Etynyloestradiol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Etynyloestradiol – syntetyczna substancja, działająca jak naturalne żeńskie hormony – estrogeny. Jest on pochodną naturalnego estradiolu. Działanie etynyloestradiolu polega na hamowaniu wydzielania hormonu folikulotropowego (FSH), przez co uniemożliwione jest dojrzewanie pęcherzyków Graafa, czyli powstawanie komórek gotowych do zapłodnienia. Etynyloestradiol zastępuje fizjologiczne estrogeny, których powstawanie jest zahamowane w czasie stosowania leku.
Aktualnie etynyloestradiol występuje jako składnik wielu współczesnych, dwuskładnikowych środków antykoncepcyjnych, najczęściej w połączeniu z substancją drospirenon lub dienogest. Dostępny w postaci tabletek, plastrów transdermalnych, pierścienia dopochwowego oraz zastrzyku hormonalnego. Typowa jednorazowa dawka etynyloestradiolu to 20 – 30 mikrogramów, jednak cały czas dąży się do jej zmniejszania w celu ograniczenia skutków ubocznych tego hormonu (tzw. antykoncepcja ultralekka).
Możliwe działania niepożądane: zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, nudności, bóle piersi.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Etynyloestradiol – syntetyczny estrogen o szerokim zastosowaniu medycznym
Etynyloestradiol to syntetyczny hormon estrogenny, który od ponad 80 lat odgrywa kluczową rolę w medycynie reprodukcyjnej i hormonalnej. Jako jeden z najważniejszych składników tabletek antykoncepcyjnych, substancja ta dotknęła życia milionów kobiet na całym świecie. Różni się od naturalnego estradiolu obecnością grupy etynylowej w pozycji 17α, co nadaje mu wyjątkowe właściwości farmakologiczne – znacznie lepszą biodostępność po podaniu doustnym oraz zwiększoną odporność na metabolizm. Te cechy sprawiają, że etynyloestradiol jest nie tylko bardziej efektywny niż naturalne estrogeny w kontekście doustnego przyjmowania, ale również pozwalają na stosowanie mniejszych dawek przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Substancja ta znajduje zastosowanie nie tylko w antykoncepcji, ale również w terapii hormonalnej, leczeniu objawów menopauzy, zaburzeń hormonalnych oraz w terapii paliatywnej niektórych nowotworów. Pomimo swoich niepodważalnych korzyści medycznych, etynyloestradiol może wiązać się z pewnymi skutkami ubocznymi, szczególnie dotyczącymi układu krążenia, dlatego jego stosowanie wymaga zawsze nadzoru medycznego i indywidualnej oceny ryzyka i korzyści.
Charakterystyka chemiczna i farmakologiczna
Etynyloestradiol (C₂₀H₂₄O₂) został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1938 roku przez Hansa Herlofa Inhoffena i Waltera Hohlwega w firmie Schering. Substancja została opracowana w celu stworzenia estrogenu o większej biodostępności doustnej, co osiągnięto poprzez wprowadzenie grupy etynylowej w pozycji 17α estradiolu. Ta pozornie niewielka modyfikacja strukturalna ma ogromne znaczenie farmakologiczne.
W porównaniu do estradiolu, etynyloestradiol jest znacznie bardziej odporny na metabolizm, charakteryzuje się znacznie poprawioną biodostępnością po podaniu doustnym i wykazuje relatywnie zwiększone działanie w określonych częściach organizmu, takich jak wątroba i macica. Grupa etynylowa w pozycji 17α zapobiega utlenianiu przez enzym 17β-hydroksysteroid dehydrogenazę, co sprawia, że główną drogą inaktywacji staje się 2-hydroksylacja pierścienia A do katecholoestrogенów.
Mechanizm działania
Etynyloestradiol jest agonistą receptorów estrogenowych, będących biologicznym celem estrogенów podobnie jak estradiol. Substancja wiąże się i aktywuje oba izotypy receptora estrogenowego – ERα i ERβ. Badania wykazały, że etynyloestradiol posiada odpowiednio 233% i 38% powinowactwa estradiolu do ERα i ERβ.
