Sartany w leczeniu nadciśnienia – przewodnik dla pacjentów

Sartany, znane również jako antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), stanowią jedną z najważniejszych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Te nowoczesne leki zostały wprowadzone do praktyki klinicznej w latach 90. ubiegłego wieku jako efekt intensywnych poszukiwań skuteczniejszej i lepiej tolerowanej alternatywy dla inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Sartany działają poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1 dla angiotensyny II – silnej substancji naczynioskurczowej odpowiedzialnej za wzrost ciśnienia tętniczego. Dzięki temu mechanizmowi działania skutecznie obniżają ciśnienie krwi, chronią serce i naczynia przed uszkodzeniami oraz spowalniają postęp chorób układu krążenia. Jedną z największych zalet sartanów w porównaniu z inhibitorami ACE jest brak wywołującego uciążliwego suchego kaszlu, który dotyka nawet co dziesiątego pacjenta stosującego inhibitory ACE. To sprawia, że sartany są szczególnie cennym rozwiązaniem dla osób, które nie tolerują wcześniejszego leczenia. Współczesna kardiologia traktuje sartany jako leki pierwszego wyboru w monoterapii lub terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego, zgodnie z najnowszymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH) oraz polskimi zaleceniami w dziedzinie hipertensjologii. Oprócz skutecznego obniżania ciśnienia, sartany wykazują działanie ochronne wobec nerek, zmniejszają przerost lewej komory serca i mogą obniżać ryzyko wystąpienia udaru mózgu u odpowiednio dobranych pacjentów. W Polsce dostępnych jest kilka różnych substancji czynnych z grupy sartanów, w tym losartan, walsartan, kandesartan, telmisartan, irbesartan i eprosartan, każda o nieco innych właściwościach farmakologicznych i spektrum zastosowań klinicznych.

Czym są sartany i jak działają na organizm

Sartany to grupa leków przeciwnadciśnieniowych o podobnym mechanizmie działania, ale różniących się budową chemiczną i niektórymi właściwościami farmakologicznymi. Pełna nazwa tej grupy to antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 (AT1), co dokładnie opisuje sposób ich działania w organizmie.

Aby zrozumieć, jak działają sartany, należy najpierw poznać układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego. Układ ten jest naturalnym systemem kontroli ciśnienia krwi w organizmie. Gdy ciśnienie spada lub gdy organizm wykrywa zmniejszenie objętości krwi, nerki uwalniają enzym zwaną reniną. Renina przekształca angiotensynogen w angiotensynę I, która następnie jest konwertowana przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE) w angiotensynę II.

Angiotensyna II to bardzo silna substancja naczynioskurczowa, która wywiera swoje działanie poprzez łączenie się z receptorami AT1 znajdującymi się na powierzchni komórek naczyń krwionośnych i innych tkanek. Po połączeniu z receptorem AT1 angiotensyna II powoduje szereg niekorzystnych efektów, które prowadzą do wzrostu ciśnienia tętniczego i uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego.

Mechanizm działania sartanów na poziomie komórkowym

Sartany działają jako konkurencyjni antagoniści receptora AT1, co oznacza, że „zajmują miejsce” angiotensyny II na tym receptorze, uniemożliwiając jej wywieranie szkodliwego działania. Ten mechanizm jest wysoce selektywny – sartany blokują praktycznie wyłącznie receptory AT1, nie wpływając znacząco na inne receptory angiotensyny, takie jak AT2.

Zablokowanie receptorów AT1 przez sartany prowadzi do następujących korzystnych efektów:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – brak pobudzenia receptorów AT1 sprawia, że mięśnie gładkie naczyń się rozluźniają, co prowadzi do ich rozszerzenia i obniżenia oporu obwodowego
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu – aldosteron to hormon odpowiedzialny za zatrzymywanie sodu i wody w organizmie, jego zmniejszona produkcja prowadzi do łagodnego działania moczopędnego
• Ochrona serca – zmniejszenie obciążenia serca przez obniżenie oporu naczyniowego oraz bezpośrednie działanie kardioprotekcyjne
• Działanie nefroprotekcyjne – ochrona nerek przed uszkodzeniami spowodowanymi wysokim ciśnieniem i działaniem angiotensyny II

Charakterystyczną cechą sartanów jest ich długotrwałe działanie. Większość z nich można przyjmować raz dziennie, co znacznie ułatwia przestrzeganie terapii przez pacjentów. Dodatkowo, sartany wykazują łagodny początek działania, co oznacza, że rzadko powodują nagłe spadki ciśnienia.

