Cyneol

Cyneol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Cyneol – związek z grupy terpenów występujący w olejku eterycznym, który jest otrzymywany z eukaliptusa. Mechanizm działania cyneolu polega m.in. na zwiększaniu klirensu śluzówkowo-rzęskowego, co pomaga w usuwaniu śluzu z oskrzeli czy płuc, oraz na hamowaniu aktywności mediatorów stanu zapalnego. Substancja zatrzymuje nadprodukcję gęstej, lepkiej i trudnej do odkrztuszenia wydzieliny. Wskazaniem do stosowania cyneolu jest kaszel produktywny, mokry oraz leczenie wspomagające ostrego, nieropnego zapalenia zatok.  

Cyneol dostępny jest w postaci kapsułek dojelitowych miękkich oraz jako jeden ze składników preparatów złożonych np. aerozoli donosowych czy aerozoli do stosowania w jamie ustnej.  Substancja nie wchodzi w reakcje z innymi lekami oraz wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. 

Możliwe działania niepożądane: występują rzadko i dotyczą głównie zaburzeń przewodu pokarmowego (nudności, biegunka) oraz zaburzeń układu immunologicznego (obrzęk twarzy, świąd, zaburzenia oddychania, kaszel).

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Cyneol – naturalny związek w leczeniu chorób układu oddechowego

Cyneol, znany również pod nazwą eukaliptol lub dokładniej 1,8-cyneol, to organiczny związek chemiczny z grupy terpenów, który od ponad 150 lat fascynuje świat medycyny swoimi właściwościami terapeutycznymi. Ta bezbarwna ciecz o charakterystycznym, kamforowopodobnym zapachu została po raz pierwszy wyizolowana z olejku eukaliptusowego w 1870 roku przez francuskiego chemika François Stanislasa Cloeza, co zapoczątkowało erę intensywnych badań nad jej zastosowaniem w leczeniu chorób układu oddechowego. Współcześnie cyneol znajduje szerokie zastosowanie w farmakologii jako skuteczny środek wykrztuśny i przeciwzapalny, szczególnie w terapii ostrych i przewlekłych schorzeń dróg oddechowych. Substancja ta wyróżnia się dobrze udokumentowanym działaniem w leczeniu produktywnego kaszlu, ostrego zapalenia oskrzeli, zapalenia zatok przynosowych, a także jako wsparcie w terapii przewlekłych chorób takich jak astma oskrzelowa czy POChP. Co istotne, korzystny profil bezpieczeństwa i możliwość długotrwałego stosowania sprawiają, że cyneol stanowi cenną alternatywę lub uzupełnienie dla konwencjonalnych terapii farmakologicznych.

Charakterystyka chemiczna i źródła występowania

Cyneol pod względem budowy chemicznej jest bicyklicznym monoterpenowym eterem o wzorze sumarowym C₁₀H₁₈O. Jego struktura składa się z dwóch jednostek izoprenowych połączonych mostkiem tlenowym, co nadaje mu charakterystyczne właściwości fizyczne i biologiczne. Związek ten stanowi główny składnik olejku eukaliptusowego otrzymywanego z liści eukaliptusa gałkowego, gdzie jego zawartość może wynosić od 30 do 90 procent w zależności od warunków wzrostu rośliny. Według wymogów Farmakopei Europejskiej i Brytyjskiej, olejek eukaliptusowy stosowany w celach leczniczych musi zawierać minimum 70 procent cyneolu.

Poza eukaliptusem gałkowym cyneol występuje również w innych gatunkach tego drzewa, takich jak eukaliptus maidena, eukaliptus popielaty czy eukaliptus białokory, gdzie jego stężenie waha się od 49 do 84 procent. Co interesujące, substancja ta nie jest ekskluzywnym składnikiem olejków eukaliptusowych. Możemy ją znaleźć także w olejkach eterycznych pozyskiwanych z różnych roślin aromatycznych, co znacząco wpływa na ich właściwości lecznicze.

