Floxal

Floxal to lek przeciwbakteryjny zawierający substancję czynną ofloksacynę, która należy do grupy fluorochinolonów. Stosowany jest w leczeniu zakażeń przedniego odcinka oka wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na ofloksacynę, takie jak bakteryjne zapalenie spojówek, rogówki, brzegów powiek, worka łzowego, jęczmień, wrzód rogówki. Dostępny jest w dwóch formach: kropli do oczu i maści do oczu. Lek jest dostępny na receptę.

Oflodinex

Oflodinex to lek w postaci kropli do oczu, który zawiera ofloksacynę, antybiotyk z grupy chinolonów. Jest stosowany w leczeniu powierzchownych zakażeń oka, takich jak bakteryjne zapalenie spojówek i zapalenie rogówki, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na działanie ofloksacyny. Lek jest dostępny na receptę.

Ofloxacin-POS

Ofloxacin-POS to lek w postaci kropli do oczu, który zawiera ofloksacynę. Ofloksacyna należy do grupy leków zwanych 4-chinolonowymi lekami przeciwbakteryjnymi. Lek jest stosowany u dorosłych i dzieci w leczeniu powierzchownych zakażeń oka, takich jak bakteryjne zapalenie spojówki i zapalenie rogówki wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na ofloksacynę. Jest dostępny na receptę.

Ofloxamed

Ofloxamed to lek, który zawiera substancję czynną ofloksacynę. Jest to antybiotyk z grupy fluorochinolonów, który działa przeciwbakteryjnie. Ofloxamed jest stosowany w leczeniu różnych zakażeń bakteryjnych, w tym zakażeń układu moczowego, zapalenia płuc i zakażeń skóry. Lek jest dostępny na receptę.

Oxycodon Stada

Oxycodon Stada to silny lek przeciwbólowy z grupy opioidów, który działa na ośrodkowy układ nerwowy. Jest stosowany w leczeniu silnego bólu, który nie ustępuje po zastosowaniu innych leków przeciwbólowych. Przeznaczony jest dla osób dorosłych oraz młodzieży powyżej 12 roku życia. Lek jest dostępny wyłącznie na receptę.

Tarivid 200

Tarivid 200 to antybiotyk z grupy fluorochinolonów, który zawiera substancję czynną ofloksacynę. Jest dostępny na receptę. Działa bakteriobójczo na bakterie wywołujące zakażenia. Stosowany jest w leczeniu zakażeń układu moczowo-płciowego, dróg oddechowych, układu pokarmowego, kości i stawów, ucha, nosa i gardła. Dotyczy to zakażeń wywołanych bakteriami wrażliwymi na ten antybiotyk.

VisioFlox

VisioFlox to preparat medyczny, który zawiera ofloksacynę – substancję czynną znaną jako antybiotyk. Działanie ofloksacyny polega na hamowaniu enzymu bakteryjnego, zwanego gyrazą. W wyniku tego procesu metabolizm bakterii zostaje zaburzony, co prowadzi do ich śmierci. Lek VisioFlox jest stosowany w leczeniu różnych chorób oczu, takich jak przewlekłe zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, owrzodzenia rogówki oraz zakażenia chlamydiami. Preparat ten jest przeznaczony dla dorosłych, młodzieży oraz dzieci powyżej pierwszego roku życia. Lek jest dostępny na receptę.

Ofloksacyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Ofloksacyna – chemioterapeutyk o działaniu przeciwbakteryjnym z grupy fluorochinolonów. Mechanizm działania ofloksacyny polega na hamowaniu bakteryjnego DNA, co prowadzi do zaburzeń w stabilizacji DNA, a w konsekwencji do śmierci komórek bakteryjnych. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie zakażeń bakteryjnych m.in. zapalenia narządów miednicy mniejszej, bakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz leczenia zakażenia przedniego odcinka oka, które objawia się zapaleniem spojówek, rogówki i w postaci wrzodu rogówki. Ofloksacynę stosuje się również w leczeniu ostrego bakteryjnego zapalenia zatok, zapalenia cewki moczowej, ostrego nasilenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, pozaszpitalnego zapalenia płuc i innych zakażeń, kiedy pozostałe leki przeciwbakteryjne uznaje się za niewłaściwe. 

Ofloksacyna dostępna jest w postaci tabletek, kropli i maści do oka. Dawkowanie oraz postać leku dobiera się indywidualnie w zależności od miejsca i ciężkości zakażenia.