Po związaniu z receptorami estrogennymi, kompleks hormon-receptor przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie działa jako czynnik transkrypcyjny, regulujący ekspresję genów zawierających elementy odpowiedzi estrogenowej. To prowadzi do:
- Wpływu na układ rozrodczy: hamowanie owulacji poprzez oddziaływanie na oś podwzgórze-przysadka-gonady
- Działania na macicę: zmiany w endometrium utrudniające implantację
- Modyfikacji śluzu szyjkowego: zwiększenie jego lepkości, co utrudnia penetrację plemników
- Wpływu na wątrobę: zwiększenie syntezy białek hepaticznych, w tym globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG)
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie i biodostępność
Etynyloestradiol jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym po podaniu doustnym. Biodostępność doustnego etynyloestradiol wynosi 59,0±13%. Można często obserwować wtórny szczyt stężeń etynyloestradiol 10-14 godzin po podaniu związany z krążeniem jelitowo-wątrobowym.
Wiązanie z białkami
Wiązanie etynyloestradiol z białkami osocza wynosi 97-98% i jest związane niemal wyłącznie z albuminą. W przeciwieństwie do estradiolu, który wiąże się z wysokim powinowactwem do SHBG, etynyloestradiol ma bardzo niskie powinowactwo do tego białka – około 2% powinowactwa estradiolu.
Metabolizm
Etynyloestradiol, po utleniającym tworzeniu bardzo reaktywnego metabolitu, nieodwracalnie hamuje enzymy cytochromu P450 zaangażowane w jego metabolizm. Enzymy cytochromu P450 w wątrobie, będące głównym miejscem utleniającej przemiany etynyloestradiol, mogą zostać nieodwracalnie inaktywowane przez związki pośrednie metabolizmu etynyloestradiol.
Zastosowania kliniczne
Antykoncepcja hormonalna
Etynyloestradiol jest obecny w niemal wszystkich połączonych formach tabletek antykoncepcyjnych i jest prawie wyłącznym estrogenem używanym w tym celu, co czyni go jednym z najszerzej stosowanych estrogенów. W antykoncepcji łączy się go z różnymi progestagenami:
- Lewonorgestrel – klasyczna kombinacja o długiej historii stosowania
- Drospirenon – progestagen o działaniu antyandrogennуm i antimineralokortykoidowym
- Gestoden – progestagen trzeciej generacji
- Norgetymat – metabolizowany do lewonorgestrelu
- Dienogest – nowoczesny progestagen o właściwościach antyandrogennych
Terapia hormonalna substytucyjna
Etynyloestradiol jest szeroko stosowany w różnych wskazaniach, takich jak leczenie objawów menopauzalnych, zaburzeń ginekologicznych i niektórych nowotworów hormonozależnych. Głównym powodem stosowania HRT u kobiet w menopauzie jest łagodzenie częstych objawów wazomotorycznych, takich jak uderzenia gorąca, nocne poty i zaczerwienienie. Inne częste objawy menopauzy, takie jak suchość pochwy, świąd pochwy i obniżony nastrój, mogą skorzystać z HRT.
Leczenie zaburzeń hormonalnych
Etynyloestradiol znajduje zastosowanie w leczeniu:
- Hipogonadyzmu u kobiet – niedoboru hormonów płciowych
- Zespołu policystycznych jajników – w połączeniu z progestagenami antyandrогennymi
- Zaburzeń cyklu miesiączkowego – nieregularnych lub bolesnych miesiączek
- Trądziku hormonalnego – szczególnie w połączeniu z antyandrogenami
Terapia paliatywna nowotworów
Etynyloestradiol może być również stosowany w leczeniu hipogonadyzmu u kobiet, zapobieganiu osteoporozie u kobiet oraz był używany jako opieka paliatywna w raku prostaty u mężczyzn i raku piersi u kobiet.
Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem etynyloestradiol w Polsce
W Polsce etynyloestradiol jest dostępny w licznych preparatach, głównie w kombinacji z różnymi progestagenami. Najczęściej stosowane substancje czynne w połączeniu z etynyloestradiol to:
Preparaty jednofazowe:
- Etynyloestradiol + lewonorgestrel (30/150 μg) – klasyczna kombinacja stosowana od dziesięcioleci
- Etynyloestradiol + drospirenon (30/3000 μg lub 20/3000 μg) – nowoczesna kombinacja z działaniem antyandrogennym
- Etynyloestradiol + dienogest (30/2000 μg) – preparat o korzystnym profilu działań niepożądanych
- Etynyloestradiol + gestoden (30/75 μg lub 20/75 μg) – progestagen trzeciej generacji
- Etynyloestradiol + norgetymat (35/250 μg) – metabolizowany do aktywnego norgestrelu
Preparaty wielofazowe:
- Preparaty dwu- i trójfazowe zawierające różne dawki etynyloestradiol (20-40 μg) w zależności od fazy cyklu
Preparaty do terapii hormonalnej:
- Kombinacje z acetatem noretyndronu do leczenia objawów menopauzy
- Preparaty z cyproteronowym octanem do leczenia hirsutyzmu i trądziku
Substancja czynna |
Dawka EE (μg) |
Zastosowanie główne |
Charakterystyka |
Lewonorgestrel |
30 |
Antykoncepcja |
Klasyczny progestagen |
Drospirenon |
20-30 |
Antykoncepcja, PMDD |
Działanie antyandrogenne |
Dienogest |
30 |
Antykoncepcja, endometrioza |
Nowoczesny profil |
Gestoden |
20-30 |
Antykoncepcja |
Trzecia generacja |
Skutki uboczne i przeciwwskazania
Częste skutki uboczne
Ogólne skutki uboczne etynyloestradiol obejmują tkliwość i powiększenie piersi, ból głowy, zatrzymywanie płynów i nudności. Do najczęstszych działań niepożądanych należą:
- Nudności i wymioty – szczególnie w pierwszych miesiącach stosowania
- Ból głowy – może nasilać się u osób z predyspozycjami do migren
- Tkliwość piersi – zazwyczaj przemijająca
- Nieregularne krwawienia – szczególnie w okresie adaptacji
- Zmiany nastroju – możliwość wystąpienia depresji lub labilności emocjonalnej
- Zwiększenie masy ciała – związane z zatrzymywaniem płynów
Poważne skutki uboczne
Rzadkie, ale poważne skutki uboczne obejmują zakrzepy krwi, uszkodzenie wątroby i raka macicy. Etynyloestradiol niesie ze sobą większe ryzyko tworzenia zakrzepów krwi i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż naturalny estradiol.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa:
- Zakrzepica żył głębokich (DVT)
- Zatorowość płucna (PE)
- Zakrzepica żył siatkówki
Powikłania sercowo-naczyniowe:
- Zawał serca (szczególnie u palaczy powyżej 35 roku życia)
- Udar mózgu
- Nadciśnienie tętnicze
Powikłania hepaticzne:
- Cholestaza
- Nowotwory wątroby (rzadko)
- Żółtaczka
Główne przeciwwskazania
Bezwzględne przeciwwskazania do stosowania etynyloestradiol to:
- Palenie tytoniu u kobiet powyżej 35 roku życia
- Przebyta lub aktywna choroba zakrzepowo-zatorowa
- Ciężkie choroby wątroby
- Niediagnozowane krwawienia z dróg rodnych
- Estrogenzależne nowotwory
- Migrenowe bóle głowy z aurą
- Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
Interakcje lekowe
Etynyloestradiol jest znany z hamowania kilku enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, i prawdopodobnie jest induktorem CYP2A6. W rezultacie może wpływać na metabolizm i stężenia wielu innych leków.
Leki zmniejszające skuteczność etynyloestradiol:
- Induktory enzymów wątrobowych: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital
- Antybiotyki: rifampicyna, niektóre penicyliny i tetracykliny
- Zioła: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)
- Leki przeciwgrzybicze: gryzeofulwina
Leki zwiększające stężenie etynyloestradiol:
- Paracetamol – paracetamol hamuje konkurencyjnie sulfatację etynyloestradiol, powodując znaczne zwiększenie poziomów AUC etynyloestradiol (o 22%)
- Witamina C w dużych dawkach
- Sok grejpfrutowy – spożywanie grejpfruta lub picie soku grejpfrutowego podczas przyjmowania preparatów z etynyloestradiol może zwiększyć poziom etynyloestradiol w organizmie
Grupa leków |
Przykłady |
Mechanizm interakcji |
Efekt kliniczny |
Induktory CYP |
Karbamazepina, fenytoina |
Zwiększenie metabolizmu EE |
Zmniejszenie skuteczności |
Inhibitory CYP |
Paracetamol, sok grejpfrutowy |
Zmniejszenie metabolizmu EE |
Zwiększenie stężenia |
Antybiotyki |
Rifampicyna, ampicylina |
Indukcja enzymów / zaburzenie flory |
Zmniejszenie skuteczności |
Monitoring i zalecenia kliniczne
Badania kontrolne
Pacjentki stosujące etynyloestradiol powinny być regularnie monitorowane pod kątem:
- Ciśnienia tętniczego – pomiary co 3-6 miesięcy
- Funkcji wątroby – aminotransferazy, bilirubina
- Lipidogramu – szczególnie trójglicerydy i cholesterol
- Badań ginekologicznych – cytologia, USG
- Badania piersi – samobadanie, badanie lekarskie, mammografia
Czynniki ryzyka wymagające szczególnej uwagi
- Wiek powyżej 35 lat – zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych
- Palenie tytoniu – znaczące zwiększenie ryzyka zakrzepicy
- Nadwaga i otyłość – dodatkowe obciążenie metaboliczne
- Cukrzyca – zwiększone ryzyko powikłań naczyniowych
- Wywiad rodzinny – predyspozycje do chorób sercowo-naczyniowych
Postępy w badaniach i przyszłość terapii
Współczesne badania koncentrują się na opracowaniu estrogенów o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa. Walerian estradiolu to nowy estrogen, którego struktura jest podobna do 17β-estradiolu i który jest szybko metabolizowany do 17β-estradiolu i kwasu walerianowego. Ma krótszy okres półtrwania niż etynyloestradiol i mniejszy wpływ na wątrobę.