Wskazania do stosowania sartanów w praktyce klinicznej

Sartany mają szerokie spektrum zastosowań w kardiologii i medycynie wewnętrznej. Główne wskazania do ich stosowania obejmują:

Nadciśnienie tętnicze

Jest to najczęstsze wskazanie do stosowania sartanów. Mogą być używane zarówno w monoterapii (jako jedyny lek przeciwnadciśnieniowy), jak i w terapii skojarzonej z innymi grupami leków. Sartany są szczególnie zalecane u pacjentów:

• Z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym
• Którzy nie tolerują inhibitorów ACE z powodu suchego kaszlu
• Z nadciśnieniem izolowanym skurczowym u osób starszych
• Z współistniejącymi chorobami, takimi jak cukrzyca typu 2

Nefropatia cukrzycowa

Sartany wykazują udowodnione działanie nefroprotekcyjne, szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosuje się je w celu:

• Spowolnienia postępu nefropatii cukrzycowej
• Zmniejszenia białkomoczu (szczególnie gdy przekracza 0,5 g na dobę)
• Ochrony funkcji nerek u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą

Niewydolność serca

Niektóre sartany (losartan, kandesartan, walsartan) mają udowodnioną skuteczność w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, szczególnie:

• Gdy inhibitory ACE są przeciwwskazane lub źle tolerowane
• U pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory
• W ramach terapii skojarzonej z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca

Zapobieganie udarowi mózgu

Losartan ma specjalne wskazanie do zmniejszania ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w elektrokardiogramie.

Leczenie farmakologiczne – dostępne sartany w Polsce

W Polsce dostępnych jest sześć głównych substancji czynnych z grupy sartanów, każda o nieco innych właściwościach farmakologicznych i spektrum zastosowań. Wybór konkretnego sartanu zależy od stanu klinicznego pacjenta, współistniejących chorób oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie.

Substancja czynna	Przykładowe nazwy handlowe	Dawka początkowa	Dawka maksymalna	Charakterystyczne właściwości
Losartan	Cozaar, Lorista, Losacor, Lozap, Xartan	50 mg raz dziennie	100 mg raz dziennie	Pierwszy dostępny sartan, wskazania w udarze
Walsartan	Diovan, Valsacor, Sarve	80 mg raz dziennie	320 mg raz dziennie	Szeroki zakres dawek, dobrze przebadany
Kandesartan	Atacand, Candepres, Karbis	8 mg raz dziennie	32 mg raz dziennie	Bardzo długie działanie, stosowany u dzieci
Telmisartan	Pritor, Micardis, Telmizek	40 mg raz dziennie	80 mg raz dziennie	Najdłuższy okres półtrwania
Irbesartan	Aprovel, Irprestan	150 mg raz dziennie	300 mg raz dziennie	Dobra skuteczność w nefropatii
Eprosartan	Teveten	600 mg raz dziennie	800 mg raz dziennie	Podawany zwykle w większych dawkach

Losartan

Losartan był pierwszym sartanem wprowadzonym do leczenia. Jest dostępny w dawkach 12,5 mg, 25 mg, 50 mg i 100 mg. Charakteryzuje się średnim czasem działania i jest metabolizowany w wątrobie do aktywnego metabolitu. Losartan ma udowodnioną skuteczność w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu u pacjentów z przerostem lewej komory serca.

Walsartan

Walsartan należy do najczęściej stosowanych sartanów w Polsce. Dostępny jest w szerokim zakresie dawek: 40 mg, 80 mg, 160 mg i 320 mg. Charakteryzuje się dobrą skutecznością hipotensyjną i jest jednym z najlepiej przebadanych sartanów pod kątem bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.

Kandesartan

Kandesartan wyróżnia się bardzo długim czasem działania i wysoką selektywnością wobec receptorów AT1. Jest to jedyny sartan zarejestrowany do stosowania u dzieci powyżej 6. roku życia z nadciśnieniem tętniczym. Dostępny w dawkach 4 mg, 8 mg, 16 mg i 32 mg.