Możliwe działania niepożądane: mogą się różnić w zależności od drogi podania leku. Po podaniu doustnym mogą pojawić się m.in. zakażenie grzybicze, zaburzenia snu, zawroty głowy, ból głowy, kaszel, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, świąd. Po podaniu do oka najczęściej może pojawić się podrażnienie oka i uczucie dyskomfortu w oku.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Ofloksacyna – kompleksowy przewodnik dla pacjentów

Ofloksacyna to jeden z najważniejszych antybiotyków z grupy fluorochinolonów, który od dekad odgrywa kluczową rolę w leczeniu różnorodnych zakażeń bakteryjnych. Ten syntetyczny chemioterapeutyk charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, co czyni go niezwykle wartościowym narzędziem w arsenale współczesnej medycyny. Ofloksacyna skutecznie zwalcza zarówno bakterie tlenowe, jak i beztlenowe, wykazując szczególną aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych oraz bakterii z rodzaju Chlamydia. Lek dostępny jest w różnych postaciach farmaceutycznych – od tabletek do stosowania ogólnoustrojowego, przez krople do oczu, aż po maści okulistyczne, co umożliwia elastyczne dostosowanie terapii do konkretnych potrzeb medycznych pacjenta. Dzięki swojej wysokiej biodostępności i doskonałej penetracji do tkanek, ofloksacyna stanowi często wybór pierwszej linii w leczeniu zakażeń układu moczowego, infekcji dróg oddechowych, zakażeń skóry i tkanek miękkich, a także w okulistyce. Jednak jak każdy potężny lek przeciwbakteryjny, ofloksacyna wymaga świadomego i odpowiedzialnego stosowania, zgodnego z zaleceniami lekarza oraz aktualnymi wytycznymi medycznymi.

Mechanizm działania ofloksacyny

Ofloksacyna należy do grupy fluorochinolonów i działa poprzez hamowanie syntezy DNA w komórkach bakteryjnych. Mechanizm jej działania polega na blokowaniu topoizomeraz II – enzymów kluczowych dla replikacji bakteryjnej DNA. Proces ten obejmuje dwa główne enzymy:

  • Gyrazę DNA – odpowiedzialną za zwijanie nici DNA i tworzenie izomerów przestrzennych
  • Topoizomerazę IV – enzymu odpowiedzialnego za rozdzielanie nici DNA po zakończeniu procesu replikacji

Zahamowanie aktywności tych enzymów prowadzi do uszkodzenia DNA i zablokowania licznych procesów komórkowych, co skutkuje obumarcie komórki bakteryjnej. Dlatego chinolony zaliczamy do leków bakteriobójczych. Istotne jest również to, że leki te nie działają na analogiczne enzymy u ssaków, w tym u człowieka, co zapewnia selektywność działania przeciw bakteriom.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Fluorochinolony charakteryzują się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, czyli działają na liczne gatunki bakterii. Ofloksacyna wykazuje szczególną skuteczność wobec:

Bakterie Gram-ujemne

Fluorochinolony są szczególnie aktywne wobec pałeczek Gram-ujemnych (łącznie z pulmotropowym Haemophilus influenzae), aktywne wobec ziarenkowców Gram-ujemnych (np. dwoinka rzeżączki) oraz niekiedy wobec Pseudomonas aeruginosa.

Patogeny atypowe

Są aktywne wobec patogenów atypowych: „płucnych” – Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae oraz „moczowo-płciowych” – Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum i Mycoplasma hominis.

Bakterie Gram-dodatnie

Ofloksacyna wykazuje silne działanie w stosunku do bakterii z gatunku Chlamydia, choć jej aktywność wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich jest nieco słabsza niż nowszych fluorochinolonów.

Wskazania do stosowania ofloksacyny

Zakażenia układu moczowo-płciowego

Ofloksacynę stosuje się przede wszystkim w chorobach nerek i układu moczowego: ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, powikłane zakażenia układu moczowego, zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie jąder i najądrzy, rzeżączka. W skojarzeniu z innymi lekami ofloksacyna może być również stosowana w zapaleniu narządów miednicy mniejszej.

Zakażenia dróg oddechowych

Ofloksacynę stosuje się w leczeniu ostrych, przewlekłych i nawracających zakażeń dróg oddechowych. Obejmuje to:

  • Ostre bakteryjne zapalenie zatok
  • Zapalenie oskrzeli
  • Zapalenie płuc (szczególnie pozaszpitalne)
  • Ostre nasilenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Ofloksacynę stosuje się w zakażeniach skóry i tkanek miękkich, szczególnie gdy inne antybiotyki okazują się nieskuteczne lub są przeciwwskazane.

