Leki zawierające karbamazepinę

Karbamazepina – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Karbamazepina – lek o działaniu przeciwpadaczkowym. Dokładny mechanizm działania karbamazepiny nie jest do końca znany, ale przypisywany jest blokowaniu przewodzenia synaptycznego, co zmniejsza wyładowania drgawkowe. Ponadto lek wykazuje działanie przeciwbólowe w nerwobólach, a także psychotropowe znosząc m.in. stany depresyjne. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie padaczki, bólu w neuropatii cukrzycowej, nerwobólach nerwu trójdzielnego, nerwu językowo-gardłowego oraz zapobieganie napadom drgawkowym towarzyszącym alkoholowemu zespołowi abstynencyjnemu. 

Karbamazepina dostępna jest w postaci tabletek, tabletek o przedłużonym/ zmodyfikowanym uwalnianiu oraz zawiesiny doustnej. Dawkowanie dobierane jest indywidualnie w zależności od stanu klinicznego pacjenta. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): bóle głowy, zawroty głowy, złe samopoczucie, senność, uspokojenie, zmęczenie, podwójne widzenie, nieostre widzenie, wymioty, brak apetytu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, leukopenia, reakcje alergiczne.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Karbamazepina – wszechstronna substancja czynna w nowoczesnej farmakoterapii

Karbamazepina to jedna z najważniejszych i najszerzej stosowanych substancji czynnych w neurologii i psychiatrii, która od przeszło pół wieku rewolucjonizuje leczenie padaczki, bólu neuropatycznego oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Odkryta w 1953 roku przez szwajcarskiego chemika Waltera Schindlera, początkowo wprowadzona na rynek w 1968 roku pod nazwą handlową Tegretol, obecnie stanowi fundament terapii w wielu schorzeniach układu nerwowego. Jej unikalne właściwości farmakologiczne, oparte na stabilizowaniu nadmiernie pobudzonych błon neuronów, czynią ją lekiem pierwszego rzutu w wielu wskazaniach medycznych. Mimo złożoności mechanizmu działania, który nie został w pełni poznany, karbamazepina pozostaje niezastąpiona w arsenale terapeutycznym współczesnej medycyny, oferując pacjentom skuteczną kontrolę objawów przy zachowaniu względnie dobrego profilu bezpieczeństwa.

Mechanizm działania i farmakologia

Mechanizm działania karbamazepiny polega na hamowaniu powtarzających się wzbudzeń potencjałów czynnościowych w neuronach oraz zmniejszaniu przekazywania bodźców pobudzających przez synapsy. Dzieje się to poprzez zmniejszanie zdolności kanałów sodowych do powrotu ze stanu inaktywacji, czyli przez przedłużenie stanu refrakcji, w czasie którego nie ma możliwości wyzwolenia ponownego potencjału czynnościowego.

Pod względem chemicznym karbamazepina jest pochodną dibenzoazepiny, strukturalnie podobną do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Karbamazepina blokuje kanały sodowe zależne od potencjału, przez co stabilizuje błony komórkowe włókien nerwowych, hamuje wyładowania neuronów i zmniejsza przekaźnictwo pobudzające w synapsach.

Substancja ta wykazuje również słabe działanie cholinolityczne, hamowanie uwalniania glutaminianu oraz przemian noradrenaliny i dopaminy. Długotrwałe stosowanie powoduje zwiększenie liczby receptorów GABA-B w hipokampie, podobnie jak terapia litem i walproinianem.

W badaniach klinicznych wykazano, że karbamazepina oprócz działania przeciwpadaczkowego, wykazuje również działanie psychotropowe, włącznie ze znoszeniem niepokoju i stanów depresyjnych, jak również zmniejszeniem nadmiernej drażliwości i agresywności, szczególnie u dzieci i młodzieży.

Farmakodynaika i farmakokinetyka

Karbamazepina charakteryzuje się złożonym profilem farmakologicznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną. Po podaniu doustnym karbamazepina wchłania się niemal całkowicie z przewodu pokarmowego, pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Maksymalne stężenie w surowicy krwi lek osiąga po upływie 2 h od podania w postaci syropu, a w przypadku podania w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu – po upływie 24 h. Warto zauważyć, że podanie w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu prowadzi do wystąpienia mniejszych wartości największego stężenia w surowicy niż po zastosowaniu tabletek konwencjonalnych.