Telmisartan

Telmisartan ma najdłuższy okres półtrwania spośród wszystkich sartanów, wynoszący około 24 godzin, co zapewnia stabilne obniżenie ciśnienia przez całą dobę. Dodatkowo wykazuje częściową aktywność wobec receptorów PPAR-gamma, co może przynosić dodatkowe korzyści metaboliczne.

Irbesartan

Irbesartan jest szczególnie dobrze przebadany w zakresie działania nefroprotekcyjnego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Charakteryzuje się długim czasem działania i jest dostępny w dawkach 75 mg, 150 mg i 300 mg.

Eprosartan

Eprosartan ma nieco odmienny profil farmakologiczny – jest podawany zwykle w większych dawkach i może wykazywać pewne dodatkowe właściwości, takie jak wpływ na układ współczulny.

Dawkowanie i sposób podawania sartanów

Prawidłowe dawkowanie sartanów jest kluczowe dla osiągnięcia optymalnych efektów terapeutycznych przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka działań niepożądanych. Ogólne zasady dawkowania obejmują:

Zasady rozpoczynania terapii

Leczenie sartanami zawsze rozpoczyna się od najmniejszej skutecznej dawki, która jest następnie stopniowo zwiększana co 2-4 tygodnie do osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego lub maksymalnej tolerowanej dawki. To podejście pozwala na:

• Ocenę indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek
• Minimalizację ryzyka hipotensji, szczególnie po pierwszej dawce
• Wykrycie ewentualnych działań niepożądanych przed zwiększeniem dawki
• Umożliwienie organizmowi stopniowej adaptacji do nowych warunków hemodynamicznych

Pora przyjmowania leku

Większość sartanów można przyjmować niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania. Zalecana pora przyjmowania to:

• Pierwszy tydzień terapii: najlepiej wieczorem, aby uniknąć ewentualnych zawrotów głowy związanych z działaniem hipotensyjnym pierwszej dawki
• Po okresie adaptacji: zalecane jest przyjmowanie rano, co zapewnia optymalną kontrolę ciśnienia w godzinach porannych, kiedy występuje naturalny wzrost ciśnienia tętniczego
• Telmisartan: ze względu na najdłuższy okres półtrwania, pora przyjmowania ma najmniejsze znaczenie

Modyfikacja dawkowania w szczególnych sytuacjach

U niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie standardowego schematu dawkowania:

• Pacjenci w podeszłym wieku: zaleca się rozpoczęcie od mniejszych dawek ze względu na zwiększone ryzyko hipotensji
• Zaburzenia funkcji nerek: może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między dawkami
• Zaburzenia funkcji wątroby: niektóre sartany wymagają redukcji dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby
• Terapia skojarzona: gdy sartany są łączone z innymi lekami hipotensyjnymi, dawki mogą wymagać dostosowania

Przeciwwskazania do stosowania sartanów

Chociaż sartany są ogólnie dobrze tolerowane, istnieją sytuacje, w których ich stosowanie jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności.

Bezwzględne przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą występującą w preparacie
• Ciąża – szczególnie drugi i trzeci trymestr, gdy sartany mogą powodować uszkodzenie lub śmierć płodu
• Karmienie piersią – sartany przenikają do mleka matki i mogą szkodzić niemowlęciu
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub zastój żółci
• Obustronnie zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki

Względne przeciwwskazania i sytuacje wymagające ostrożności

• Hipotensja – niskie ciśnienie tętnicze zwiększa ryzyko nadmiernego spadku ciśnienia
• Odwodnienie lub hiponatremia – stany te zwiększają ryzyko hipotensji po podaniu sartanów
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) – wymaga bardzo ostrożnego dawkowania
• Zwężenie zastawki aortalnej lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory
• Pierwotny aldosteronizm – sartany mogą być mniej skuteczne w tej postaci nadciśnienia

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież: Tylko kandesartan jest zarejestrowany do stosowania u dzieci powyżej 6. roku życia. U tej grupy pacjentów wymagane jest szczególnie ostrożne dawkowanie i ścisłe monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku: Wymagają często mniejszych dawek początkowych i wolniejszego zwiększania dawek ze względu na zwiększone ryzyko hipotensji i pogorszenia funkcji nerek.

