Oksaliplatyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Oksaliplatyna – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Mechanizm działania oksaliplatyny polega na zakłócaniu syntezy DNA, co prowadzi do jego przerwania, a w konsekwencji do śmierci komórki. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie raka okrężnicy w III stadium po zabiegu resekcji pierwotnego guza oraz leczenie raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.
Oksaliplatyna dostępna jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Długość leczenia może się różnić w zależności od stadium choroby. Dawkowanie leku dostosowuje się do tolerancji pacjenta na oksaliplatynę.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa, niedokrwistość, jadłowstręt, hiperglikemia, odwodnienie, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, duszność, kaszel, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, łysienie, krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, zmęczenie, osłabienie, złuszczanie się skóry, wysypka.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Oksaliplatyna – nowoczesna terapia przeciwnowotworowa trzeciej generacji
Oksaliplatyna to przełomowy lek przeciwnowotworowy należący do grupy związków platyny trzeciej generacji, który rewolucjonizował leczenie nowotworów jelita grubego i innych schorzeń onkologicznych. Ten cytostatyk zawierający w swojej budowie unikalną grupę 1,2-diaminocykloheksanową (DACH) oraz grupę szczawianową, charakteryzuje się wyjątkową skutecznością w niszczeniu komórek nowotworowych poprzez bezpośrednie oddziaływanie na ich materiał genetyczny. Od momentu wprowadzenia do praktyki klinicznej, oksaliplatyna stała się podstawą wielu protokołów chemioterapeutycznych, szczególnie w połączeniu z fluoropirymidynami takimi jak 5-fluorouracyl czy kapecytabina. Jej działanie polega na tworzeniu nieodwracalnych wiązań z DNA komórek nowotworowych, co prowadzi do zatrzymania ich podziału i ostatecznie do śmierci komórki. Ważną cechą oksaliplatyny jest brak oporności krzyżowej z innymi pochodnymi platyny, co czyni ją skuteczną również w przypadkach nowotworów opornych na cisplatynę. Lek ten charakteryzuje się również korzystnym profilem bezpieczeństwa w porównaniu z innymi związkami platyny, wykazując mniejszą nefrotoksyczność i ototoksyczność, choć może powodować charakterystyczną neuropatię obwodową.
Mechanizm działania i farmakologia oksaliplatyny
Głównym mechanizmem działania leku jest uszkodzenie DNA. Apoptoza komórek nowotworowych jest spowodowana przez uszkodzenie DNA oraz zablokowanie syntezy DNA i RNA. Oksaliplatyna, po wejściu do komórki nowotworowej, ulega nieenzymatycznej konwersji do aktywnych metabolitów, które wykazują silne powinowactwo do zasad purynowych DNA.
Mechanizm działania oksaliplatyny nie został w pełni wyjaśniony, ale cytotoksyczne działanie leku zależy przede wszystkim od zahamowania replikacji DNA. Działanie cytotoksyczne polega na tworzeniu krzyżowych połączeń między aktywną pochodną platyny a dwiema sąsiednimi cząsteczkami guaniny lub sąsiednimi cząsteczkami guaniny i adenozyny podwójnej helisy DNA. Te wiązania krzyżowe powodują znaczące zmiany w strukturze helisy DNA, które są trudne do naprawienia przez komórkowe systemy naprawcze.
Oksaliplatyna blokuje syntezę RNA poprzez wiązanie polimerazy RNA i czynników transkrypcyjnych. Proces ten prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki. Unikalną cechą oksaliplatyny jest obecność grupy DACH, która decyduje o jej wyjątkowych właściwościach przeciwnowotworowych i braku oporności krzyżowej z innymi pochodnymi platyny.
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym jest szeroko dystrybuowana w tkankach. We krwi oksaliplatyna jest znacznie związana z białkami osocza, w ciągu 5 godzin od podania 85% leku jest związane z białkami osocza. W ciągu 2–5 godzin od podania około 40% leku nieodwracalnie wiąże się z erytrocytami. Ten proces wiązania z elementami morfotycznymi krwi ma istotne znaczenie dla rozkładu i działania leku w organizmie.
Oksaliplatyna jest wydalana z moczem. Około 50% leku jest wydalone z moczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania leku wynosi 38–47 godzin. Eliminacja z organizmu jest względnie wolna, co pozwala na utrzymanie terapeutycznych stężeń leku przez dłuższy czas.
Wskazania terapeutyczne i zastosowanie kliniczne
Oksaliplatyna znajduje główne zastosowanie w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego, szczególnie raka jelita grubego. Oksaliplatyna jest stosowana w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym w leczeniu wspomagającym raka okrężnicy w III stadium po całkowitej resekcji pierwotnego guza oraz w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami.