Naturalne źródła cyneolu

Roślina	Zawartość cyneolu w olejku	Tradycyjne zastosowanie
Eukaliptus gałkowy	30-90%	Choroby dróg oddechowych, antyseptyka
Rozmaryn lekarski	do 45%	Wspomaganie trawienia, zaburzenia krążenia
Szałwia lekarska	do 15%	Infekcje jamy ustnej, nadmierna potliwość
Drzewo herbaciane	2-20%	Działanie antyseptyczne, infekcje skóry

Czysty cyneol to klarowny płyn w temperaturze pokojowej o temperaturze topnienia 1,5 stopnia Celsjusza i temperaturze zapłonu 49 stopni. Jego próg wyczuwalności jest niezwykle niski i wynosi zaledwie 2 ppm w powietrzu oraz 0,012 miligrama na kilogram wody, co wyjaśnia intensywny, charakterystyczny zapach nawet przy małych stężeniach. Wartość logP wynosząca 2,74 zapewnia optimalną równowagę między rozpuszczalnością a przepuszczalnością przez błony biologiczne, co przekłada się na dobrą biodostępność substancji po podaniu doustnym.

Mechanizm działania farmakologicznego

Cyneol wykazuje wielokierunkowe działanie na układ oddechowy, które zostało potwierdzone w licznych badaniach przedklinicznych i klinicznych. Podstawowy mechanizm działania tej substancji obejmuje kilka równoległych procesów biologicznych, które wzajemnie się uzupełniają i wzmacniają efekt terapeutyczny.

Jednym z najważniejszych aspektów działania cyneolu jest jego wpływ na produkcję i transport wydzieliny w drogach oddechowych. Substancja ta hamuje ekspresję genów prozapalnych, w tym genów kodujących mucyny – glikoproteiny odpowiedzialne za tworzenie śluzu. Równocześnie cyneol zmniejsza liczbę komórek kubkowych, które odpowiadają za nadmierną produkcję wydzieliny w stanach zapalnych. To podwójne działanie prowadzi do ograniczenia wytwarzania gęstej, lepkiej plwociny, która utrudnia oddychanie i wywołuje dokuczliwy kaszel.

Substancja wykazuje również silne działanie sekretomotoryczne poprzez stymulację wytwarzania bardziej płynnego śluzu. Co równie istotne, cyneol poprawia klirens śluzówkowo-rzęskowy, czyli naturalny mechanizm oczyszczania dróg oddechowych. Rzęski nabłonka oddechowego poruszają się sprawniej, efektywniej transportując wydzielinę w kierunku gardła, co ułatwia jej odkrztuszanie i usunięcie z organizmu.

Działanie przeciwzapalne cyneolu zostało dokładnie przebadane na poziomie molekularnym. Substancja hamuje produkcję kluczowych mediatorów stanu zapalnego, takich jak leukotrien B4, czynnik martwicy nowotworów alfa oraz interleukiny IL-1β. Te prozapalne cząsteczki odgrywają centralną rolę w rozwoju i podtrzymywaniu procesów zapalnych w drogach oddechowych. Ich zahamowanie prowadzi do zmniejszenia obrzęku błony śluzowej, redukcji przekrwienia i ustąpienia innych objawów zapalenia.

Badania in vitro wykazały także, że cyneol wywiera łagodne działanie rozkurczowe na oskrzela i zmniejsza ich nadreaktywność. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z chorobami obturacyjnymi płuc, gdzie skurcz oskrzeli znacząco pogarsza przepływ powietrza i nasila duszność.

Właściwości przeciwdrobnoustrojowe

Cyneol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, co czyni go cennym składnikiem nie tylko w terapii chorób układu oddechowego, ale również w produktach do higieny jamy ustnej. Badania mikrobiologiczne potwierdziły jego aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, a także grzybów i niektórych wirusów.