Działania niepożądane sartanów

Jedną z największych zalet sartanów jest ich bardzo dobra tolerancja i niski profil działań niepożądanych w porównaniu z innymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. Niemniej jednak, jak każde leki, mogą one powodować pewne efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane

Zawroty głowy i bóle głowy stanowią najczęściej zgłaszane działania niepożądane sartanów, występując u około 2-4% pacjentów. Są one zwykle łagodne i ustępują samoistnie w miarę adaptacji organizmu do nowych warunków hemodynamicznych.

Hipotensja może wystąpić, szczególnie po pierwszej dawce lub przy zwiększaniu dawkowania. Objawia się:

• Uczuciem osłabienia i zmęczenia
• Zawrotami głowy, szczególnie przy szybkiej zmianie pozycji
• Omdleniami w ciężkich przypadkach

Hiperkalemia (zwiększone stężenie potasu we krwi) występuje u około 1-3% pacjentów i może być szczególnie niebezpieczna u osób z zaburzeniami funkcji nerek.

Rzadsze działania niepożądane

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, ból brzucha, biegunka
• Reakcje alergiczne: wysypka skórna, świąd, obrzęk naczynioruchowy (bardzo rzadko)
• Zaburzenia funkcji nerek: szczególnie u pacjentów z chorobami nerek
• Kaszel: występuje znacznie rzadziej niż w przypadku inhibitorów ACE (< 1% vs ~10%)

Monitorowanie działań niepożądanych

Pacjenci stosujący sartany powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi następujących objawów:

• Częste zawroty głowy lub omdlenia
• Obrzęki twarzy, ust, gardła lub języka
• Trudności w oddychaniu
• Wysypka skórna lub świąd
• Nietypowe osłabienie lub zmęczenie

Interakcje sartanów z innymi lekami

Znajomość interakcji lekowych jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania sartanów, szczególnie u pacjentów przyjmujących wiele leków jednocześnie. Niektóre z tych interakcji mogą prowadzić do poważnych powikłań zdrowotnych.

Najważniejsze interakcje zwiększające ryzyko powikłań

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron – jednoczesne stosowanie sartanów z inhibitorami ACE lub aliskirenu (bezpośredni inhibitor reniny) znacząco zwiększa ryzyko:

• Hiperkaliemii (niebezpiecznego wzrostu poziomu potasu)
• Hipotensji
• Pogorszenia funkcji nerek, aż do ostrej niewydolności nerek

„Potrójna kaskada” (triple whammy) – szczególnie niebezpieczne połączenie obejmujące:

• Sartany
• Diuretyki
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

To połączenie dramatycznie zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek i powinno być bezwzględnie unikane.

Leki zwiększające ryzyko hiperkaliemii

Jednoczesne stosowanie sartanów z następującymi lekami może prowadzić do niebezpiecznego wzrostu poziomu potasu:

• Leki moczopędne oszczędzające potas: spironolakton, amiloryd, eplerenon
• Suplementy potasu i sole potasu
• Heparyna i heparyny drobnocząsteczkowe
• Takrolimus i cyklosporyna
• Trimetoprim

Interakcje zmniejszające skuteczność sartanów

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) mogą:

• Osłabiać działanie hipotensyjne sartanów
• Zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek
• Prowadzić do retencji sodu i płynów

Duże dawki diuretyków w połączeniu z sartanami mogą powodować nadmierny spadek ciśnienia, szczególnie u pacjentów odwodnionych.

Zalecenia dotyczące monitorowania interakcji

Pacjenci stosujący sartany powinni:

• Informować wszystkich lekarzy o przyjmowaniu sartanów
• Unikać samodzielnego stosowania NLPZ bez konsultacji lekarskiej
• Regularnie kontrolować poziom potasu i funkcję nerek
• Zachować ostrożność przy wprowadzaniu nowych leków

Sartany vs inhibitory ACE – porównanie skuteczności i bezpieczeństwa

Zarówno sartany, jak i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) działają na ten sam układ renina-angiotensyna-aldosteron, ale w różnych punktach, co przekłada się na odmienne profile skuteczności i bezpieczeństwa.

