Metamizol – dlaczego jest zakazany w wielu krajach, a w Polsce dostępny?

Metamizol to jedna z najbardziej kontrowersyjnych substancji czynnych w historii farmakologii. Ten popularny w Polsce lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, dostępny bez recepty w każdej aptece, został zakazany w ponad 30 krajach na całym świecie, w tym w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Australii czy Szwecji. Dlaczego tak się dzieje? Przyczyna leży w rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym działaniu niepożądanym zwanym agranulocytozą, które może prowadzić do całkowitego zniszczenia białych krwinek i w konsekwencji do zgonu pacjenta. Podczas gdy jedne kraje uznały to ryzyko za nieakceptowalne i wycofały metamizol z obrotu, inne – w tym Polska – nadal uważają, że przy odpowiednim stosowaniu korzyści przeważają nad zagrożeniami. Ta różnica w podejściu regulacyjnym sprawia, że pacjenci często są zdezorientowani, nie rozumiejąc, dlaczego lek dostępny „od ręki” w polskiej aptece jest traktowany jako niebezpieczny w krajach o podobnych standardach medycznych. W niniejszym artykule przeanalizujemy szczegółowo historię metamizolu, mechanizmy jego działania, przyczyny kontrowersji oraz aktualne stanowiska różnych krajów wobec tej substancji, aby pomóc pacjentom w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących swojego zdrowia.

Historia i charakterystyka metamizolu

Metamizol (znany również jako dipyron czy analgin) został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1920 roku przez niemiecką firmę Hoechst AG. Substancja ta należy do grupy pochodnych pyrazolonu i przez dziesięciolecia była jednym z najpopularniejszych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych na świecie. Jej nazwa chemiczna to sód metamizolu lub magnez metamizolu, w zależności od postaci farmaceutycznej.

W Polsce metamizol jest dostępny pod wieloma nazwami handlowymi, z których najbardziej rozpoznawalna jest Pyralgina. Lek występuje w różnych postaciach – tabletki, krople doustne, czopki oraz ampułki do iniekcji, co czyni go bardzo uniwersalnym w zastosowaniu klinicznym.

Metamizol charakteryzuje się silnym działaniem przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i słabym przeciwzapalnym. Jest szczególnie skuteczny w łagodzeniu bólu trzewnego, kolki nerkowej, żółciowej oraz bólu pooperacyjnego. Jego działanie przeciwgorączkowe jest także bardzo wyraźne, często skuteczniejsze niż paracetamolu czy kwasu acetylosalicylowego.

Mechanizm działania

Mechanizm działania metamizolu nie jest do końca poznany, co stanowi jeden z problemów w ocenie jego bezpieczeństwa. Wiadomo, że substancja ta hamuje aktywność cyklooksygenazy (COX), enzymu odpowiedzialnego za syntezę prostaglandyn – związków odpowiadających za proces zapalny, ból i gorączkę. W przeciwieństwie jednak do innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), metamizol działa również na ośrodkowy układ nerwowy, wpływając na przewodzenie bólu na poziomie rdzenia kręgowego.

Po podaniu doustnym metamizol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i metabolizowany w wątrobie do kilku aktywnych metabolitów, w tym głównie do 4-metylaminoantypiryny (MAA) i 4-aminoantypiryny (AA). To właśnie te metabolity są odpowiedzialne za efekt terapeutyczny leku. Działanie przeciwbólowe rozpoczyna się już po 30-60 minutach od podania i może utrzymywać się przez 4-6 godzin.

Unikalnością metamizolu jest jego działanie spasmolityczne – zdolność do rozluźniania mięśni gładkich, co czyni go szczególnie skutecznym w leczeniu kolki nerkowej, żółciowej czy jelitowej. Ta właściwość odróżnia go od innych popularnych analgetyków jak paracetamol czy ibuprofen.

Agranulocytoza – główna przyczyna kontrowersji

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym metamizolu jest agranulocytoza – stan charakteryzujący się drastycznym spadkiem liczby granulocytów (rodzaj białych krwinek) we krwi poniżej 500 komórek na mikrolitr. Granulocyty, szczególnie neutrofile, są kluczowe dla odporności przeciwbakteryjnej organizmu, a ich niedobór może prowadzić do ciężkich, często śmiertelnych infekcji.

