Choroba Parkinsona – kompleksowy przewodnik o leczeniu farmakologicznym i najważniejszych interakcjach

Choroba Parkinsona jest drugą co do częstości występowania chorobą neurodegeneracyjną na świecie, ustępując jedynie chorobie Alzheimera. W Europie dotyka ona od 66 do 1500 osób na 100 000 mieszkańców, a w Polsce szacuje się, że choruje około 80 tysięcy osób. Jest to przewlekłe, postępujące schorzenie neurozwyrodnieniowe, które znacząco wpływa na jakość życia pacjentów. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa, częstość występowania tej choroby będzie nieuchronnie wzrastać. Pomimo wielu lat badań, obecnie nie istnieje metoda leczenia przyczynowego – dostępne terapie koncentrują się głównie na łagodzeniu objawów i spowalnianiu progresji choroby. Kluczowym elementem skutecznego leczenia jest odpowiednio dobrana farmakoterapia, uwzględniająca indywidualne potrzeby pacjenta oraz unikanie potencjalnie niebezpiecznych interakcji między lekami.

Czym jest choroba Parkinsona?

Choroba Parkinsona to przewlekła, neurozwyrodnieniowa choroba układu nerwowego. Istotą schorzenia jest postępujący zanik neuronów dopaminergicznych w części zbitej substancji czarnej śródmózgowia, co prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia dopaminy w prążkowiu. Objawy kliniczne pojawiają się zazwyczaj, gdy poziom dopaminy w tej strukturze obniża się o około 80%.

Poza uszkodzeniem układu dopaminergicznego, w chorobie Parkinsona dochodzi również do zaburzenia funkcjonowania innych układów neuroprzekaźnikowych, takich jak układ serotoninergiczny, noradrenergiczny, cholinergiczny, GABA-ergiczny i glutaminergiczny. Ta złożona dysregulacja przekaźnictwa nerwowego odpowiada za różnorodność objawów występujących u pacjentów.

Przyczyny choroby Parkinsona

Mimo intensywnych badań, etiologia choroby Parkinsona nie została w pełni wyjaśniona. Uważa się, że na jej rozwój wpływa wiele czynników:

• Wiek – jest głównym czynnikiem ryzyka, choroba najczęściej zaczyna się po 50 roku życia
• Czynniki genetyczne – odpowiadają za około 5-10% przypadków choroby
• Płeć – mężczyźni chorują częściej niż kobiety (w stosunku 3:2)
• Czynniki środowiskowe – narażenie na określone chemikalia (pestycydy, rozpuszczalniki)
• Stres oksydacyjny – prowadzący do powstawania wolnych rodników
• Zaburzenia mitochondrialne – obniżenie aktywności kompleksu I w mitochondriach
• Procesy zapalne – udział reakcji zapalnych w obumieraniu neuronów
• Zaburzenia syntezy białek – nieprawidłowości w syntezie α-synukleiny prowadzące do powstawania ciał Lewy’ego

W patogenezie choroby istotną rolę odgrywa również podwyższony poziom żelaza w istocie czarnej, co może nasilać stres oksydacyjny i uszkadzać neurony.

Objawy choroby Parkinsona

Obraz kliniczny choroby Parkinsona charakteryzuje się występowaniem zarówno objawów ruchowych, jak i pozaruchowych. Często objawy pozaruchowe wyprzedzają pojawienie się klasycznych objawów motorycznych o kilka, a nawet kilkanaście lat.

Objawy ruchowe:

• Bradykinezja (spowolnienie ruchowe) – jest to warunek konieczny do rozpoznania choroby Parkinsona
• Drżenie spoczynkowe – typowo jednostronne, o częstotliwości 4-6 Hz (u około 30% chorych może nie występować)
• Sztywność mięśniowa – zwiększony opór podczas biernych ruchów kończyn
• Zaburzenia postawy i chodu – pochylona sylwetka, chód drobnymi krokami, trudności z rozpoczęciem chodu
• Maskowata twarz – uboga mimika, rzadkie mruganie
• Mikrografia – zmniejszenie wielkości pisma

Objawy pozaruchowe:

• Zaburzenia węchu (hiposmia) – jeden z najwcześniejszych objawów
• Zaburzenia snu – szczególnie zaburzenia fazy REM
• Zaparcia – mogą wyprzedzać inne objawy o wiele lat
• Depresja i zaburzenia lękowe – występują u około 40-50% pacjentów
• Zaburzenia funkcji poznawczych – od łagodnych do otępienia
• Zaburzenia autonomiczne – nadmierne pocenie się, ślinotok, zaburzenia regulacji ciśnienia tętniczego, dysfunkcje seksualne
• Ból – często niedoceniany objaw choroby

Charakterystyczną cechą choroby Parkinsona jest asymetria objawów, szczególnie w początkowym stadium – objawy zaczynają się jednostronnie i stopniowo obejmują drugą stronę ciała.