Zastosowania okulistyczne

Lek w postaciach do podawania do worka spojówkowego stosuje się w zakażeniach okulistycznych. W okulistyce ofloksacyna znajduje zastosowanie w:

  • Bakteryjnym zapaleniu spojówek
  • Zapaleniu rogówki
  • Zapaleniu brzegów powiek i woreczka łzowego
  • Jęczmieniu
  • Zakażeniach wywołanych przez chlamydie
  • Wrzodzie rogówki

Postacie farmaceutyczne i dawkowanie

Tabletki do stosowania ogólnoustrojowego

W zależności od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących i stanu pacjenta ofloksacynę stosuje się w dawce od 100 mg do 800 mg na dobę. Dawkowanie jest zazwyczaj podzielone na dwie dawki dziennie.

Krople do oczu

Przeciętna dawka ofloksacyny to 1 kropla, podawana 4 razy na dobę. Lek należy wkraplać do worka spojówkowego zakażonego oka. Leczenie tym lekiem nie powinno trwać dłużej niż 2 tygodnie.

Podawać do worka spojówkowego. Nie stosować dłużej niż 2 tygodnie. W celu uniknięcia zanieczyszczenia preparatu, nie należy dotykać końcówką zakraplacza/tuby jakiejkolwiek powierzchni (w tym oka, powieki).

Maść do oczu

Niewielką ilość maści (ok. 1 cm) do worka spojówkowego 3 razy na dobę, a w przypadku zakażeń wywołanych przez chlamydie 5 razy na dobę.

Farmakologia i farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ofloksacyna szybko i niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Ofloksacyna podana doustnie wchłania się szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1 godzinie.

Dystrybucja i metabolizm

Ofloksacyna wiąże się z białkami osocza w około 25%. Objętość dystrybucji wynosi 120 litrów. Leki tej grupy dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, osiągając wysokie stężenia w tkankach i płynach ustrojowych, m.in. w moczu, błonie śluzowej oskrzeli, płucach, nerkach czy płynie maziowym.

Wydalanie

Ofloksacyna jest wydalana w postaci niezmienionej, z moczem przez nerki w około 80-90%. Pozostała część jest wydalana z żółcią w postaci glukuronianu. Ofloksacyna jest metabolizowana w mniej niż 5% do N-demetyloofloksacyny i N-tlenek ofloksacyny.

Leczenie farmakologiczne zakażeń bakteryjnych

W leczeniu farmakologicznym zakażeń bakteryjnych ofloksacyna stanowi często istotny element terapii, szczególnie gdy patogeny wykazują oporność na inne grupy antybiotyków. W Polsce najczęściej stosowanymi substancjami czynnymi z grupy fluorochinolonów są:

Substancja czynna Generacja Główne zastosowanie
Ofloksacyna II Zakażenia układu moczowego, oczu
Cyprofloksacyna II Zakażenia przewodu pokarmowego, dróg moczowych
Lewofloksacyna III Zakażenia dróg oddechowych
Moksyfloksacyna IV Zakażenia dróg oddechowych o ciężkim przebiegu

W okulistyce mamy do dyspozycji fluorochinolony II generacji (ofloksacyna, cyprofloksacyna), III generacji (lewofloksacyna) oraz IV generacji (moksyfloksacyna).

W terapii skojarzonej ofloksacyna może być łączona z innymi antybiotykami w przypadku ciężkich zakażeń mieszanych lub gdy wymaga tego profil oporności bakteryjnej. Szczególnie często stosuje się ją w skojarzeniu z:

  • Metronidazolem – w zakażeniach mieszanych z udziałem beztlenowców
  • Cefalosporynami – w ciężkich zakażeniach wymagających pokrycia szerokiego spektrum patogenów
  • Aminoglikozydami – w przypadku zakażeń Pseudomonas aeruginosa

Przeciwwskazania do stosowania

Bezwzględne przeciwwskazania

Stosowanie ofloksacyny jest przeciwwskazane w przypadku nadwrażliwość na ofloksacynę lub inne chinolony. Nie możesz stosować preparatu, jeżeli jesteś uczulony (wykazujesz nadwrażliwość) na którykolwiek składnik preparatu lub inne chinolony.

Ofloksacyny nie stosuje się u pacjentów z padaczką lub z obniżonym progiem drgawkowym na skutek uszkodzenia oun, (np. po przebytym urazie czaszkowo-mózgowym, udarze mózgu lub procesie zapalnym w obrębie oun, ze względu na ryzyko wystąpienia drgawek).