Agranulocytoza może wystąpić w dwóch postaciach: jako reakcja idiosynkratyczna (nieprzewidywalna reakcja indywidualna) lub jako reakcja zależna od dawki. W przypadku metamizolu częściej obserwuje się pierwszą postać, co oznacza, że reakcja może wystąpić nawet po podaniu małej dawki leku, niezależnie od czasu stosowania.

Szacuje się, że agranulocytoza wywołana metamizolem występuje u 0,2-2 na 1000 pacjentów stosujących ten lek, choć dane te są przedmiotem intensywnych debat naukowych. Śmiertelność w przypadku rozwoju agranulocytozy wynosi około 5-10%, głównie z powodu sepsy – zakażenia krwi.

Objawy agranulocytozy mogą obejmować:

• Nagłe wystąpienie wysokiej gorączki
• Ból gardła i trudności w połykaniu
• Owrzodzenia w jamie ustnej
• Ogólne osłabienie i złe samopoczucie
• Częste infekcje

Sytuacja regulacyjna na świecie

Różnice w podejściu do metamizolu między krajami są uderzające i wynikają z odmiennej interpretacji dostępnych danych naukowych oraz różnych filozofii regulacyjnych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka.

Kraje, które zakazały metamizolu

Stany Zjednoczone wprowadziły zakaz stosowania metamizolu już w 1977 roku po zgłoszeniach przypadków agranulocytozy. Podobnie postąpiła Wielka Brytania w 1986 roku, Szwecja w 1972 roku, a Australia w 1965 roku. Inne kraje, które wycofały metamizol z obrotu to między innymi: Kanada, Japonia, Norwegia, Dania, Francja, Irlandia i wiele innych państw europejskich.

Decyzje te były motywowane przede wszystkim obawami o bezpieczeństwo pacjentów oraz dostępnością alternatywnych, bezpieczniejszych opcji terapeutycznych. Regulatorzy w tych krajach uznali, że ryzyko agranulocytozy, nawet jeśli rzadkie, jest nieakceptowalne w kontekście dostępności innych skutecznych analgetyków.

Kraje, które utrzymują metamizol w obrocie

Z drugiej strony, metamizol pozostaje legalny i powszechnie stosowany w wielu krajach, szczególnie w Europie Środkowej i Wschodniej, Ameryce Południowej oraz niektórych częściach Azji i Afryki. Do krajów tych należą: Polska, Niemcy, Hiszpania, Rosja, Brazylia, Argentyna, czy Izrael.

W tych krajach regulatorzy argumentują, że metamizol jest skutecznym lekiem o dobrze znanym profilu bezpieczeństwa, a ryzyko agranulocytozy, choć obecne, jest na tyle niskie, że można je zaakceptować przy odpowiednim stosowaniu i monitorowaniu. Podkreślają również unikalne właściwości metamizolu, szczególnie jego skuteczność w leczeniu kolki i bólu trzewnego.

Dlaczego w Polsce metamizol pozostaje dostępny?

Decyzja o utrzymaniu metamizolu w obrocie w Polsce wynika z kilku czynników. Po pierwsze, polscy eksperci i Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych oceniają, że korzyści płynące ze stosowania metamizolu przeważają nad ryzykiem, szczególnie gdy lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami.

Polskie badania epidemiologiczne sugerują, że częstość występowania agranulocytozy może być niższa niż pierwotnie szacowano, wynosząc około 0,2-0,5 przypadków na 1000 pacjentów. Eksperci podkreślają również, że większość przypadków agranulocytozy jest odwracalna po odstawieniu leku, pod warunkiem wczesnego rozpoznania.

Dodatkowo, metamizol ma ugruntowaną pozycję w polskiej praktyce klinicznej. Jest szeroko stosowany przez lekarzy różnych specjalności, szczególnie w leczeniu bólu pooperacyjnego, kolki nerkowej i żółciowej oraz w pediatrii jako lek przeciwgorączkowy drugiego rzutu. Wielu polskich lekarzy uważa go za niezastąpiony w określonych sytuacjach klinicznych.