Diagnostyka choroby Parkinsona

Rozpoznanie choroby Parkinsona opiera się głównie na ocenie klinicznej i obserwacji charakterystycznych objawów. Nie istnieją specyficzne badania laboratoryjne ani obrazowe, które jednoznacznie potwierdzałyby diagnozę. Kluczowe kryteria diagnostyczne obejmują:

• Obecność bradykinezji (spowolnienia ruchowego)
• Obecność przynajmniej jednego z następujących objawów:
  • Drżenie spoczynkowe
  • Sztywność mięśniowa
  • Zaburzenia postawy

Ważnym kryterium potwierdzającym diagnozę jest również dobra odpowiedź na leczenie lewodopą. W procesie diagnostycznym istotne jest wykluczenie innych schorzeń mogących naśladować chorobę Parkinsona, takich jak parkinsonizm polekowy, parkinsonizm naczyniowy, atypowe zespoły parkinsonowskie (zanik wieloukładowy, postępujące porażenie nadjądrowe) czy wodogłowie normotensyjne.

Badania dodatkowe, takie jak rezonans magnetyczny mózgu, SPECT z użyciem znaczników transportera dopaminy czy badania genetyczne, mogą być pomocne w diagnostyce różnicowej.

Farmakoterapia choroby Parkinsona

Leczenie farmakologiczne choroby Parkinsona ma charakter objawowy i koncentruje się na uzupełnianiu niedoboru dopaminy lub naśladowaniu jej działania. Celem terapii jest redukcja objawów klinicznych przy jednoczesnym minimalizowaniu działań niepożądanych. Indywidualizacja leczenia jest kluczowa, gdyż odpowiedź na poszczególne leki może się znacznie różnić między pacjentami.

Lewodopa – złoty standard leczenia

Lewodopa pozostaje najskuteczniejszym lekiem w terapii choroby Parkinsona. Jest to aminokwas, będący prekursorem dopaminy. Po podaniu doustnym lewodopa przekracza barierę krew-mózg i jest przekształcana w dopaminę przez enzym – dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych, uzupełniając jej niedobór w ośrodkowym układzie nerwowym.

Ze względu na fakt, że lewodopa ulega szybkiemu metabolizmowi obwodowemu, podaje się ją zawsze w połączeniu z inhibitorem dekarboksylazy, takim jak benserazyd lub karbidopa. Inhibitory te blokują rozkład lewodopy poza ośrodkowym układem nerwowym, zwiększając ilość leku docierającego do mózgu i zmniejszając obwodowe działania niepożądane.

Najważniejsze preparaty złożone z lewodopą dostępne w Polsce to:

• Madopar (lewodopa + benserazyd)
• Nakom (lewodopa + karbidopa)
• Sinemet CR (lewodopa + karbidopa o przedłużonym uwalnianiu)
• Stalevo (lewodopa + karbidopa + entakapon)

Aby zwiększyć skuteczność lewodopy, należy przestrzegać kilku ważnych zasad jej stosowania:

• Przyjmować lek najlepiej na czczo, co najmniej 30 minut przed posiłkiem
• Popijać dużą ilością wody
• Unikać posiłków wysokobiałkowych w czasie przyjmowania leku
• Unikać jednoczesnego stosowania preparatów zawierających żelazo i wapń
• Zrezygnować ze stosowania leków zobojętniających kwas żołądkowy i inhibitorów pompy protonowej

Długotrwałe stosowanie lewodopy wiąże się z rozwojem powikłań ruchowych, takich jak fluktuacje i dyskinezy. Z tego powodu u młodszych pacjentów z wczesną postacią choroby często rozpoczyna się leczenie od innych leków, wprowadzając lewodopę w późniejszym etapie.