Szczególnie interesujące jest działanie cyneolu wobec bakterii odpowiedzialnych za choroby jamy ustnej. Substancja wykazuje skuteczność przeciwko Porphyromonas gingivalis oraz Streptococcus mutans – patogenów wywołujących paradontozę i próchnicę. Z tego powodu cyneol znalazł zastosowanie w znanych płynach do płukania jamy ustnej. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego opiera się prawdopodobnie na uszkodzeniu ściany komórkowej i błony cytoplazmatycznej bakterii, a także hamowaniu syntezy białek drobnoustrojów.

Co istotne, cyneol wykazuje zdolność przenikania przez biofilm bakteryjny – strukturę ochronną, którą tworzą bakterie na powierzchniach biologicznych i która znacząco utrudnia działanie konwencjonalnych środków przeciwdrobnoustrojowych. Badania wykazały efekt synergistyczny między cyneolem a chloroheksydyną wobec szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę oraz Pseudomonas aeruginosa. Eukaliptol, działając na warstwę rogową naskórka, tymczasowo zaburza strukturę lipidów międzykomórkowych, umożliwiając lepsze wnikanie chloroheksydyny do tkanek.

Farmakokinetyka – wchłanianie i metabolizm

Po przyjęciu doustnym w postaci kapsułek dojelitowych cyneol uwalnia się dopiero w jelicie cienkim, gdzie jest szybko i w dużym stopniu wchłaniany do krwioobiegu. Następnie substancja jest transportowana wraz z krwią do płuc, gdzie w procesie wymiany gazowej przechodzi do dróg oddechowych. Analiza wydychanego powietrza u zdrowych ochotników wykazała obecność cyneolu już około 2 godzin po przyjęciu kapsułki, co potwierdza jego zdolność do docierania bezpośrednio do miejsc, gdzie potrzebne jest jego działanie terapeutyczne.

Cyneol ulega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem enzymów układu cytochromu P450, szczególnie izoformy CYP3A4. Proces ten prowadzi do powstania głównie dwóch metabolitów – hydroksycyneoli w pozycji 2 i 3, które następnie są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane z moczem. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo cyneolu wykazano, że dominującym metabolitem jest 2-hydroksycyneol, stanowiący około 21 procent pierwotnej dawki wydalany z moczem w ciągu 10 godzin.

Warto podkreślić, że część cyneolu jest wydalana w niezmienionej postaci z wydychanym powietrzem. Ten unikalny sposób eliminacji sprawia, że substancja może wywierać swoje działanie terapeutyczne w płucach, obwodowych drogach oddechowych i zatokach nie tylko po bezpośredniej aplikacji miejscowej, ale również po podaniu doustnym. Dzięki temu cyneol dociera do obszarów układu oddechowego, które są trudno dostępne dla leków podawanych wziewnie.

Zastosowanie kliniczne w chorobach układu oddechowego

Cyneol został sklasyfikowany przez Światową Organizację Zdrowia jako lek wykrztuśny o kodzie R05CA13. Jego zastosowanie kliniczne obejmuje szeroki zakres schorzeń układu oddechowego, a skuteczność terapeutyczna została potwierdzona w licznych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych.

Ostre zapalenie oskrzeli

W leczeniu ostrego zapalenia oskrzeli cyneol wykazuje wyraźną przewagę nad placebo już po czterech dniach terapii. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli wykazały istotną statystycznie poprawę sumy objawów zapalenia w grupie przyjmującej cyneol w porównaniu do grupy kontrolnej. Szczególnie впечатляюca była redukcja dziennych ataków kaszlu – jednego z najbardziej dokuczliwych objawów tej choroby.

Mechanizm działania cyneolu w zapaleniu oskrzeli opiera się na jego właściwościach przeciwzapalnych i mukolitycznych. Substancja zmniejsza produkcję gęstej wydzieliny, ułatwia jej odkrztuszanie i jednocześnie działa przeciwzapalnie, zmniejszając obrzęk i przekrwienie błony śluzowej oskrzeli. To kompleksowe działanie przekłada się na szybszą poprawę stanu klinicznego i lepszy komfort życia pacjentów.

