Leki zawierające cynakalcet

Cynakalcet – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Cynakalcet – lek o działaniu zmniejszającym stężenie parathormonu. Mechanizm działania cynakalcetu polega na zwiększaniu wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy, co powoduje zmniejszenie stężenia parathormonu i wapnia. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów w schyłkowym stadium choroby nerek, zmniejszenie hiperkalcemii u pacjentów z rakiem przytarczyc i pierwotną nadczynnością przytarczyc.

Cynakalcet dostępny jest w postaci tabletek powlekanych. Dawkowanie dostosowywane jest indywidualnie do pacjenta, w zależności od choroby i wyników stężenia parathormonu. Stężenie parathormonu należy monitorować przez cały okres leczenia cynakalcetem. 

Możliwe działania niepożądane: nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, jadłowstręt, ból brzucha, niestrawność, biegunka, zaparcia, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, osłabienie, niedociśnienie, zakażenie górnych dróg oddechowych, duszność, nasilenie niewydolności serca, kaszel, ból głowy, zawroty głowy, drgawki, wysypka.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Cynakalcet – kompleksowy przewodnik o innowacyjnym leku w leczeniu zaburzeń przytarczyc

Cynakalcet to przełomowy lek kalcymimetyczny, który od 2004 roku rewolucjonizuje leczenie zaburzeń przytarczyc na całym świecie. Ta substancja czynna, wprowadzona do terapii przez amerykańską firmę Amgen, stanowi nową klasę leków działających na receptory wapniowe, oferując skuteczne rozwiązanie dla pacjentów z pierwotną i wtórną nadczynnością przytarczyc oraz hiperkalcemią związaną z rakiem. W Polsce cynakalcet jest dostępny pod różnymi nazwami handlowymi, takimi jak Mimpara, Cinacalcet Accord czy Cinacalcet Aurovitas, i stanowi kluczowy element programów lekowych dla pacjentów hemodializowanych. Jego unikalny mechanizm działania, polegający na naśladownictwie działania wapnia na komórki przytarczyc, pozwala na precyzyjną kontrolę gospodarki wapniowo-fosforanowej organizmu, co jest szczególnie istotne w przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i innymi schorzeniami wymagającymi delikatnego zarządzania stężeniem wapnia we krwi.

Mechanizm działania cynakalcetu

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który zwiększa wrażliwość receptorów powierzchniowych przytarczyc na wapń obecny w surowicy, przez co ogranicza wydzielanie przez gruczoł parathormonu (PTH). Jego głównym celem jest obniżenie poziomu parathormonu poprzez zwiększenie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Substancja ta działa na poziomie komórkowym, naśladując działanie wapnia i wiążąc się z receptorami wapniowymi na powierzchni komórek głównych przytarczyc.

Cynakalcet działa jako kalcymimetyk poprzez allosteryczną aktywację receptora wapniowego, który jest wyrażany w różnych tkankach narządów ludzkich. Ten precyzyjny mechanizm pozwala na skuteczną kontrolę wydzielania parathormonu bez konieczności podawania wysokich dawek wapnia, co mogłoby prowadzić do niepożądanych skutków ubocznych.

Po podaniu doustnym, cynakalcet osiąga maksymalne stężenie we krwi po 2-6 godzinach. Przy dawce powyżej 200 mg obserwuje się zahamowanie wchłaniania prawdopodobnie związane z ograniczoną rozpuszczalnością. Lek w 97% ulega związaniu z białkami krwi i jest metabolizowany w wątrobie przez różne enzymy, głównie CYP3A4 i CYP1A2.

Wskazania do stosowania

Cynakalcet ma szerokie zastosowanie w endokrynologii i nefrologii. Cynakalcet wskazany jest w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów w wieku co najmniej 3 lat w schyłkowym stadium choroby nerek, leczonych długotrwale dializą. Może być również wykorzystywany w terapii z użyciem preparatów wiążących fosforany i witaminę D.

Główne wskazania terapeutyczne:

• Wtórna nadczynność przytarczyc: u dorosłych i dzieci powyżej 3 lat z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializom
• Pierwotna nadczynność przytarczyc: gdy operacja usunięcia przytarczyc jest przeciwwskazana lub niemożliwa
• Rak przytarczyc: w celu zmniejszenia hiperkalcemii
• Hiperkalcemia: niezależnie od przyczyny, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne

Cynakalcet może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem preparatów wiążących fosforany i (lub) witaminy D, o ile jest to konieczne. Ta możliwość kombinowania terapii pozwala na holistyczne podejście do leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej.

