Leki zawierające metotreksat

Metotreksat – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Metotreksat – lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący należący do grupy leków zwanej cytostatykami. Mechanizm działania metotreksatu polega m.in. na hamowaniu enzymów niezbędnych do replikacji komórkowej oraz syntezy DNA. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie ciężkiej postaci łuszczycy pospolitej, chorób autoimmunologicznych np. reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczenie wielolekowe ostrych białaczek i nowotworów złośliwych.

Metotreksat dostępny jest w postaci tabletek, roztworu do wstrzykiwań oraz koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dokładny schemat dawkowania leku ustala lekarz w zależności od rodzaju choroby i jej ciężkości. Zwykle metotreksat podaje się raz na tydzień.

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): jadłowstręt, zawroty głowy, ból głowy, gorączka, senność, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, nieostre widzenie, zapalenie naczyń krwionośnych, krwawienie w różnych częściach ciała, niedokrwistość, mocznica, zapalenie gardła, zmniejszona odporność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, owrzodzenia jamy ustnej i gardła, wysypka, rumień, świąd, ból stawów i mięśni.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Metotreksat – przewodnik po substancji czynnej

Metotreksat to jedna z najważniejszych i najszerzej stosowanych substancji czynnych w współczesnej medycynie. Ten lek o wielorakim działaniu znalazł zastosowanie zarówno w onkologii jako skuteczny cytostatyk, jak i w reumatologii oraz dermatologii jako immunosupresant. Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej w latach 50. XX wieku, metotreksat stał się „złotym standardem” w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i ciężkich postaci łuszczycy. Substancja ta, będąca pochodną kwasu foliowego, wykazuje unikalne właściwości terapeutyczne wynikające z hamowania kluczowych procesów metabolicznych w komórkach. Dzięki wieloletnim badaniom klinicznym udowodniono jej skuteczność w zapobieganiu postępowi chorób autoimmunologicznych oraz w leczeniu różnych typów nowotworów. Współcześnie metotreksat pozostaje lekiem pierwszego wyboru w wielu schorzeniach, a jego zastosowanie wymaga wszechstronnej wiedzy na temat mechanizmu działania, właściwego dawkowania oraz konieczności regularnego monitorowania pacjentów.

Mechanizm działania metotreksatu

Metotreksat działa jako antyfolowy antymetabolit, który po wniknięciu do komórki za pomocą nośników ludzkiego zredukowanego folianu (SLC19A1) tworzy metotreksat-poliglutaminian. Zarówno niezmieniony metotreksat, jak i jego metabolit hamują enzym reduktazę dihydrofolianową, która katalizuje przemianę dihydrofolianu w tetrahydrofolian – aktywną formę kwasu foliowego. Tetrahydrofolian jest niezbędny do syntezy nukleotydów zarówno DNA, jak i RNA. Metotreksat-poliglutaminian hamuje również syntazę puryn, tłumiąc syntezę de novo nukleotydów purynowych, oraz syntazę tymidylanową, zapobiegając w ten sposób syntezie DNA.

Mechanizm działania metotreksatu różni się w zależności od wskazania terapeutycznego. W leczeniu nowotworów metotreksat działa jako antyfolowy antymetabolit, wywierając efekt cytotoksyczny, który jest głównym powodem przepisywania go jako leczenie przeciwnowotworowe. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów hamowanie reduktazy dihydrofolianowej nie jest uważane za główny mechanizm, ale raczej zaangażowanych jest kilka mechanizmów, w tym hamowanie enzymów zaangażowanych w metabolizm puryn, prowadzące do akumulacji adenozyny.

Metotreksat może tłumić stan zapalny poprzez wiele mechanizmów, które mogą różnić się w różnych typach komórek. Obejmują one hamowanie syntezy puryn i pirymidyn, reakcji transmetylacji, translokacji jądrowego czynnika-κB (NF-κB) do jądra, sygnalizacji poprzez szlak kinazy Janus (JAK)-transduktor sygnału i aktywator transkrypcji (STAT) oraz produkcji tlenku azotu, a także promowanie uwolnienia adenozyny.

