazuje aktywność podobną do substancji macierzystej. Około 77% dawki jest wydalane z kałem (głównie w postaci metabolitów), a 19% z moczem.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Sorafenib charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, które występują z różną częstotliwością:

Bardzo często (>10%):

• Biegunka
• Zmęczenie i osłabienie
• Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja) – zaczerwienienie, obrzęk i ból dłoni i stóp
• Wysypka skórna i świąd
• Wypadanie włosów (łysienie)
• Nudności i wymioty
• Utrata apetytu
• Nadciśnienie tętnicze
• Krwawienia (głównie niewielkie)

Często (1-10%):

• Ból głowy
• Zaparcia
• Ból stawów
• Gorączka
• Utrata masy ciała
• Sucha skóra
• Zakażenia
• Zaburzenia smaku

Poważne działania niepożądane

Chociaż rzadko występujące, niektóre działania niepożądane sorafenibu wymagają szczególnej uwagi i natychmiastowego kontaktu z lekarzem:

• Poważne krwawienia (w tym krwawienie z przewodu pokarmowego)
• Zawał serca lub inne problemy sercowe
• Perforacja przewodu pokarmowego
• Ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona)
• Zapalenie wątroby wywołane lekiem
• Zespół rozpadu guza
• Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Interakcje z innymi lekami

Sorafenib może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, dlatego ważne jest informowanie lekarza o wszystkich przyjmowanych preparatach:

Leki zmniejszające skuteczność sorafenibu:

• Induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, deksametazon
• Ziele dziurawca
• Neomycyna (znacznie zmniejsza ekspozycję na sorafenib)

Leki, których działanie może zostać wzmocnione:

• Warfaryna (zwiększone ryzyko krwawień)
• Digoksyna (wzrost stężenia w osoczu)
• Leki przeciwnowotworowe (doksorubicyna, kapecytabina, docetaksel, paklitaksel, irynotekan)

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na sorafenib lub którykolwiek składnik preparatu
• Ciąża i okres karmienia piersią

Szczególne środki ostrożności:

Kontrola ciśnienia tętniczego: Regularne monitorowanie ciśnienia krwi i wdrożenie odpowiedniego leczenia hipotensyjnego w przypadku wystąpienia nadciśnienia.

Monitorowanie skóry: Szczególna uwaga na zmiany skórne, zwłaszcza w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. W przypadku ciężkich reakcji skórnych może być konieczne przerwanie terapii.

Funkcje serca i naczyń: Ostrożność u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Ryzyko wystąpienia tętniaków i rozwarstwienia tętnic.

Krwawienia: Zwiększone ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Funkcja wątroby: Regularne monitorowanie parametrów wątrobowych, szczególnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

Leczenie farmakologiczne schorzeń objętych wskazaniami

Rak wątrobowokomórkowy – opcje farmakologiczne

W systemowym leczeniu raka wątrobowokomórkowego dostępne są różne substancje czynne, przy czym wybór zależy od linii leczenia i stanu pacjenta:

Pierwsza linia leczenia:

• Sorafenib – pierwszy zarejestrowany lek, nadal standard postępowania
• Lenwatinib – wykazuje podobną skuteczność do sorafenibu z lepszymi wtórnymi punktami końcowymi
• Atezolizumab + bewacyzumab – nowa opcja immunoterapii w skojarzeniu

Druga linia leczenia:

• Regorafenib – u pacjentów po progresji na sorafenibie
• Kabozantynib – inhibitor wielokinazowy
• Ramucirumab – u pacjentów z wysokim stężeniem AFP

Rak nerkowokomórkowy – współczesne podejście farmakologiczne

Leczenie systemowe zaawansowanego raka nerkowokomórkowego obejmuje różne grupy leków:

Inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI):

• Sunitynib – często stosowany w pierwszej linii
• Sorafenib – szczególnie w drugiej linii po niepowodzeniu cytokin
• Pazopanib – alternatywa dla sunitynibu
• Aksytynib – głównie w drugiej linii
• Kabozantynib – aktywny w drugiej/trzeciej linii

Inhibitory mTOR:

• Temsirolimus – u pacjentów wysokiego ryzyka
• Ewerolimus – po niepowodzeniu inhibitorów VEGF

Immunoterapia:

• Niwolumab – inhibitor PD-1
• Ipilimumab – inhibitor CTLA-4
• Skojarzenia: niwolumab + ipilimumab, pembrolizumab + aksytynib

Rak tarczycy – opcje systemowego leczenia

W leczeniu zaawansowanego zróżnicowanego raka tarczycy dostępne substancje czynne to:

Inhibitory kinaz tyrozynowych:

• Sorafenib – pierwszy zarejestrowany w tej jednostce chorobowej
• Lenwatinib – często preferowany ze względu na lepszy profil skuteczności
• Kabozantynib – opcja drugiej linii po niepowodzeniu sorafenibu/lenwatinibu

W raku rdzeniastym tarczycy:

• Wandetanib – inhibitor VEGFR, EGFR i RET
• Kabozantynib – aktywny wobec RET i innych kinaz

Monitorowanie podczas leczenia

Podczas terapii sorafenibem konieczne jest regularne monitorowanie:

Badania laboratoryjne:

• Morfologia krwi z rozmazem
• Parametry biochemiczne (funkcja wątroby, nerek)
• Stężenie elektrolitów (wapń, potas, magnez)
• Glukoza we krwi
• TSH (u pacjentów z rakiem tarczycy)

Badania kliniczne:

• Regularne pomiary ciśnienia tętniczego
• Ocena stanu skóry (szczególnie dłoni i stóp)
• EKG (szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia QT)
• Badania obrazowe oceniające odpowiedź na leczenie

Bibliografia

1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857 PMID: 18650514
2. Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther. 2008;7(10):3129-3140. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0013 PMID: 18852116