Skuteczność hipotensyjna

Obie grupy leków wykazują podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego w monoterapii. Badania kliniczne pokazują, że:

• Średnie obniżenie ciśnienia skurczowego wynosi około 10-15 mmHg dla obu grup
• Obniżenie ciśnienia rozkurczowego wynosi około 6-10 mmHg
• Czas osiągnięcia pełnego efektu hipotensyjnego to 2-4 tygodnie

Różnice w działaniach ochronnych

Inhibitory ACE mają udowodnione przewagi w:

• Zmniejszaniu śmiertelności ogólnej w metaanalizach dużych badań
• Ochronie przed zawałem serca (zjawisko „sartanowego paradoksu zawału”)
• Prewencji wtórnej po zawale serca
• Leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową

Sartany wykazują przewagi w:

• Lepszej tolerancji (brak kaszlu)
• Działaniu nefroprotekcyjnym u pacjentów z cukrzycą
• Zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu (losartan)
• Regresji przerostu lewej komory serca

Profile działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Inhibitory ACE	Sartany
Suchy kaszel	10-15% pacjentów	< 1% pacjentów
Obrzęk naczynioruchowy	0,1-0,2%	< 0,1%
Hiperkalemia	2-3%	1-3%
Hipotensja	2-4%	2-4%
Pogorszenie funkcji nerek	1-2%	1-2%

Wybór między sartanami a inhibitorami ACE

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, inhibitory ACE pozostają lekami pierwszego wyboru w większości sytuacji klinicznych ze względu na lepiej udokumentowane działania ochronne. Sartany są preferowane w następujących sytuacjach:

• Nietolerancja inhibitorów ACE z powodu kaszlu
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po inhibitorach ACE
• Nefropatia cukrzycowa z białkomoczem
• Nadciśnienie z przerostem lewej komory serca (losartan)

Monitorowanie podczas terapii sartanami

Regularne monitorowanie pacjentów stosujących sartany jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Zakres i częstotliwość kontroli zależą od stanu klinicznego pacjenta i współistniejących chorób.

Podstawowe parametry do monitorowania

Ciśnienie tętnicze powinno być kontrolowane:

• W pierwszym tygodniu po rozpoczęciu terapii lub zmianie dawki
• Co 2-4 tygodnie podczas okresu dostosowywania dawki
• Co 3-6 miesięcy po osiągnięciu stabilizacji
• Docelowe wartości: < 140/90 mmHg (< 130/80 mmHg u pacjentów wysokiego ryzyka)

Funkcja nerek – kontrola stężenia kreatyniny i oszacowanego klirensu kreatyniny:

• Po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia lub zmiany dawki
• Co 3-6 miesięcy podczas stabilnej terapii
• Częściej u pacjentów z chorobami nerek lub cukrzycą

Stężenie potasu w surowicy:

• Po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia terapii
• Po każdej zmianie dawki
• Co 3-6 miesięcy podczas stabilnej terapii
• Norma: 3,5-5,0 mmol/l

Sytuacje wymagające intensywniejszego monitorowania

• Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek: kontrole co 2-4 tygodnie na początku terapii
• Osoby starsze: częstsze kontrole ciśnienia ze względu na ryzyko hipotensji
• Pacjenci z cukrzycą: szczególna uwaga na funkcję nerek i białkomocz
• Terapia skojarzona: gdy sartany są łączone z diuretykami lub innymi lekami wpływającymi na gospodarkę elektrolitową

Objawy wymagające natychmiastowej konsultacji lekarskiej

Pacjenci powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia:

• Częstych omdleń lub ciężkich zawrotów głowy
• Obrzęku twarzy, warg, języka lub gardła
• Trudności w oddychaniu
• Nietypowego osłabienia lub zmęczenia
• Bólu w klatce piersiowej
• Zaburzeń rytmu serca

Bibliografia

1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995-1003. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08089-3 PMID: 11937178
2. Xie X, Atkins E, Lv J, Bennett A, Neal B, Ninomiya T, Woodward M, MacMahon S, Turnbull F, Hillis GS, Chalmers J, Mant J, Salam A, Rahimi K, Perkovic V, Rodgers A. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10017):435-43. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00805-3 PMID: 26559744
3. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(4):CD003822. DOI: 10.1002/14651858.CD003822.pub2 PMID: 18843650
4. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75. DOI: 10.1056/NEJMoa010713 PMID: 11759645