Nadczynność przytarczyc – problem medyczny wymagający interwencji

Aby w pełni zrozumieć znaczenie cynakalcetu w terapii, należy poznać naturę schorzeń, w których jest stosowany. Przytarczyce to cztery małe gruczoły endokrynne zlokalizowane w pobliżu tarczycy, odpowiadające za regulację gospodarki mineralnej organizmu. Wytwarzają one parathormon (PTH), który kontroluje stężenie wapnia i fosforanów w organizmie.

Nadczynność przytarczyc polega na wytwarzaniu nadmiernej ilości parathormonu. Pierwotna postać tej choroby ma przyczynę u samego źródła – w przytarczycach. Pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP) to dosyć częste zaburzenie endokrynologiczne, ujawniające się zwykle po 60. roku życia, częściej u kobiet.

Rodzaje nadczynności przytarczyc:

1. Nadczynność pierwotna – spowodowana bezpośrednio przez zaburzenia w samych przytarczycach
2. Nadczynność wtórna – będąca odpowiedzią na inne czynniki, najczęściej przewlekłą chorobę nerek
3. Nadczynność trzeciorzędowa – rozwijająca się jako powikłanie długotrwałej nadczynności wtórnej

Pierwotna nadczynność przytarczyc najczęściej dotyka kobiety, zwłaszcza po 50. roku życia, które chorują nawet 3 razy częściej niż mężczyźni. Choroba często przebiega bezobjawowo i jest wykrywana przypadkowo podczas rutynowych badań krwi.

Objawy i powikłania nadczynności przytarczyc

Nadczynność przytarczyc może manifestować się różnorodnymi objawami, które często są niespecyficzne i mogą być mylone z innymi schorzeniami. Najczęściej zgłaszane wczesne objawy hiperkalcemii to: ogólne osłabienie, problemy z koncentracją, zwiększone pragnienie, zwiększenie wydalania moczu.

Objawy układowe:

• Układ nerwowy: depresja, zmiany nastroju, problemy z pamięcią, splątanie
• Układ kostno-stawowy: bóle kości i stawów, osteoporoza, zwiększone ryzyko złamań
• Układ pokarmowy: brak apetytu, nudności, wymioty, zaparcia
• Układ moczowy: kamica nerkowa, częstomocz, przewlekła choroba nerek

U 50-60% pacjentów przebieg choroby jest jednoobjawowy (najczęściej izolowane zmiany w nerkach). U 20% z powodu znacznego nasilenia hiperkalcemii dochodzi do wystąpienia pełnego obrazu klinicznego.

Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem jest przełom hiperkalcemiczny, wiążący się z nadmiernym pragnieniem, wymiotami i bólem brzucha, zmianami osobowości i śpiączką, a także zaburzeniami rytmu serca; stan bezpośredniego zagrożenia życia chorego.

Dawkowanie i sposób stosowania

Dawkowanie cynakalcetu musi być indywidualnie dostosowane do każdego pacjenta na podstawie regularnego monitorowania stężenia PTH i wapnia we krwi. Zalecana dawka początkowa u dorosłych to 30 mg raz na dobę. Dawkę cynakalcetu należy stopniowo zwiększać co 2-4 tyg. do dawki maksymalnej 180 mg podawanej raz na dobę w celu osiągnięcia pożądanego stężenia hormonu przytarczyc (PTH).

Dawkowanie u różnych grup pacjentów:

Dorośli z wtórną nadczynnością przytarczyc:

• Dawka początkowa: 30 mg raz dziennie
• Zwiększenie dawki co 2-4 tygodnie
• Dawka maksymalna: 180 mg raz dziennie

Dzieci i młodzież (≥3 lat): Początkowo ≤0,2 mg/kg mc. 1 ×/d (na podstawie suchej masy ciała), następnie zwiększać dawkę nie częściej niż co 4 tyg.

Zasady przyjmowania:

• Lek należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku
• Tabletki połykać w całości, nie dzielić, nie kruszyć, nie żuć
• Regularne kontrole laboratoryjne są niezbędne

Zaleca się przyjmowanie leku w trakcie lub niedługo po posiłku, gdyż biodostępność cynakalcetu przyjmowanego z pokarmem zwiększa się. To zwiększenie biodostępności może sięgać nawet 50-80%, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu wymaga szczególnej uwagi w określonych sytuacjach klinicznych. Przeciwwskazaniami do stosowania są nadwrażliwość na cynakalcet i hipokalcemia.

Bezwzględne przeciwwskazania:

• Nadwrażliwość na cynakalcet lub inne składniki preparatu
• Hipokalcemia (stężenie wapnia poniżej normy)
• Stężenie wapnia w surowicy poniżej 7,5 mg/dl

Szczególne środki ostrożności:

Monitorowanie hipokalcemii: U dorosłych oraz w grupie dzieci i młodzieży, leczonych cynakalcetem, zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśni, skurcze, tężyczka i drgawki.