System farmakovigilancji w Polsce pozwala na monitorowanie działań niepożądanych metamizolu, a lekarze są zobowiązani do zgłaszania podejrzanych przypadków agranulocytozy. To pozwala na ciągłą ocenę profilu bezpieczeństwa leku i ewentualne dostosowanie zaleceń dotyczących jego stosowania.

Bezpieczeństwo stosowania i przeciwwskazania

Mimo dostępności bez recepty, metamizol nie jest lekiem całkowicie bezpiecznym i jego stosowanie wymaga przestrzegania określonych zasad. Najważniejsze przeciwwskazania do stosowania metamizolu to:

• Nadwrażliwość na metamizol lub inne pochodne pyrazolonu
• Zaburzenia czynności szpiku kostnego lub choroby krwi
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek
• Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu
• Ostra przerywa hemolityczna
• Ciąża (szczególnie pierwszy i trzeci trymestr) i okres karmienia piersią

Osoby stosujące metamizol powinny być świadome objawów mogących wskazywać na rozwój agranulocytozy i w przypadku ich wystąpienia natychmiast skontaktować się z lekarzem. Szczególną ostrożność należy zachować przy długotrwałym stosowaniu – zaleca się okresowe kontrolne badania morfologii krwi.

Metamizol może również wchodzić w interakcje z innymi lekami, w tym z:

• Lekami przeciwkrzepliwymi (może nasilać ich działanie)
• Cyklosporyną (może obniżać jej stężenie we krwi)
• Chlorpromazyną (może prowadzić do niebezpiecznego obniżenia temperatury ciała)
• Metotreksatem (może nasilać jego toksyczność)

Alternatywy terapeutyczne

Dla pacjentów, którzy z różnych powodów nie mogą lub nie chcą stosować metamizolu, dostępne są liczne alternatywne opcje terapeutyczne. Wybór odpowiedniego leku zależy od rodzaju bólu, współistniejących chorób oraz indywidualnych czynników pacjenta.

W leczeniu bólu łagodnego do umiarkowanego skuteczne są:

• Paracetamol – bezpieczny analgetyk i antypiretyk, szczególnie zalecany u dzieci i kobiet w ciąży
• Kwas acetylosalicylowy – skuteczny przeciwbólowo i przeciwzapalnie, ale przeciwwskazany u dzieci z powodu ryzyka zespołu Reye’a
• Ibuprofen – silny lek przeciwzapalny z grupy NLPZ
• Naproksen – długodziałający NLPZ o silnym działaniu przeciwzapalnym
• Diklofenak – skuteczny w bólach mięśniowo-szkieletowych

W przypadku bólu silnego może być konieczne zastosowanie silniejszych analgetyków, w tym opioidów, zawsze pod kontrolą lekarza.

Dla kolki nerkowej i żółciowej alternatywą mogą być:

• Drotaweryna – czysty lek rozkurczowy
• Butylskopolamina – lek o działaniu spazmolitycznym
• NLPZ w iniekcjach (diklofenak, ketoprofen)

Leczenie farmakologiczne z zastosowaniem metamizolu

W praktyce klinicznej metamizol stosuje się w różnych sytuacjach, dostosowując dawkowanie do wieku pacjenta, nasilenia objawów oraz drogi podania. Standardowe dawkowanie dla dorosłych wynosi 500-1000 mg doustnie, domięśniowo lub dożylnie, powtarzane co 6-8 godzin według potrzeby. Maksymalna dobowa dawka nie powinna przekraczać 4000 mg.

U dzieci dawkowanie jest ustalane na podstawie masy ciała – zwykle 10-15 mg/kg masy ciała na jedną dawkę, powtarzaną co 6-8 godzin. W pediatrii metamizol jest często stosowany jako lek przeciwgorączkowy drugiego rzutu, gdy paracetamol lub ibuprofen okazują się nieskuteczne.