Schematy terapeutyczne
Najważniejszymi protokołami chemioterapeutycznymi zawierającymi oksaliplatynę są:
- FOLFOX – połączenie oksaliplatyny z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem
- CAPOX (XELOX) – kombinacja oksaliplatyny z kapecytabiną
- FOLFIRINOX – intensywny schemat zawierający oksaliplatynę, irinotekan, kwas folinowy i 5-fluorouracyl
Początkowe badania wskazywały niewielką aktywność oksaliplatyny w monoterapii w leczeniu raka jelita grubego, jednak stosunkowo wcześnie odkryto synergizm pomiędzy oksaliplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU). Połączenie to znacząco poprawiło wyniki leczenia w porównaniu z monoterapią fluorouracylem.
Efektywność kliniczna
W jednym badaniu współczynnik odpowiedzi w leczeniu raka jelita grubego dla schematu FOLFOX wynosił 51%, a dla samego 5-FU 22%. Te dane potwierdzają znaczenie oksaliplatyny w nowoczesnej chemioterapii raka jelita grubego.
Dawkowanie i sposób podawania
Oksaliplatyna podawana jest dożylnie w dawce 85 mg/m2 p.c. przez 6 miesięcy ( w dwunastu cyklach). Lek jest podawany w postaci wlewu dożylnego trwającego zwykle 2-6 godzin, co pozwala na lepszą tolerancję i zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrych działań niepożądanych.
Dawkowanie może wymagać modyfikacji w zależności od:
- Stanu ogólnego pacjenta
- Parametrów morfologii krwi
- Nasilenia działań niepożądanych
- Funkcji nerek i wątroby
Zalecana dawka oksaliplatyny w tych schematach to 85 mg/m2 jednorazowo co 2 tygodnie lub 130 mg/m2 co 3 tygodnie.
Działania niepożądane i bezpieczeństwo
Neuropatia obwodowa – najważniejsze działanie niepożądane
Jednym z najczęściej występujących działań niepożądanych oksaliplatyny, które ogranicza możliwość zwiększenia dawki, jest działanie neurotoksyczne (uszkadzające układ nerwowy), zwykle w postaci neuropatii obwodowej. Neuropatia może przybierać dwie formy:
- Neuropatia ostra – występuje w ciągu godzin od podania leku, charakteryzuje się:
- Parestezjami (mrowienie, drętwienie) kończyn
- Wrażliwością na zimno
- Zaburzeniami czucia w okolicy jamy ustnej i gardła
- Neuropatia przewlekła – rozwija się wraz z kumulacją dawki:
- Ciężka postać polineuropatii występuje u 10–15 proc. chorych po zastosowaniu dawki kumulacyjnej 780 mg/m2, a u ponad 50 proc. chorych po podaniu dawki kumulacyjnej 1 170 mg/m2
Inne działania niepożądane
Zaburzenia hematologiczne:
- Neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofilów)
- Małopłytkowość
- Niedokrwistość
- Leukopenia
Objawy żołądkowo-jelitowe:
- Nudności i wymioty
- Biegunka
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- Ból brzucha
Reakcje alergiczne: Oksaliplatyna może powodować wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym stanowiących bezpośrednie zagrożenie życia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny).
Przewagi nad innymi pochodnymi platyny
W odróżnieniu od cisplatyny, oksaliplatyna charakteryzuje się mniejszą nefrotoksycznością (działanie uszkadzające nerki), bardzo rzadko możliwa martwica kanalików nerkowych prowadząca do ostrej niewydolności nerek. Ponadto oksaliplatyna wykazuje znacznie mniejszą ototoksyczność w porównaniu z cisplatyną.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Przeciwwskazaniem do stosowania oksaliplatyny jest ciężka niewydolność nerek, karmienie piersią, mielosupresja ( zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego ), obwodowa neuropatia czuciowa, a także nadwrażliwość na substancję czynną.
Szczególne grupy pacjentów
Ciąża i laktacja: Oksaliplatyna, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, jest przeciwwskazana w okresie ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenie płodu. Zaburza płodność, może uszkadzać komórki rozrodcze, może powodować nieodwracalną bezpłodność.
Pacjenci w podeszłym wieku: U osób starszych nie ma konieczności rutynowej redukcji dawki, jednak wymaga się szczególnie starannego monitorowania parametrów hematologicznych i funkcji nerek.