Agoniści dopaminy

Agoniści dopaminy bezpośrednio stymulują receptory dopaminowe w mózgu, naśladując działanie naturalnej dopaminy. W przeciwieństwie do lewodopy nie wymagają oni konwersji enzymatycznej i nie są zależni od liczby funkcjonujących neuronów dopaminergicznych.

Do tej grupy leków należą:

• Pochodne ergotaminowe: bromokryptyna (Bromergon), kabergolina (Dostinex)
• Pochodne nieergotaminowe: ropinirol (np. Requip-Modutab, Aropilo, Rolpryna SR), pramipeksol (np. Mirapexin), piribedil (Pronoran), rotygotyna (Neupro – stosowana w postaci plastrów transdermalnych)

Agoniści dopaminy są szczególnie przydatni w leczeniu wczesnej choroby Parkinsona, zwłaszcza u młodszych pacjentów, gdyż wywołują mniej powikłań ruchowych niż lewodopa. Mogą być stosowane w monoterapii lub jako uzupełnienie leczenia lewodopą w celu umożliwienia redukcji jej dawki.

Specyficzne działania niepożądane agonistów dopaminy obejmują:

• Nadmierną senność, nawet z napadami nagłego zasypiania
• Obrzęki obwodowe, szczególnie kończyn dolnych
• Nudności i wymioty
• Zaburzenia kontroli impulsów (patologiczny hazard, hiperseksualizm, kompulsywne zakupy, objadanie się)
• Halucynacje i omamy

Inhibitory MAO-B

Inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B) hamują enzym odpowiedzialny za rozkład dopaminy w mózgu, zwiększając jej dostępność w szczelinie synaptycznej. Do tej grupy leków należą:

• Selegilina (np. Segan)
• Rasagilina (np. Azilect, Rasagiline)

Leki z tej grupy mogą być stosowane w monoterapii we wczesnych stadiach choroby lub jako leczenie dodatkowe do lewodopy w bardziej zaawansowanych stadiach. Przypisuje się im również potencjalne działanie neuroprotekcyjne, choć dane na ten temat nie są jednoznaczne.

Przy stosowaniu inhibitorów MAO-B należy pamiętać o możliwych interakcjach z innymi lekami, szczególnie z antydepresantami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które mogą prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego.

Inhibitory COMT

Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (COMT) blokują rozkład lewodopy i dopaminy, przedłużając ich działanie. Stosowane są wyłącznie jako leczenie uzupełniające do lewodopy. Do tej grupy należą:

• Entakapon (Comtess) – działa obwodowo
• Tolkapon (Tasmar) – działa zarówno obwodowo, jak i ośrodkowo

Entakapon jest bezpieczniejszym lekiem i nie wymaga monitorowania funkcji wątroby. Tolkapon, ze względu na ryzyko hepatotoksyczności, jest stosowany rzadziej i wymaga regularnej kontroli enzymów wątrobowych.

Amantadyna

Amantadyna (np. Amantix, Viregyt-K) jest lekiem o złożonym mechanizmie działania. Zwiększa uwalnianie dopaminy z zakończeń nerwowych, hamuje jej wychwyt zwrotny oraz wykazuje działanie przeciwcholinergiczne i przeciwglutaminergiczne.

Jest stosowana zarówno w monoterapii we wczesnych stadiach choroby, jak i jako lek dodatkowy w zaawansowanym stadium, szczególnie w celu zmniejszenia dyskinez wywołanych lewodopą. Amantadyna jest również jedynym lekiem o udowodnionej skuteczności w leczeniu dyskinez wywołanych lewodopą.

Do działań niepożądanych amantadyny należą:

• Obrzęki kończyn dolnych
• Siność marmurkowata skóry
• Zaburzenia zasypiania
• Zaburzenia psychotyczne
• Objawy antycholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu)

Leki cholinolityczne

Leki cholinolityczne (antycholinergiczne) zmniejszają względną przewagę układu cholinergicznego nad dopaminergicznym w mózgu. Do tej grupy należą:

• Biperiden (Akineton)
• Triheksyfenidyl
• Pridinol (Pridinol Alvogen)

Leki te są obecnie rzadko stosowane ze względu na liczne działania niepożądane, szczególnie u osób starszych. Mogą być przydatne głównie w leczeniu drżenia, które słabo reaguje na inne leki przeciwparkinsonowskie.