W szpitalnictwie metamizol jest szczególnie ceniony w leczeniu:

• Bólu pooperacyjnego – często w skojarzeniu z innymi analgetykami
• Kolki nerkowej – gdzie jego działanie spazmolityczne jest nieocenione
• Kolki żółciowej – w połączeniu z lekami rozkurczowymi
• Bólu nowotworowego – jako element terapii wielolekowej
• Wysokiej gorączki opornej na standardowe leczenie

W praktyce ambulatoryjnej metamizol najczęściej przepisuje się w postaci tabletek lub kropli doustnych. Forma kroplowa jest szczególnie popularna u dzieci ze względu na możliwość precyzyjnego dawkowania i łatwość podawania.

Warto podkreślić, że metamizol może być stosowany w skojarzeniu z innymi analgetykami, co pozwala na obniżenie dawek poszczególnych składników i zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych. Popularne są preparaty złożone zawierające metamizol w połączeniu z kofeiną, czy innymi substancjami wspomagającymi działanie przeciwbólowe.

Monitoring i farmakovigilancja

W krajach, gdzie metamizol pozostaje w obrocie, funkcjonują systemy monitorowania jego bezpieczeństwa. W Polsce Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych regularnie analizuje raporty o działaniach niepożądanych i może wprowadzać zmiany w charakterystyce produktu leczniczego lub nawet wycofać lek z obrotu, jeśli pojawi się nowe ryzyko.

Lekarze są zobowiązani do zgłaszania wszystkich podejrzanych przypadków ciężkich działań niepożądanych, w tym agranulocytozy. Pacjenci również mogą zgłaszać działania niepożądane bezpośrednio do urzędu lub poprzez swojego lekarza.

Producenci metamizolu muszą prowadzić własne systemy farmakovigilancji i regularnie przedstawiać raporty o bezpieczeństwie swoich produktów. Obejmuje to analizę wszystkich zgłoszonych przypadków działań niepożądanych z całego świata oraz aktualizację oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Perspektywy na przyszłość

Przyszłość metamizolu pozostaje niepewna. Z jednej strony, coraz więcej badań próbuje precyzyjnie określić rzeczywiste ryzyko agranulocytozy i zidentyfikować czynniki predysponujące do jej wystąpienia. Badania genetyczne mogą w przyszłości umożliwić identyfikację pacjentów o zwiększonym ryzyku przed pierwszym podaniem leku.

Z drugiej strony, presja międzynarodowa i harmonizacja przepisów farmaceutycznych może prowadzić do ponownej oceny statusu metamizolu w krajach, gdzie jest obecnie dostępny. Europejska Agencja Leków regularnie analizuje profil bezpieczeństwa metamizolu i może w przyszłości zarekomendować ujednolicenie podejścia do tej substancji w całej Unii Europejskiej.

Rozwój nowych analgetyków o lepszym profilu bezpieczeństwa może również wpłynąć na przyszłość metamizolu. Jednak jego unikalne właściwości, szczególnie działanie spazmolityczne, sprawiają, że będzie trudno znaleźć pełnowartościowy zamiennik.

Bibliografia

1. Tomidis Chatzimanouil MK, Goppelt I, Zeissig Y, Sachs UJ, Laass MW. Metamizole-induced agranulocytosis (MIA): a mini review. Mol Cell Pediatr. 2023;10(1):6. DOI: 10.1186/s40348-023-00160-8 PMID: 37589909
2. Klose S, Pflock R, König IR, Linder R, Schwaninger M. Metamizole and the risk of drug-induced agranulocytosis and neutropenia in statutory health insurance data. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020;393(4):681-690. DOI: 10.1007/s00210-019-01774-4 PMID: 31811328
3. Huber M, Andersohn F, Sarganas G, Bronder E, Klimpel A, Thomae M, Konzen C, Kreutz R, Garbe E. Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):219-227. DOI: 10.1007/s00228-014-1777-8 PMID: 25378038
4. Maciá-Martínez MÁ, Castillo-Cano B, García-Poza P, Martín-Merino E. Risk of agranulocytosis with metamizole in comparison with alternative medications based on health records in Spain. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(10):1503-1514. DOI: 10.1007/s00228-024-03706-5 PMID: 38907883
5. Carvalho R, Henriques C, Fernandes M, Gouveia C, Gama C. A Case Report on Metamizole-Induced Agranulocytosis: Is the Benefit Worth the Risk? Cureus. 2023;15(1):e34467. DOI: 10.7759/cureus.34467 PMID: 36874711