Ostre zapalenie zatok przynosowych

W terapii ostrego, nieropnego zapalenia zatok przynosowych cyneol wykazuje szczególnie imponującą skuteczność. Dwa randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą wykazały wyraźnie szybszą poprawę objawów już po czterech dniach stosowania w porównaniu zarówno z placebo, jak i z preparatem złożonym zawierającym pięć substancji czynnych pochodzenia roślinnego.

Wskaźnik objawów obejmujący ból głowy, wrażliwość punktów spustowych nerwu trójdzielnego, zaburzenia ogólnego stanu zdrowia, ograniczenie drożności nosa i wydzielinę z nosa uległ znaczącej redukcji w grupie leczonej cyneolem. Co szczególnie istotne, w przypadku bólu głowy nasilającego się przy pochylaniu – jednego z najbardziej charakterystycznych i dokuczliwych objawów zapalenia zatok – cyneol zmniejszył dolegliwości o 73 procent w czwartym dniu terapii, podczas gdy preparat wieloskładnikowy przyniósł poprawę jedynie o 38 procent.

Korzyść z zastosowania cyneolu w zapaleniu zatok wynika z jego zdolności do docierania do wnętrza zatok przynosowych po podaniu doustnym. Substancja wydychana z powietrzem może penetrować do tych trudno dostępnych przestrzeni i wywierać tam swoje działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe, co stanowi istotną przewagę nad wieloma innymi preparatami.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

W terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc cyneol znajduje zastosowanie jako leczenie dodatkowe do standardowej farmakoterapii. Sześciomiesięczne badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą wykazało, że dodanie cyneolu do ustabilizowanego leczenia podstawowego u pacjentów z POChP prowadzi do wyraźnego obniżenia częstotliwości zaostrzeń choroby, zmniejszenia ich intensywności oraz skrócenia czasu ich trwania w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Zaostrzenia POChP są kluczowym problemem w tej chorobie, ponieważ przyczyniają się do przyspieszonego pogorszenia funkcji płuc, częstszych hospitalizacji i gorszego rokowania. Każde zaostrzenie powoduje dodatkowe uszkodzenie tkanki płucnej i przyspiesza postęp choroby. Dlatego redukcja liczby i nasilenia zaostrzeń ma fundamentalne znaczenie dla poprawy jakości życia pacjentów i spowolnienia progresji POChP.

Astma oskrzelowa

Zastosowanie cyneolu w astmie oskrzelowej przynosi korzyści głównie pacjentom wymagającym przewlekłej terapii kortykosteroidami. Badanie kliniczne trwające 12 tygodni wykazało, że dodanie cyneolu do podstawowego leczenia u pacjentów z astmą prowadziło do stopniowej, znaczącej redukcji zapotrzebowania na kortykosteroidy. W grupie przyjmującej cyneol możliwe było zmniejszenie dziennej dawki prednizolonu średnio o 36 procent, podczas gdy w grupie placebo redukcja wyniosła jedynie 7 procent.

W innym, sześciomiesięcznym badaniu z podwójnie ślepą próbą zaobserwowano wyraźną poprawę natężonej objętości wydechowej w pierwszej sekundzie, zmniejszenie objawów astmy oraz poprawę jakości życia pacjentów otrzymujących cyneol jako terapię dodatkową. Te wyniki są szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że zmniejszenie dawki kortykosteroidów pozwala ograniczyć ryzyko wystąpienia ich licznych działań niepożądanych, takich jak osteoporoza, zaburzenia metaboliczne czy zwiększona podatność na infekcje.

Leczenie farmakologiczne – preparaty i dawkowanie

W Polsce cyneol dostępny jest w postaci kapsułek dojelitowych miękkich zawierających 200 miligram substancji czynnej. Forma dojelitowa jest szczególnie korzystna, ponieważ zapobiega rozpadowi kapsułki w żołądku i zapewnia uwalnianie cyneolu dopiero w jelicie cienkim, co zwiększa jego biodostępność i zmniejsza ryzyko podrażnienia błony śluzowej żołądka.