Stan stacjonarny osiągany jest po 1–2 tyg. leczenia, wykazuje znaczne wahania, co jest uzależnione od indukcji enzymów wątrobowych. Karbamazepina wiąże się z białkami osocza w 70–80%. Przenika przez barierę krew–mózg, łożysko oraz do pokarmu kobiecego; w pokarmie kobiecym osiąga stężenia 25–60% stężenia we krwi.

Metabolizm leku jest szczególnie istotny dla jego działania terapeutycznego. Metabolizm zachodzi w wątrobie, przede wszystkim z udziałem izoenzymu CYP3A4, do 10,11-epoksydu, który wykazuje działanie przeciwpadaczkowe o takiej samej sile jak związek macierzysty, oraz innych metabolitów. Głównym metabolitem jest powstający w wątrobie pod wpływem monooksygenazy karbamazepino-10,11-epoksyd, który także wykazuje aktywne działanie przeciwdrgawkowe.

Tabela parametrów farmakokinetycznych

Parametr	Wartość
Biologiczny okres półtrwania (początkowy)	około 36 godzin
Biologiczny okres półtrwania (długotrwałe stosowanie)	16-24 godzin
Wiązanie z białkami osocza	70-80%
Wydalanie z moczem	72%
Wydalanie z kałem	28%

Biologiczny okres półtrwania karbamazepiny wynosi początkowo ok. 36 h, podczas długotrwałego stosowania – 16–24 h; biologiczny okres półtrwania 10,11-epoksydu – 6 h. W przypadku równoczesnego stosowania innych induktorów enzymów mikrosomalnych biologiczny okres półtrwania może ulec skróceniu do 9–10 h.

Wskazania do stosowania

Karbamazepina znajduje zastosowanie w szerokim spektrum schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych, co czyni ją jedną z najbardziej uniwersalnych substancji czynnych w farmakoterapii.

Podstawowe wskazania

Wskazaniami do stosowania karbamazepiny są: padaczka – napady częściowe (w prostych, złożonych, wtórnie uogólnionych jako lek pierwszego rzutu); napady uogólnione toniczno-kloniczne jako lek drugiego rzutu oraz postacie mieszane.

Karbamazepina jest wdrażana w terapii padaczki przebiegającej z napadami prostymi lub złożonymi oraz z napadami uogólnionymi kloniczno-tonicznymi bądź w postaci mieszanej. Nie jest skuteczna w napadach mioklonicznych oraz leczeniu napadów petit mal (przebiegających z utratą świadomości).

Neuralgia i ból neuropatyczny

Karbamazepina odgrywa kluczową rolę w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego. Idiopatyczna neuralgia nerwu trójdzielnego lub nerwu językowo-gardłowego, neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego stanowią podstawowe wskazania do stosowania tego leku.

Stosuje się karbamazepinę u chorych z neuralgią nerwu trójdzielnego (NNT, number needed to treat wynosi 2,6) i językowo-gardłowego, a także z innymi zespołami bólu neuropatycznego (NNT w neuropatii cukrzycowej wynosi 3,3).

Zaburzenia psychiatryczne

W psychiatrii karbamazepina znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (jeśli stosowanie soli litu okazało się nieskuteczne lub istnieją przeciwwskazania do stosowania litu), leczenie stanów pobudzenia w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, zespołów maniakalnych.

Alkoholowy zespół abstynencyjny

W alkoholowym zespole abstynencyjnym karbamazepina podnosi obniżony próg drgawkowy i zmniejsza objawy abstynencji (np. nadmierną pobudliwość, drżenie mięśniowe, zaburzenie chodu).

Leczenie farmakologiczne poszczególnych schorzeń

Padaczka – terapia pierwszego rzutu

W leczeniu padaczki karbamazepina stanowi lek pierwszego rzutu dla napadów częściowych prostych i złożonych. Terapię przeciwdrgawkową rozpoczyna się zazwyczaj od niskich dawek, stopniowo je zwiększając. Dorośli i dzieci w wieku powyżej 10 lat: Zazwyczaj terapię rozpoczyna się od dawki 150 mg 2 razy na dobę, następnie dawkowanie powoli zwiększa się do osiągnięcia indywidualnej dawki optymalnej.

Substancje czynne stosowane w leczeniu padaczki w Polsce obejmują także fenytonę, walproinian sodu, lewetyracetam oraz lamotrygną. W terapii skojarzej często łączy się karbamazepinę z topiramatem lub okskarbazepina.