Nowe kierunki badań obejmują:
- Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM)
- Estrogenní o działaniu tkankowym
- Nowe drogi podania – przezskórne, dopochwowe
- Personalizowana medycyna – dobór terapii na podstawie profilu genetycznego
Czy etynyloestradiol jest bezpieczny w długotrwałym stosowaniu?
Długotrwałe stosowanie etynyloestradiol może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych i zakrzepowo-zatorowych. Kluczowe jest regularne monitorowanie stanu zdrowia i indywidualna ocena ryzyka przez lekarza. U większości zdrowych kobiet korzyści przeważają nad ryzykiem.
Jakie są różnice między etynyloestradiol a naturalnym estradiolem?
Etynyloestradiol ma znacznie lepszą biodostępność doustną i jest bardziej odporny na metabolizm niż naturalny estradiol. Jednocześnie wywiera silniejsze działanie na wątrobę i niesie większe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Estradiol jest obecnie preferowany w terapii hormonalnej menopauzy.
Czy można stosować etynyloestradiol podczas karmienia piersią?
Etynyloestradiol może zmniejszać produkcję mleka i nie jest zalecany podczas karmienia piersią. Preferowane są metody antykoncepcyjne oparte wyłącznie na progestagenach lub metody niehormonalne.
Jak długo można bezpiecznie stosować preparaty z etynyloestradiol?
Nie ma ścisłych ograniczeń czasowych dla stosowania antykoncepcji hormonalnej u zdrowych kobiet. Zaleca się jednak regularne przerwy w stosowaniu (co kilka lat) dla oceny potrzeby kontynuacji terapii i ponownej oceny ryzyka.
Czy etynyloestradiol wpływa na płodność po odstawieniu?
Etynyloestradiol nie powoduje trwałego niepłodności. U większości kobiet płodność powraca w ciągu 1-3 miesięcy po odstawieniu preparatu. Niektóre kobiety mogą doświadczać przejściowego wydłużenia czasu do zajścia w ciążę.
Jakie objawy powinny skłonić do natychmiastowego przerwania stosowania?
Należy natychmiast przerwać stosowanie i skontaktować się z lekarzem w przypadku: silnego bólu w klatce piersiowej, nagłego bólu głowy, zaburzeń widzenia, bólu i obrzęku nóg, duszności, bólu brzucha, żółtaczki lub objawów depresji.
Czy istnieją naturalne alternatywy dla etynyloestradiol?
W antykoncepcji alternatywami są metody niehormonalne (prezerwatywy, spirale miedziane, metody naturalne) lub preparaty zawierające tylko progestageny. W terapii menopauzy można rozważyć bioidentyczne hormony lub terapie niefarmakologiczne.
Jak etynyloestradiol wpływa na ryzyko nowotworów?
Długotrwałe stosowanie może nieznacznie zwiększać ryzyko raka piersi i szyjki macicy, ale jednocześnie zmniejsza ryzyko raka jajników i endometrium. Ogólny bilans ryzyka jest zazwyczaj korzystny, ale wymaga indywidualnej oceny.
Bibliografia
- Hofmann B, Reinecke I, Schuett B, Merz M, Zurth C. Pharmacokinetic overview of ethinyl estradiol dose and bioavailability using two transdermal contraceptive systems and a standard combined oral contraceptive. Int J Clin Pharmacol Ther. 2014;52(12):1059-1070. DOI: 10.5414/CP202064
- Ezuruike U, Humphries H, Dickins M, Neuhoff S, Gardner I, Rowland Yeo K. Risk-Benefit Assessment of Ethinylestradiol Using a Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approach. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(6):1229-1239. DOI: 10.1002/cpt.1085 PMID: 29637542