Przeciwwskazania względne

Ofloksacyny nie stosuje się u pacjentów, u których wystąpiło zapalenie ścięgien po zastosowaniu innych leków z grupy chinolonów. Ofloksacyny nie stosuje się również u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu oraz kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża i karmienie piersią: Ofloksacyny nie należy stosować u kobiet będących w ciąży ze względu na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Wykazały jednak szkodliwy wpływ na chrząstki stawowe płodu.

Ofloksacyna przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Zaleca się jednak przerwanie karmienia piersią podczas terapii ze względu na możliwość wystąpienia artropatii lub innych ciężkich działań toksycznych u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku: Chinolonów zwykle nie stosuje się u pacjentów z chorobami ścięgien, szczególnie jeśli związane są one z wcześniejszym podawaniem leków z tej grupy. Związane jest to z ryzykiem wystąpienia zapalenia ścięgien lub ich uszkodzenia, a nawet zerwania. Dotyczy to zwłaszcza osób w podeszłym wieku oraz leczonych glikokortykosteroidami.

Działania niepożądane i profil bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane

Po podaniu ogólnoustrojowym: Po podaniu doustnym mogą pojawić się m.in. zakażenie grzybicze, zaburzenia snu, zawroty głowy, ból głowy, kaszel, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, świąd.

Po podaniu miejscowym do oczu: Po podaniu do oka najczęściej może pojawić się podrażnienie oka i uczucie dyskomfortu w oku. Może wystąpić też zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, nieostre widzenie, światłowstręt, obrzęk oczu, powiek lub twarzy, wzmożone łzawienie, suchość oka, ból oka, przekrwienie, odkładanie się złogów w rogówce, nudności lub uczucie ciała obcego w oku.

Poważne działania niepożądane

Tendinopatia: W niektórych przypadkach stosowanie ofloksacyny może doprowadzić do zerwania ścięgień, zwłaszcza ścięgna Achillesa. Szczególnie narażeni są pacjenci leczeni kortykosteroidami i pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku podejrzenia zapalenia ścięgien należy przerwać przyjmowanie ofloksacyny.

Reakcje nadwrażliwości: Ofloksacyna może wywoływać reakcje nadwrażliwości, a nawet wstrząs anafilaktyczny już po podaniu pojedynczej dawki. Reakcje te mogą mieć różne nasilenie i objawiać się upośledzeniem krążenia, utratą świadomości, dusznością niewydolnością oddechową, obrzękiem naczyniowo-ruchowym.

Zaburzenia rytmu serca: Ofloksacyna może wywoływać wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG. Duże ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą być niebezpieczne dla życia.

Neuropatia: Ofloksacyna może wywoływać zaburzenia czuciowe lub czuciowo-ruchowe, których początek może być nagły. Jeśli u pacjenta wystąpi ból, uczucie palenia, mrowienia, zdrętwienia lub osłabienia należy przerwać leczenie ofloksacyną i skontaktować się z lekarzem.

Ostrzeżenia Europejskiej Agencji Leków

Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła ograniczenie stosowania ogólnoustrojowych i wziewnych fluorochinolonów po przeprowadzeniu przeglądu na terenie UE w 2018 roku, mającego na celu ocenę ryzyka wystąpienia ciężkich, długotrwałych (trwających miesiące lub lata), powodujących niepełnosprawność i potencjalnie nieodwracalnych działań niepożądanych.

Interakcje lekowe i środki ostrożności

Ważne interakcje

Pacjenci, którzy podczas stosowania ofloksacyny przyjmują leki z grupy antagonistów witaminy K (np. warfarynę) powinni kontrolować parametry krzepnięcia krwi gdyż mogą wystąpić krwawienia lub zwiększenie parametrów PT/INR.

Może wystąpić hipo- lub hiperglikemia (zbyt niski lub zbyt wysoki poziom cukru we krwi) u pacjentów stosujących leki przeciwcukrzycowe.

Środki ostrożności

Pacjenci przyjmujący ofloksacynę powinni unikać silnego światła słonecznego lub promieniowania UV (w tym w solariach) ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pilnować odpowiedniego nawodnienia organizmu. Ofloksacyna jest wydalana głównie przez nerki, a odwodnienie organizmu zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności nerek.

Alkohol może nasilać objawy niepożądane ofloksacyny. W związku z tym zaleca się unikać picia alkoholu podczas trwania leczenia.

Problem lekooporności

Oporność na ofloksacynę często jest skutkiem mutacji genów kodujących bakteryjne topoizomerazy i zwykle rozwija się powoli i stopniowo. Istnieją też szczepy oporne na ofloksacynę. Oporność to cecha drobnoustroju, która sprawia, że przestaje on być wrażliwy na działanie antybiotyku.