Zaburzenia rytmu serca: Zmniejszona ilość wapnia we krwi wydłuża odcinek QT, a to prowadzi do komorowych zaburzeń pracy serca. Sam cynakalcet wydłuża ten odcinek, dlatego należy obserwować pacjentów z niedoborami wapnia w wywiadzie oraz podczas leczenia.

Zaburzenia neurologiczne: Badania pokazały obniżony próg drgawkowy u osób leczonych cynakalcetem oraz epizodyczne przypadki spadku ciśnienia tętniczego oraz niewydolności sercowej.

Działania niepożądane

Jak każdy lek, cynakalcet może wywoływać działania niepożądane, których częstość i nasilenie są różne u poszczególnych pacjentów. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z leczeniem cynakalcetem obejmują: nudności i wymioty – są to jedne z najczęstszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u pacjentów.

Działania niepożądane według częstości występowania:

Bardzo często (≥1/10):

• Nudności i wymioty
• Hipokalcemia

Często (≥1/100 do <1/10):

• Zawroty głowy
• Parestezje (mrowienie, drętwienie)
• Zmniejszenie apetytu
• Bóle mięśniowe
• Osłabienie

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100):

• Drgawki
• Wysypka skórna
• Reakcje nadwrażliwości

Nudności, wymioty, jadłowstręt, zawroty głowy, wysypka skórna, bóle mięśniowe, osłabienie, zbyt duże obniżenie poziomu wapnia we krwi, zmniejszenie stężenia testosteronu, drgawki, niestrawność, reakcje nadwrażliwości.

Działania niepożądane wymagające natychmiastowej interwencji medycznej:

• Objawy ciężkiej hipokalcemii (tężyczka, drgawki)
• Zaburzenia rytmu serca
• Obrzęk twarzy, ust, języka (reakcja alergiczna)

Interakcje lekowe

Cynakalcet może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego terapię. Cynakalcet jest metabolizowany przez jeden z enzymów cytochromu P450 – CYP3A4, zaburzenie jego pracy przez silne inhibitory jak na przykład ketokonazol, itrakonazol, rytonawir lub induktory jak na przykład ryfampicyna może wiązać się ze zmianą dawkowania lub wyłączeniem innych leków z terapii.

Kluczowe interakcje:

Inhibitory CYP3A4 (zwiększają stężenie cynakalcetu):

• Ketokonazol, itrakonazol
• Telitromycyna, worykonazol
• Rytonawir

Induktory CYP3A4 (zmniejszają stężenie cynakalcetu):

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Karbamazepina

Substancje wpływające na CYP1A2: Klirens cynakalcetu jest 36-38% większy u osób palących tytoń, gdyż nikotyna indukuje jeden z enzymów – CYP1A2, który ma udział w jego metabolizmie.

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6 – konieczna może być zmiana dawek przyjmowanych jednocześnie leków w przypadku podawania cynakalcetu wraz z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym.

Leki wymagające szczególnej ostrożności:

Grupa leków	Przykłady	Mechanizm interakcji
Leki przeciwarytmiczne	Flekainid, propafenon	Inhibicja CYP2D6
Beta-blokery	Metoprolol	Inhibicja CYP2D6
Leki przeciwdepresyjne	Dezypramina, nortryptylina	Inhibicja CYP2D6
Leki przeciwkaszlowe	Dekstrometorfan	Inhibicja CYP2D6

Leczenie farmakologiczne zaburzeń przytarczyc

W leczeniu nadczynności przytarczyc stosuje się zróżnicowane podejście farmakologiczne, które zależy od typu i przyczyny schorzenia. Cynakalcet stanowi kluczowy element nowoczesnej farmakoterapii, ale często jest kombinowany z innymi substancjami czynnymi.

Główne grupy leków stosowanych w nadczynności przytarczyc:

Kalcymimetyki:

• Cynakalcet – lek pierwszego wyboru w wtórnej nadczynności przytarczyc
• Etelkalcetyd – nowszy kalcymimetyk podawany dożylnie

Preparaty wiążące fosforany:

• Węglan wapnia
• Octan wapnia
• Sewelamer
• Chlorowodorek lantanu

Analogi witaminy D:

• Kalcytriol (1,25-dihydroksywitamina D3)
• Alfakacydol (1α-hydroksywitamina D3)
• Parycalcytol
• Doksercalcyferol

Bisfosfoniany (w pierwotnej nadczynności przytarczyc):

• Alendronian sodu
• Zoledronian sodu
• Ibandronian sodu

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do przeprowadzenia operacji, aby osiągnąć prawidłowy poziom wapnia w surowicy, podaje się pacjentom tzw. kalcymimetyki. Leki z tej grupy zwiększają wrażliwość receptorów wapniowych na wapń pozakomórkowy i hamują wydzielanie parathormonu przez przytarczyce.