Wskazania do stosowania metotreksatu

Metotreksat znajduje zastosowanie w szerokim spektrum chorób, co czyni go jedną z najbardziej uniwersalnych substancji czynnych w farmakoterapii.

Choroby nowotworowe

Metotreksat jest wskazany w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, nawrotowej lub opornej na leczenie chłoniaka nieziarniczego, raka piersi, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, białaczki oponowej, kostniakomięsaka oraz skórnego chłoniaka T-komórkowego (mycosis fungoides). Jest skuteczny w leczeniu kilku nowotworów, w tym guzów litych piersi, głowy i szyi, płuc, pęcherza moczowego, a także ostrej białaczki limfoblastycznej, chłoniaka nieziarniczego, kostniakomięsaka.

Choroby autoimmunologiczne i dermatologiczne

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego wskazanym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów ze względu na jego wysoką siłę i skuteczność; może również pomóc w leczeniu pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Według American College of Rheumatology (ACR), metotreksat jest zdecydowanie preferowany nad sulfasalazyną lub hydroksychlorochiną jako lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD) u pacjentów, którzy nie stosowali wcześniej DMARD i prezentują umiarkowaną do wysokiej aktywność choroby.

Metotreksat jest wskazany w leczeniu umiarkowanie ciężkich i ciężkich form łuszczycy plackowatej, erytrodermii łuszczycowej, łuszczycy krostkowej dłoni i stóp, uogólnionej łuszczycy krostkowej, łuszczycy paznokci oraz łuszczycowego zapalenia stawów.

Farmakodynamika i farmakokinetyka

Wchłanianie i dystrybucja

Metotreksat wykazuje biodostępność około 60% przy dawkach ≤30 mg/m², osiągając maksymalne stężenia w osoczu między 45 minutami a 6 godzinami. Przyjmowanie metotreksatu z posiłkami opóźnia wchłanianie, a lek może ulegać krążeniu wątrobowo-jelitowemu.

Metotreksat wiąże się z białkami surowicy w 50% i konkuruje ze zredukowanymi folianami o aktywny transport przez błony komórkowe. Przy wyższych stężeniach kluczowym mechanizmem wewnątrzkomórkowego wychwytu staje się dyfuzja bierna.

Metabolizm i eliminacja

Metotreksat jest metabolizowany w wątrobie i komórkach do aktywnych form poliglutaminowanych, które hamują reduktazę dihydrofolianową i syntazę tymidylanową. Te metabolity gromadzą się w tkankach, przedłużając działanie leku.

Metotreksat jest głównie eliminowany przez wydalanie nerkowe. Okres półtrwania wynosi od 3 do 10 godzin przy niższych dawkach i od 8 do 15 godzin po terapii wysokodawkowej.

Dawkowanie i sposób podawania

Formy leku dostępne w Polsce

Metotreksat jest podawany doustnie lub w postaci iniekcji (domięśniowej, dożylnej, dokanałowej lub podskórnej). Dostępne są różne postacie, w tym roztwór do iniekcji 25 mg/ml, autostrzykawki podskórne oraz tabletki 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg i 15 mg.

Dawkowanie w chorobach reumatologicznych

Reumatoidalne zapalenie stawów:

• Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg raz w tygodniu, którą można dostosować w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej
• Większość osób przyjmuje metotreksat w postaci tabletek, zaczynając od 7,5 mg do 15 mg raz w tygodniu, co można zwiększyć do maksymalnie 25 mg tygodniowo

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów:

• Zalecana dawka początkowa to 10 mg/m² raz w tygodniu

Dawkowanie w dermatologii

Łuszczyca:

• Zalecana dawka wynosi między 10 a 25 mg raz w tygodniu. Po uzyskaniu zadowalającej odpowiedzi terapeutycznej dawkę należy zmniejszyć do najniższej skutecznej dawki

Kluczowe zasady bezpieczeństwa

W przypadku leczenia stanów takich jak zapalenie stawów i łuszczyca, ten lek jest przyjmowany RAZ W TYGODNIU jako pojedyncza dawka lub podzielony na 3 mniejsze dawki przyjmowane w odstępach 12 godzin. Ten lek NIGDY nie jest przyjmowany codziennie w leczeniu stanów innych niż nowotwory.