Neuralgia nerwu trójdzielnego – złoty standard

W neuralgii nerwu trójdzielnego karbamazepina pozostaje złotym standardem leczenia. Dawkowanie karbamazepiny w leczeniu chorych na padaczkę i pacjentów z bólem neuropatycznym jest jednakowe. Początkowo podaje się 100–200 mg na dobę, stopniowo zwiększając dawkę o 200 mg co 1–2 tygodnie do 800–1200 mg na dobę.

Alternatywne substancje czynne w leczeniu neuralgii to gabapentyna, pregabalina oraz w niektórych przypadkach baklofena czy klonazepam.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W profilaktyce zaburzeń afektywnych dwubiegunowych karbamazepina stanowi alternatywę dla litu, szczególnie gdy lit jest przeciwwskazany lub nieskuteczny. Inne substancje czynne wykorzystywane w tej terapii to walproinian sodu, olanzapina, kwetiapina czy lamotrygina.

Dostępne preparaty na rynku polskim

Na polskim rynku farmaceutycznym dostępnych jest szereg preparatów zawierających karbamazepinę w różnych postaciach farmaceutycznych:

• Preparaty konwencjonalne:
  • Amizepin (tabletki 200 mg)
  • Finlepsin (tabletki 200 mg)
  • Tegretol (zawiesina doustna)
• Preparaty o przedłużonym uwalnianiu:
  • Finlepsin Retard (tabletki 200 mg, 400 mg)
  • Neurotop Retard
  • Tegretol CR (tabletki 200 mg, 400 mg)

Substancję zawiera wiele leków dostępnych w różnych postaciach: minitabletki o przedłużonym uwalnianiu, tabletki i zawiesina doustna.

Działania niepożądane i bezpieczeństwo stosowania

Karbamazepina, podobnie jak inne leki o złożonym mechanizmie działania, może powodować różnorodne działania niepożądane, które należy dokładnie monitorować podczas terapii.

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane karbamazepiny najczęściej występują w pierwszych dniach terapii i ustępują samoistnie po kilku dniach lub po zmniejszeniu dawki. Najczęściej pacjenci zgłaszają bóle i zawroty głowy, senność, niezborność ruchową, podwójne widzenie, nudności i wymioty.

Lek może wpływać toksycznie na układ krwiotwórczy, podczas stosowania substancji istnieje ryzyko pojawienia się agranulocytozy oraz anemii aplastycznej, a także innych mniej groźnych zaburzeń w prowadzących do zmiany ilości czynników morfotycznych krwi (małopłytkowość leukopenia, leukocytoza).

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Podczas długotrwałej terapii mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane:

• Ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia, małopłytkowość, agranulocytoza
• Ze strony wątroby: wzrost aktywności enzymów wątrobowych, hepatotoksyczność
• Ze strony skóry: reakcje alergiczne, zespół Stevensa-Johnsona (rzadko)
• Ze strony układu nerwowego: ataksja, diplopja, zawroty głowy

Karbamazepina może uszkadzać wątrobę, przed rozpoczęciem leczenia powinno się przeprowadzić badania oceniające czynność tego narządu. Jeśli podczas terapii pojawią się objawy toksycznego działania na wątrobę, leczenie należy przerwać.

Wpływ na płodność i reprodukcję

Podczas terapii karbamazepiną mogą wystąpić zaburzenia seksualne w tym impotencja. Ponadto istnieje możliwość zaburzenia spermatogenezy u mężczyzn.

Interakcje lekowe i przeciwwskazania

Karbamazepina jest znana z licznych i znaczących interakcji lekowych, co wymaga szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania z innymi substancjami czynnymi.

Mechanizm interakcji

Karbamazepina, jako silny induktor enzymu CYP3A4, może wpływać na działanie innych leków, szczególnie tych metabolizowanych przez CYP3A4. Wpływ ten polega na przyspieszeniu ich metabolizmu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych leków w osoczu.

Karbamazepina jest substratem i induktorem dla izoenzymu CYP3A3/4 cytohromu P450 i induktorem izoenzymu CYP2C9/10, przez co wpływa na przemiany wielu leków metabolizowanych w wątrobie, a jednocześnie jej metabolizm zależy od działania innych substancji.