Strategia leczenia skojarzonego:

W przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów dializowanych często stosuje się terapię skojarzoną obejmującą:

1. Cynakalcet – jako lek podstawowy kontrolujący wydzielanie PTH
2. Preparaty wiążące fosforany – kontrolujące hiperfosfatemię
3. Aktywne metabolity witaminy D – wspierające wchłanianie wapnia
4. Suplementację wapnia – w przypadkach niedoboru

Monitorowanie terapii

Skuteczne i bezpieczne leczenie cynakalcetem wymaga regularnego monitorowania parametrów biochemicznych. Stężenie PTH należy oznaczać przynajmniej po 12 h po podaniu cynakalcetu. Stężenie PTH należy oznaczać po 1-4 tyg. od rozpoczęcia leczenia lub od dostosowania dawki cynakalcetu. Stężenie PTH, należy monitorować co 1-3 mies. w okresie leczenia podtrzymującego.

Parametry wymagające kontroli:

Podstawowe badania laboratoryjne:

• Stężenie wapnia całkowitego w surowicy
• Stężenie wapnia zjonizowanego
• Stężenie parathormonu (PTH)
• Stężenie fosforu nieorganicznego
• Aktywność fosfatazy alkalicznej

Dodatkowe parametry:

• Stężenie magnezu
• Stężenie 25-hydroksywitaminy D
• Kreatynina i eGFR
• Stężenie albumin (do korekci wapnia całkowitego)

Częstość kontroli:

Okres leczenia	Częstość badań	Uwagi
Pierwsze 4 tygodnie	Co 1-2 tygodnie	Dostosowanie dawkowania
Leczenie stabilne	Co 1-3 miesiące	Monitorowanie długoterminowe
Zmiana dawkowania	Po 1-4 tygodniach	Ocena odpowiedzi

Specjalne populacje pacjentów

Stosowanie cynakalcetu w specjalnych populacjach pacjentów wymaga szczególnej uwagi i dostosowania terapii.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 65 roku życia nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jednak ze względu na częstsze współwystępowanie chorób współistniejących i przyjmowanie wielu leków, wymagana jest szczególna ostrożność w monitorowaniu interakcji lekowych.

Zaburzenia czynności nerek

Cynakalcet nie jest zalecany niedializowanym pacjentom z przewlekłą chorobą nerek, ponieważ u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek leczonych cynakalcetem ryzyko wystąpienia hipokalcemii było większe w porównaniu z dializowanymi pacjentami leczonymi cynakalcetem.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawkowania ze względu na metabolizm cynakalcetu przez enzymy wątrobowe.

Ciąża i laktacja

Nie badano wpływu cynakalcetu na przebieg ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego działania na rozwój płodu dawek nietoksycznych dla matek. Produkt może być stosowany u ciężarnych kobiet po rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka.

W badaniach na szczurach stwierdzono przenikanie cynakalcetu do mleka, jednak nie ma odpowiednich badań dotyczących ludzi. Stosowanie produktu nie jest zalecane przez kobiety karmiące.

Program lekowy w Polsce

W Polsce cynakalcet jest dostępny w ramach programu lekowego dla pacjentów hemodializowanych. Pacjenci dializowani z powodu przewlekłej niewydolności nerek, z wtórną nadczynnością przytarczyc mogą w Polsce korzystać z programu lekowego. Muszą przy tym spełnić szereg kryteriów.

Kluczowe kryteria kwalifikacji do programu:

• Potwierdzona wtórna nadczynność przytarczyc
• Leczenie przewlekłą hemodializą lub dializą otrzewnową
• Niepowodzenie standardowego leczenia preparatami witaminy D
• Określone wartości parametrów laboratoryjnych (PTH, Ca, P)

Dostępne preparaty refundowane:

• Mimpara (lek oryginalny)
• Cinacalcet Accord
• Cinacalcet Aurovitas
• Inne preparaty generyczne zawierające cynakalcet

Bibliografia

1. Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, Turner SA, Avram MM, Suranyi MG, Hercz G, Cunningham J, Abu-Alfa AK, Messa P, Coyne DW, Locatelli F, Cohen RM, Evenepoel P, Moe SM, Fournier A, Braun J, McCary LC, Zani VJ, Olson KA, Drüeke TB, Goodman WG. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004;350(15):1516-1525. DOI: 10.1056/NEJMoa031633 PMID: 15071126
2. Peacock M, Bilezikian JP, Bolognese MA, Borofsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S, Shoback D. Cinacalcet HCl reduces hypercalcemia in primary hyperparathyroidism across a wide spectrum of disease severity. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):E9-E18. DOI: 10.1210/jc.2010-1221 PMID: 20943783