Leczenie farmakologiczne chorób autoimmunologicznych

Terapia pierwszej linii w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Celem terapii reumatoidalnego zapalenia stawów jest uzyskanie remisji lub niskiej aktywności choroby. Zgodnie z wytycznymi wszystkich głównych stowarzyszeń reumatologicznych, leczenie syntetycznym lekiem modyfikującym przebieg choroby (sDMARD) powinno zostać rozpoczęte jak najszybciej po diagnozie choroby.

W Polsce najczęściej stosowanymi substancjami czynnymi w leczeniu RZS są:

1. Metotreksat – pierwsza linia leczenia
2. Sulfasalazyna – alternatywa lub terapia skojarzona
3. Leflunomid – druga linia leczenia
4. Hydroksychlorochina – w łagodnych postaciach choroby

Terapia skojarzona

Wytyczne ACR z 2012 roku dotyczące zarządzania reumatoidalnym zapaleniem stawów zalecały łączenie metotreksatu z innymi DMARD, szczególnie sulfasalazyną i hydroksychlorochiną – kombinacja nazywana terapią potrójną. Sulfasalazyna może być stosowana w połączeniu z metotreksatem i hydroksychlorochiną w ramach „terapii potrójnej”, która wykazała korzyści u pacjentów, którzy mieli nieodpowiednią odpowiedź na metotreksat w monoterapii.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane to objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, owrzodzenia błony śluzowej i utrata apetytu). Te skutki są obserwowane u większości pacjentów i są łatwe do opanowania.

Statystyki działań niepożądanych:

• 20-65% osób przyjmujących metotreksat ma problemy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty

Poważne działania niepożądane

Najistotniejszym działaniem niepożądanym metotreksatu jest hepatotoksyczność. Lekko podwyższony poziom aminotransferaz jest typowy, ale rzadko dochodzi do stłuszczenia wątroby, zwłóknienia i marskości przy przyjmowaniu małych dawek metotreksatu.

Główne działania toksyczne, takie jak zaburzenia wątroby, płuc, nerek i szpiku kostnego, wymagają starannego monitorowania. Drugorzędne działania toksyczne, takie jak zapalenie jamy ustnej, złe samopoczucie, nudności, biegunka, bóle głowy i łagodne łysienie, są częste, ale reagują na suplementację folianami.

System narządów	Działania niepożądane
Układ krwiotwórczy	Leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Wątroba	Hepatotoksyczność, wzrost enzymów wątrobowych
Płuca	Zapalenie płuc, kaszel, duszność
Skóra	Wysypka, nadwrażliwość na słońce, owrzodzenia
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej

Zarządzanie działaniami niepożądanymi

Te działania uboczne są podobne do niedoboru folianu i można im zapobiec przez suplementację metotreksatu kwasem foliowym. Suplementacja kwasu foliowego (1 mg dziennie lub 5-7 mg tygodniowo) powinna być rozważana u wszystkich pacjentów w celu zapobieżenia tłumieniu szpiku kostnego.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania

Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na ten lek. Kobiety w ciąży lub karmiące powinny unikać stosowania metotreksatu ze względu na podwyższone ryzyko teratogenności i wydzielania do mleka matki.

Przeciwwskazania obejmują nadwrażliwość na metotreksat, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, nerek, układu krwiotwórczego, zmiany w składzie krwi (np. leukopenia, trombocytopenia), znaczny spadek odporności, ciężkie zakażenia typu gruźlica lub zakażenie HIV, nadużywanie alkoholu, czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek:

• Zgodnie z wytycznymi KDIGO, dawka metotreksatu powinna być zmniejszona, gdy współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pacjenta wynosi <60 ml/min/1,73 m². Metotreksatu należy unikać u pacjentów z GFR <15 ml/min/1,73 m²

Ciąża i laktacja:

• Metotreksat jest teratogenny i może powodować toksyczność zarodkowo-płodową, w tym śmierć płodu. Ten lek jest przeciwwskazany podczas ciąży w przypadku chorób nieonkologicznych

Interakcje lekowe

Najważniejsze interakcje

Metotreksat jest silnie związany z białkami osocza; każdy lek wypierający go z białek może zwiększać poziomy we krwi. Leki wiążące się z białkami, takie jak doustne antykoagulanty, fenytoina, salicylany, sulfonamidy, sulfoniluromoczniki i tetracykliny mogą z nim wchodzić w interakcje.