Przeciwwskazania do stosowania leków cholinolitycznych obejmują:

• Jaskrę z wąskim kątem przesączania
• Przerost gruczołu krokowego
• Zaburzenia poznawcze i otępienie

Strategie leczenia farmakologicznego w zależności od stadium choroby

Wczesne stadium choroby

U pacjentów z wczesną chorobą Parkinsona, szczególnie młodszych (poniżej 65-70 roku życia), zaleca się rozpoczynanie leczenia od:

• Agonistów dopaminy
• Inhibitorów MAO-B
• Amantadyny

Takie podejście pozwala opóźnić wprowadzenie lewodopy i zmniejszyć ryzyko rozwoju powikłań ruchowych w przyszłości. U pacjentów starszych, z chorobami współistniejącymi lub z bardziej nasilonymi objawami, leczenie można rozpocząć od małych dawek lewodopy.

Zaawansowane stadium choroby

W miarę postępu choroby większość pacjentów wymaga leczenia lewodopą. Aby zminimalizować powikłania ruchowe, stosuje się następujące strategie:

• Podział dobowej dawki lewodopy na mniejsze, częstsze dawki
• Dodanie agonisty dopaminy
• Dodanie inhibitora COMT lub MAO-B
• Stosowanie preparatów lewodopy o zmodyfikowanym uwalnianiu
• W przypadku uciążliwych dyskinez – dodanie amantadyny

Późne stadium choroby z powikłaniami ruchowymi

W zaawansowanym stadium choroby, gdy standardowa farmakoterapia nie zapewnia zadowalającej kontroli objawów, można rozważyć:

• Dojelitowe wlewy lewodopy (Duodopa) – podawane przez przezskórną gastrostomię
• Podskórne wlewy apomorfiny (Dacepton) – silnego agonisty dopaminy
• Leczenie neurochirurgiczne – głęboka stymulacja mózgu (DBS)

Interakcje leków stosowanych w chorobie Parkinsona

Pacjenci z chorobą Parkinsona często stosują wielolekową terapię, co zwiększa ryzyko wystąpienia interakcji. Najważniejsze interakcje, o których należy pamiętać:

Interakcje lewodopy:

• Żelazo i wapń – zmniejszają wchłanianie lewodopy z przewodu pokarmowego, należy zachować co najmniej 2-godzinny odstęp między przyjmowaniem tych preparatów
• Leki zobojętniające kwas żołądkowy i inhibitory pompy protonowej – zmniejszają wchłanianie lewodopy przez zmianę pH żołądka
• Dieta wysokobiałkowa – aminokwasy konkurują z lewodopą o transportery w jelicie i barierze krew-mózg
• Witamina B6 w dużych dawkach – przyspiesza obwodowy metabolizm lewodopy
• Benzodiazepiny – mogą osłabiać działanie lewodopy

Interakcje agonistów dopaminy:

• Ciprofloksacyna, teofilina, tiklopidyna, amiodaron – hamują metabolizm ropinirolu, zwiększając jego stężenie we krwi
• Erytromycyna, ketokonazol – zwiększają stężenie pramipeksolu
• Metoklopramid, tietylperazyna, neuroleptyki – jako antagoniści dopaminy osłabiają działanie agonistów dopaminy

Interakcje inhibitorów MAO-B:

• Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, SNRI i trójpierścieniowe – ryzyko zespołu serotoninowego
• Petydyna i inne opioidy – ryzyko poważnych działań niepożądanych
• Leki sympatykomimetyczne – ryzyko przełomu nadciśnieniowego

Leki przeciwwskazane lub wymagające ostrożności:

• Neuroleptyki (z wyjątkiem klozapiny i kwetiapiny) – nasilają objawy parkinsonowskie
• Metoklopramid, tietylperazyna – blokują receptory dopaminowe, nasilając objawy choroby
• Cynaryzyna, flunaryzyna – mogą wywoływać lub nasilać objawy parkinsonowskie
• Leki o działaniu antycholinergicznym – u osób starszych mogą powodować zaburzenia poznawcze, majaczenie, zatrzymanie moczu
• Walproiniany – mogą nasilać drżenie