Szczepy bakterii oporne na ofloksacynę

Szczepy oporne na ofloksacynę to: Staphylococcus aureus MRSA (grankowiec złocisty, G+), Streptococcus pneumoniae (dwoinka zapalenia płuc, G-), Enterococcus spp. (paciorkowiec, G-), Pseudomonas aeruginosa (pałeczka ropy błękitnej, G-).

Zazwyczaj wynika z nieracjonalnego (zbyt częstego) stosowania antybiotyku w infekcjach różnego typu, dlatego tak istotne jest odpowiedzialne stosowanie ofloksacyny zgodnie z zaleceniami lekarza.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Niektóre objawy niepożądane ofloksacyny mogą zaburzać zdolność koncentracji i obniżać szybkość reakcji co może mieć istotny wpływ na zdolność obsługi maszyn i prowadzenie pojazdów. Szczególnie dotyczy to zawrotów głowy i zaburzeń widzenia.

Przechowywanie i okres ważności

Ofloksacynę należy przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Po pierwszym otwarciu butelki, lek należy zużyć w ciągu 28 dni (dotyczy kropli do oczu).


Najczęściej zadawane pytania (FAQ)

Czy można stosować ofloksacynę podczas ciąży?

Nie, ofloksacyny nie należy stosować u kobiet będących w ciąży ze względu na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na chrząstki stawowe płodu.

Jak długo można bezpiecznie stosować ofloksacynę?

Czas stosowania zależy od postaci leku i rodzaju zakażenia. W przypadku kropli do oczu leczenie nie powinno trwać dłużej niż 2 tygodnie. W przypadku tabletek czas leczenia określa lekarz na podstawie rodzaju i ciężkości zakażenia.

Czy ofloksacyna może powodować problemy ze ścięgnami?

Tak, w niektórych przypadkach stosowanie ofloksacyny może doprowadzić do zerwania ścięgień, zwłaszcza ścięgna Achillesa. Szczególnie narażeni są pacjenci leczeni kortykosteroidami i pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku bólu lub obrzęku ścięgien należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Czy można pić alkohol podczas stosowania ofloksacyny?

Alkohol może nasilać objawy niepożądane ofloksacyny. W związku z tym zaleca się unikać picia alkoholu podczas trwania leczenia.

Co robić w przypadku pominięcia dawki?

Należy przyjąć dawkę jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym, ale nie stosować dawki podwójnej. Jeśli zbliża się czas na kolejną dawkę, należy pominąć zapomnianą dawkę i kontynuować normalny schemat dawkowania.

Czy ofloksacyna wpływa na wyniki badań laboratoryjnych?

Podczas leczenia ofloksacyną wynik testu wykrywającego opioidy lub porfiryny w moczu może być zafałszowany (fałszywie dodatni). Zaleca się potwierdzenie wyniku dodatniego innymi metodami.

Czy można stosować soczewki kontaktowe podczas leczenia kroplami z ofloksacyną?

Zazwyczaj zaleca się unikanie noszenia soczewek kontaktowych podczas leczenia zakażeń oczu. Jeśli jest to konieczne, należy skonsultować się z lekarzem.

Jakie są objawy przedawkowania ofloksacyny?

W następstwie przedawkowania ofloksacyny należy spodziewać się objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego takich jak: splątanie, zawroty głowy, zaburzenia świadomości, drgawki, nudności, nadżerki błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Czy dzieci mogą stosować ofloksacynę?

Ofloksacyny nie stosuje się u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu. W okulistyce może być stosowana u dzieci powyżej pierwszego roku życia, ale tylko pod ścisłym nadzorem lekarza.

Co oznacza oporność bakterii na ofloksacynę?

Oporność to cecha drobnoustroju, która sprawia, że przestaje on być wrażliwy na działanie antybiotyku. Zazwyczaj wynika z nieracjonalnego (zbyt częstego) stosowania antybiotyku w infekcjach różnego typu.

Bibliografia

  1. Levine C, Hiasa H, Marians KJ. DNA gyrase and topoisomerase IV: biochemical activities, physiological roles during chromosome replication, and drug sensitivities. Biochim Biophys Acta. 1998 Oct 01;1400(1-3):29-43. DOI: 10.1016/s0167-4781(98)00126-2 PMID: 9748489
  2. Hooper DC, Jacoby GA. Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance. Ann N Y Acad Sci. 2015 Sep;1354(1):12-31. DOI: 10.1111/nyas.12830 PMID: 26190223