Leki zwiększające toksyczność metotreksatu:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Salicylany
• Trimetoprim
• Penicylina
• Warfaryna
• Inhibitory pompy protonowej
• Cyklosporyna

Suplementacja folianami

Równoczesne podawanie kwasu foliowego lub jego pochodnych może zmniejszać skuteczność metotreksatu w leczeniu chorób nowotworowych poprzez konkurencję o aktywny transport przez błony komórkowe. Należy poinformować pacjenta, że istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub trombocytów wymaga przerwania leczenia.

Monitorowanie pacjentów

Badania przed rozpoczęciem terapii

Konieczna jest dokładna ocena pacjenta przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Ocena ta powinna być uzupełniona badaniami laboratoryjnymi, które obejmują pełną morfologię krwi z rozmazem, testy czynności nerek (kreatynina w surowicy, mocznik, analiza moczu), testy czynności wątroby (bilirubina w surowicy, AST, ALT, albumina w surowicy), serologię zapalenia wątroby oraz badanie HIV.

Monitorowanie w trakcie leczenia

Po rozpoczęciu terapii metotreksatem, badania kontrolne powinny obejmować monitorowanie liczby komórek krwi (CBC), czynności nerek i wątroby, które są zalecane co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co najmniej co dwa miesiące.

Badanie	Częstotliwość
Morfologia krwi	Co tydzień przez 4 tygodnie, potem co 2 miesiące
Testy wątrobowe (AST, ALT)	Co tydzień przez 4 tygodnie, potem co 2 miesiące
Kreatynina	Co tydzień przez 4 tygodnie, potem co 2 miesiące
RTG klatki piersiowej	Przed leczeniem i w razie objawów płucnych

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Objawy zatrucia

Objawy i oznaki przedawkowania obejmują nudności, owrzodzenia błony śluzowej, łysienie, zmęczenie, gorączkę, zwiększone ryzyko infekcji, leukopenię, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, aplazję szpiku kostnego, nowotwory złośliwe, infekcje, śródmiąższowe zapalenie płuc oraz niewydolność nerek.

Postępowanie terapeutyczne

Trzy główne leczenia toksyczności MTX to lewokoweryna, tymidyna i glukarpidaza. Lewokoweryna jest zredukowaną aktywną formą kwasu foliowego, która ratuje normalne komórki przed toksycznymi skutkami spowodowanymi przez hamowanie zredukowanych folianów przez MTX.

Glukarpidaza przekształca metotreksat w nietoksyczne metabolity DAMPA i glutaminian, szybko usuwając metotreksat u pacjentów z dysfunkcją nerek. Pojedyncza dawka glukarpidazy zmniejsza stężenie metotreksatu w osoczu o 97% lub więcej w ciągu 15 minut.

Zalecenia dla pacjentów

Edukacja pacjenta

Należy poradzić pacjentom, aby dzwonili na numer 911 natychmiast, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek oznaki infekcji (immunosupresja), kaszel, świszczący oddech lub duszność (toksyczność płucna), lub zauważą nietypowe krwawienie (tłumienie wątroby lub szpiku kostnego).

Podstawowe zasady bezpieczeństwa

• Ścisłe przestrzeganie tygodniowego schematu dawkowania
• Regularne badania kontrolne
• Unikanie alkoholu
• Ochrona przed słońcem
• Natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku objawów infekcji
• Stosowanie kwasu foliowego zgodnie z zaleceniami

Bibliografia

1. Cronstein BN. The mechanism of action of methotrexate. Rheum Dis Clin North Am. 1997;23(4):739-755. DOI: 10.1016/s0889-857x(05)70358-6 PMID: 9361153
2. Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2019;86(3):301-307. DOI: 10.1016/j.jbspin.2018.07.004 PMID: 30081197