W Polsce dostępne są preparaty zawierające czysty cyneol jako jedyną substancję czynną, co stanowi istotną przewagę nad preparatami zawierającymi olejek eukaliptusowy o zmiennym składzie. Standaryzacja zawartości substancji czynnej pozwala na precyzyjne dawkowanie i zapewnia powtarzalność działania terapeutycznego.

Zalecane dawkowanie cyneolu

Dla dorosłych i młodzieży powyżej 12 roku życia standardowe dawkowanie wynosi 200 miligram substancji trzy razy na dobę. Kapsułkę należy przyjmować w całości, popijając szklanką wody o temperaturze pokojowej, około 30 minut przed posiłkiem. Osoby z wrażliwym żołądkiem mogą przyjmować preparat w trakcie posiłku, aby zminimalizować ryzyko dolegliwości dyspeptycznych.

W kontynuacji terapii lub w leczeniu długotrwałym dawka może zostać zmniejszona do 200 miligram dwa razy na dobę, co zazwyczaj jest wystarczające do utrzymania efektu terapeutycznego. Dla dzieci w wieku od 6 do 12 lat dostępne są preparaty zawierające 100 miligram cyneolu, stosowane trzy razy na dobę.

Czas trwania leczenia powinien być dostosowany do charakteru, nasilenia i przebiegu choroby. W przypadku ostrych infekcji dróg oddechowych terapia trwa zazwyczaj od 7 do 14 dni. Natomiast w przewlekłych chorobach takich jak astma czy POChP możliwe jest bezpieczne stosowanie cyneolu przez wiele miesięcy jako leczenie dodatkowe do podstawowej farmakoterapii.

Bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane

Cyneol charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych oraz wieloletnim doświadczeniem w stosowaniu klinicznym. Substancja ta otrzymała status GRAS w Stanach Zjednoczonych, co oznacza, że jest uznawana za bezpieczną przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane mają łagodny charakter i dotyczą głównie układu pokarmowego. Niezbyt często, u mniej niż jednego na sto pacjentów, mogą wystąpić nudności lub biegunka. Rzadko, u mniej niż jednego na tysiąc pacjentów, pojawiają się reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować obrzęk twarzy, świąd, zaburzenia oddychania lub kaszel. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu i skonsultować się z lekarzem.

Co istotne, cyneol w przeciwieństwie do niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie wywiera działania gastrotoksycznego i nie uszkadza błony śluzowej przewodu pokarmowego. Badania przedkliniczne wykazały nawet, że substancja ta może działać ochronnie na przewód pokarmowy poprzez zwiększenie produkcji ochronnego śluzu. To znacząco odróżnia cyneol od wielu innych leków stosowanych w chorobach zapalnych, które często powodują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Preparatów zawierających cyneol nie należy stosować u osób z nadwrażliwością na tę substancję lub którykolwiek inny składnik preparatu. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest występowanie krztuśca lub pseudo-krztuśca, ponieważ substancje zawierające cyneol mogą nasilać objawy tych schorzeń.

Preparaty z cyneolem nie są przeznaczone dla niemowląt i dzieci poniżej określonego wieku – kapsułki zawierające 200 miligram nie powinny być stosowane u dzieci poniżej 12 roku życia, natomiast preparaty z 100 miligram cyneolu – u dzieci poniżej 6 lat. To ograniczenie wynika z możliwości wystąpienia problemów z ośrodkowym układem nerwowym i oddychaniem u małych dzieci po zastosowaniu substancji zawierających wysokie stężenia terpenów.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z nadwrażliwością dróg oddechowych. Chorzy na astmę oskrzelową powinni stosować preparaty z cyneolem wyłącznie pod nadzorem lekarza, który będzie monitorował odpowiedź na leczenie i ewentualne działania niepożądane.

Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cyneolu u kobiet w ciąży. Chociaż badania na zwierzętach wykazały, że substancja przenika przez barierę łożyskową, dotychczas nie udowodniono jej teratogennego działania. Niemniej preparat można stosować u kobiet w ciąży jedynie po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka przez lekarza prowadzącego.

Cyneol przenika do mleka kobiet karmiących piersią, a jego stężenie w mleku jest zmienne i zależy od wielu czynników indywidualnych. Dotychczas jednak nie zgłaszano zauważalnych problemów u niemowląt karmionych piersią przez kobiety przyjmujące cyneol, dlatego substancja może być stosowana w okresie laktacji, jednak zaleca się konsultację z lekarzem przed rozpoczęciem terapii.

Interakcje z innymi lekami

Cyneol jest metabolizowany w wątrobie z udziałem enzymów układu cytochromu P450, szczególnie izoformy CYP3A4. Teoretycznie mogłoby to prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te same enzymy. Badania in vitro wykazały zależne od dawki hamowanie aktywności różnych izoform CYP, szczególnie przy wysokich stężeniach cyneolu.

W praktyce klinicznej jednak, przy stosowaniu standardowych dawek terapeutycznych, cyneol jest słabym modulatorem enzymów cytochromu P450 i nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji lekowych w trakcie jego wieloletniej obecności na rynku farmaceutycznym. Nie odnotowano przeciwwskazań do równoczesnego stosowania cyneolu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi takimi jak ibuprofen, diklofenak, naproksen czy ketoprofen, a także z paracetamolem.

Niemniej nie można całkowicie wykluczyć, że bardzo duże dawki cyneolu mogłyby wpływać na metabolizm niektórych leków. Dlatego pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym lub wymagające ścisłej kontroli stężenia we krwi powinni poinformować lekarza o stosowaniu preparatów z cyneolem.

Znaczenie kliniczne i wnioski praktyczne

Cyneol stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu wielu schorzeń układu oddechowego. Jego szczególna pozycja wynika z kilku istotnych czynników, które odróżniają go od innych dostępnych preparatów. Po pierwsze, cyneol łączy w sobie działanie wykrztuśne, mukolityczne, przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe, co pozwala na kompleksowe oddziaływanie na patofizjologię chorób dróg oddechowych.

Po drugie, substancja ta charakteryzuje się unikalną farmakokinetyką – po podaniu doustnym dociera nie tylko do układu krążenia, ale również do dróg oddechowych i zatok, gdzie jest wydychana z powietrzem i może działać miejscowo. To sprawia, że cyneol osiąga obszary trudno dostępne dla leków wziewnych, takie jak obwodowe drogi oddechowe czy zatoki przynosowe.

Po trzecie, długoletnie doświadczenie kliniczne i liczne badania naukowe potwierdzają bezpieczeństwo długotrwałego stosowania cyneolu, co jest szczególnie istotne w terapii przewlekłych chorób układu oddechowego. W przeciwieństwie do wielu innych leków stosowanych w tych schorzeniach, cyneol nie wywiera działania gastrotoksycznego i może być bezpiecznie łączony z innymi preparatami.

Współczesne wytyczne medyczne coraz częściej zalecają zastosowanie cyneolu jako element strategii czujnego wyczekiwania w ostrych infekcjach dróg oddechowych. Wczesne włączenie preparatów z cyneolem może ograniczać dokuczliwe objawy, poprawiać samopoczucie chorych, a jednocześnie redukować w dobie narastającej antybiotykooporności liczbę niepotrzebnie przepisywanych antybiotyków.

Bibliografia

1. Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, Gillissen A, Repges R, Vetter H. Anti-inflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial. Respir Med. 2003;97(3):250-256. DOI: 10.1053/rmed.2003.1432 PMID: 12645832
2. Worth H, Schacher C, Dethlefsen U. Concomitant therapy with Cineole (Eucalyptole) reduces exacerbations in COPD: a placebo-controlled double-blind trial. Respir Res. 2009;10:69. DOI: 10.1186/1465-9921-10-69 PMID: 19624838