Kluczowe interakcje lekowe

Leki, których działanie może być osłabione przez karbamazepinę:

• Antykoagulanty (warfaryna)
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Kortykosteroidy (prednizon, deksametazon)
• Opioidy (tramadol, fentanyl, metadon)
• Benzodiazepiny
• Niektóre antybiotyki

Leki zwiększające stężenie karbamazepiny:

• Leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol)
• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol)
• Niektóre makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna)

Przeciwwskazania

Karbamazepiny nie należy stosować u chorych z nadwrażliwością na terapię trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, karbamazepinę i leki o podobnej strukturze, w bloku przedsionkowo-komorowym, porfirii, zaburzeniach czynności szpiku kostnego.

Dawkowanie i sposób podawania

Zasady dawkowania

Dawkowanie karbamazepiny powinno być zawsze indywidualnie dostosowane do pacjenta, jego stanu klinicznego oraz odpowiedzi na leczenie. Dawkowanie karbamazepiny w leczeniu chorych na padaczkę i pacjentów z bólem neuropatycznym jest jednakowe. Początkowo podaje się 100–200 mg na dobę, stopniowo zwiększając dawkę o 200 mg co 1–2 tygodnie do 800–1200 mg na dobę.

Schemat dawkowania dla różnych grup pacjentów

Dorośli:

• Dawka początkowa: 100-200 mg/dobę
• Dawka podtrzymująca: 800-1200 mg/dobę
• Maksymalna dawka: 1600-2000 mg/dobę (w szczególnych przypadkach)

Dzieci:

• Powyżej 6 lat: 100 mg/dobę początkowo, zwiększanie o 100 mg tygodniowo
• Dawka podtrzymująca: 10-20 mg/kg masy ciała na dobę

Osoby starsze: Wymagają szczególnej ostrożności i często mniejszych dawek ze względu na zwiększone ryzyko interakcji i działań niepożądanych.

Postaci farmaceutyczne i częstość podawania

Zalecając terapię karbamazepiną, należy zwrócić uwagę na rodzaj przyjmowanego preparatu. Tabletki konwencjonalne i syrop powinno się stosować co 8 godzin, tabletki o modyfikowanym uwalnianiu — co 12 godzin, czopki — co 6 godzin.

Monitoring terapii

Podczas leczenia karbamazepiną konieczne jest regularne monitorowanie pacjenta pod kątem skuteczności terapii oraz wystąpienia działań niepożądanych.

Badania laboratoryjne

Przed rozpoczęciem terapii oraz w jej trakcie zaleca się wykonywanie:

• Morfologii krwi z rozmazem
• Badań czynności wątroby (ALT, AST, bilirubina)
• Badań czynności nerek (kreatynina, mocznik)
• Stężenia karbamazepiny w surowicy (zakres terapeutyczny: 4-12 μg/ml)

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi wraz z oznaczeniem żelaza oraz retikulocytów, aby oszacować ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych.

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża i laktacja: Karbamazepina przenika do mleka ludzkiego, a jej stężenie w mleku wynosi około 25 do 60% wartości stężenia w osoczu. Decyzja o stosowaniu podczas ciąży i laktacji powinna być podjęta przez lekarza po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

Niewydolność nerek: U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne dostosowanie dawkowania oraz intensywniejsze monitorowanie stężenia leku w surowicy.

Przechowywanie i stabilność

Karbamazepina powinna być przechowywana w temperaturze pokojowej, w suchym miejscu, z dala od światła słonecznego. Należy chronić ją przed wilgocią oraz przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Preparaty w postaci tabletek zachowują stabilność przez okres określony przez producenta, zazwyczaj 2-3 lata od daty produkcji. Zawiesiny doustne po otwarciu powinny być zużyte w określonym terminie wskazanym przez producenta.

Bibliografia

1. Iannaccone T, Sellitto C, Manzo V, Colucci F, Giudice V, Stefanelli B, Iuliano A, Corrivetti G, Filippelli A. Pharmacogenetics of Carbamazepine and Valproate: Focus on Polymorphisms of Drug Metabolizing Enzymes and Transporters. Pharmaceuticals. 2021;14(3):204. DOI: 10.3390/ph14030204 PMID: 33804537
2. Sun GC, Werkman TR, Wadman WJ. Kinetic changes and modulation by carbamazepine on voltage-gated sodium channels in rat CA1 neurons after epilepsy. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(12):1537-46. DOI: 10.1111/j.1745-7254.2006.00452.x PMID: 17112406