Interakcje z innymi lekami
Szczególną uwagę należy zwrócić na:
- Inne leki neurotoksyczne – zwiększone ryzyko neuropatii
- Leki nefrotoksyczne – potencjalne sumowanie działania na nerki
- Żywe szczepionki – przeciwwskazane podczas chemioterapii
- Leki wydłużające odstęp QT w EKG
Oksaliplatyna wykazuje synergistyczne działanie z 5-fluorouracylem, prawdopodobnie przez inhibicję syntazy tymidylanowej lub poprzez regulację w dół albo zwolnienie metabolizmu 5-FU.
Monitorowanie podczas terapii
Pacjenci leczeni oksaliplatyną wymagają regularnego monitorowania:
| Parametr |
Częstotliwość kontroli |
Uwagi |
| Morfologia krwi z rozmazem |
Przed każdym cyklem |
Kontrola neutrofilów, płytek krwi, hemoglobiny |
| Funkcja nerek |
Co 2-4 tygodnie |
Kreatynina, klirens kreatyniny |
| Funkcja wątroby |
Co 2-4 tygodnie |
ALT, AST, bilirubina |
| Badanie neurologiczne |
Przed każdym cyklem |
Ocena nasilenia neuropatii |
Postępowanie w przypadku działań niepożądanych
Neuropatia obwodowa
Uważa się, że powstające w wyniku metabolizmu oksaliplatyny szczawiany helatują jony wapnia i magnezu niezbędne do prawidłowego działania kanałów jonowych w błonach komórkowych neuronów. W praktyce klinicznej stosuje się:
- Suplementację wapnia i magnezu
- Modyfikację dawki przy nasilonych objawach
- Czasowe przerwanie leczenia w ciężkich przypadkach
- Unikanie ekspozycji na zimno
Reakcje alergiczne
- Premedykacja przeciwalergiczna
- Wydłużenie czasu infuzji
- Gotowość do natychmiastowego leczenia reakcji anafilaktycznej
Co to jest oksaliplatyna?
Oksaliplatyna to nowoczesny lek przeciwnowotworowy należący do grupy związków platyny trzeciej generacji, stosowany głównie w leczeniu raka jelita grubego. Lek ten zawiera w swojej budowie unikalną grupę 1,2-diaminocykloheksanową, która zapewnia mu wyjątkową skuteczność przeciwnowotworową.
Jak działa oksaliplatyna?
Oksaliplatyna działa poprzez uszkadzanie DNA komórek nowotworowych. Po wejściu do komórki nowotworowej tworzy nieodwracalne wiązania krzyżowe z DNA, co prowadzi do zatrzymania podziału komórki i ostatecznie do jej śmierci przez apoptozę.
Jakie są najczęstsze działania niepożądane oksaliplatyny?
Najczęstszym i najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym jest neuropatia obwodowa objawiająca się mrowienie i drętwieniem rąk i stóp, szczególnie po ekspozycji na zimno. Inne częste objawy to nudności, wymioty, biegunka oraz zmniejszenie liczby krwinek białych i płytek krwi.
Czy można prowadzić samochód podczas leczenia oksaliplatyną?
Ze względu na możliwość wystąpienia neuropatii obwodowej, zawrotów głowy i osłabienia, pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia.
Jak długo trwa leczenie oksaliplatyną?
Standardowy czas leczenia wynosi około 6 miesięcy (12 cykli podawanych co dwa tygodnie). Dokładny czas leczenia zależy od typu nowotworu, stadium zaawansowania, odpowiedzi na terapię oraz tolerancji leczenia przez pacjenta.
Czy neuropatia po oksaliplatynie jest odwracalna?
W większości przypadków objawy neuropatii ulegają stopniowej poprawie po zakończeniu leczenia, jednak u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się przez wiele miesięcy, a czasem nawet lat. Dlatego tak ważne jest staranne monitorowanie objawów neurologicznych podczas terapii.
Czy można stosować oksaliplatynę u pacjentów z problemami z nerkami?
Oksaliplatyna charakteryzuje się mniejszą nefrotoksycznością niż inne pochodne platyny, jednak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest przeciwwskazana. U chorych z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek wymagane jest dostosowanie dawki i ścisłe monitorowanie parametrów nerkowych.
Jakie badania należy wykonywać podczas leczenia oksaliplatyną?
Niezbędne są regularne kontrole morfologii krwi z rozmazem, parametrów funkcji nerek i wątroby oraz badania neurologiczne. Częstotliwość kontroli ustala lekarz prowadzący w zależności od indywidualnej sytuacji pacjenta.
Bibliografia
- Raymond E, Faivre S, Woynarowski JM, Chaney SG. Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity. Semin Oncol. 1998;25(2 Suppl 5):4-12. PMID: 9609103
- André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A; Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2343-2351. DOI: 10.1056/NEJMoa032709 PMID: 15175436
