Syldenafil w leczeniu nadciśnienia płucnego – nie tylko na potencję

Syldenafil, powszechnie znany jako składnik aktywny Viagry i innych leków na potencję, to znacznie więcej niż tylko lek na zaburzenia erekcji. Ten rewolucyjny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) znalazł swoje miejsce w kardiologii i pulmonologii jako skuteczny lek w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Odkrycie dodatkowych właściwości terapeutycznych syldenafilu stanowi fascynujący przykład tego, jak pierwotne działania niepożądane mogą stać się głównymi wskazaniami medycznymi. Nadciśnienie płucne to poważne schorzenie charakteryzujące się zwiększonym oporem naczyniowym w płucach, prowadzącym do niewydolności prawej komory serca i znacznego ograniczenia wydolności fizycznej pacjentów. Choroba ta, dotykająca około 15-50 osób na milion mieszkańców, długo pozostawała niemal nieuleczalna, oferując pacjentom jedynie ograniczone możliwości terapeutyczne. Wprowadzenie syldenafilu do leczenia nadciśnienia płucnego otworzyło nowe perspektywy terapeutyczne, znacząco poprawiając jakość życia i rokowanie chorych. Mechanizm działania syldenafilu w nadciśnieniu płucnym opiera się na selektywnym blokowaniu fosfodiesterazy typu 5, enzymu odpowiedzialnego za degradację cyklicznego guanozyny-5′-monofosforan (cGMP), co prowadzi do rozszerzenia naczyń płucnych i obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej. Lek ten, dostępny pod nazwą handlową Revatio w dawkach przeznaczonych do leczenia nadciśnienia płucnego, różni się dawkowaniem od preparatów stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, co podkreśla specyficzne wymagania terapeutyczne każdego ze wskazań.

Czym jest nadciśnienie płucne i jak powstaje?

Nadciśnienie płucne to grupa schorzeń charakteryzujących się zwiększonym ciśnieniem w tętnicach płucnych, które w warunkach fizjologicznych powinno wynosić poniżej 20 mmHg w spoczynku. Gdy ciśnienie to przekracza 20 mmHg, mówimy o nadciśnieniu płucnym, które może być spowodowane różnymi mechanizmami patofizjologicznymi.

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) stanowi najcięższą postać tego schorzenia, charakteryzującą się patologicznymi zmianami w małych tętnicach płucnych o średnicy poniżej 500 mikrometrów. Zmiany te obejmują proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, pogrubienie błony wewnętrznej, nadmierną produkcję kolagenu oraz powstawanie zmian pleksiformnych – złożonych struktur naczyniowych przypominających kłębki.

Proces chorobowy rozpoczyna się od dysfunkcji śródbłonka naczyń płucnych, które w normalnych warunkach produkuje substancje rozszerzające naczynia, takie jak tlenek azotu (NO) i prostaglicyna. W nadciśnieniu płucnym następuje zaburzenie równowagi między substancjami rozszerzającymi a zwężającymi naczynia, z przewagą tych drugich, głównie endoteliny-1 i tromboksanu A2.

Zwiększony opór naczyniowy w płucach prowadzi do przeciążenia prawej komory serca, która musi pracować z większą siłą, aby przepchnąć krew przez zwężone naczynia płucne. Z czasem dochodzi do przebudowy (remodelingu) prawej komory, jej przerostów, a następnie dylatacji i niewydolności. Ten proces może trwać latami, podczas których pacjent doświadcza stopniowo narastającej duszności, zmęczenia i ograniczenia wydolności fizycznej.

Klasyfikacja nadciśnienia płucnego według WHO

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wyróżnia pięć głównych grup nadciśnienia płucnego, różniących się etiologią i podejściem terapeutycznym:

Grupa 1 – Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) obejmuje przypadki idiopatyczne (o nieznanej przyczynie), dziedziczne, wywołane przez leki i toksyny, oraz związane z chorobami tkanki łącznej, HIV, nadciśnieniem wrotnym, wrodzą wadą serca czy schistosomatozą. Ta grupa charakteryzuje się specyficznymi zmianami histopatologicznymi w małych tętnicach płucnych.

Grupa 2 – Nadciśnienie płucne związane z chorobami lewej komory serca jest najczęstszą postacią nadciśnienia płucnego, wywołaną przez choroby powodujące niewydolność lewej komory lub wady zastawkowe. Zwiększone ciśnienie w lewym przedsionku przenosi się wstecz do żył płucnych, a następnie do tętnic płucnych.

Grupa 3 – Nadciśnienie płucne związane z chorobami płuc i/lub hipoksją rozwija się w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), śródmiąższowych chorób płuc, zespołu bezdechu sennego czy przebywania na dużych wysokościach. Głównym mechanizmem jest przewlekła hipoksja prowadząca do skurczu naczyń płucnych.

Grupa 4 – Przewlekła zakrzepowo-zatorowa choroba nadciśnienia płucnego (CTEPH) powstaje w wyniku nierozpuszczonych skrzeplin w tętnicach płucnych, które prowadzą do mechanicznej obturacji naczyń i wtórnego rozwoju arteriopatii płucnej.

Grupa 5 obejmuje przypadki o niejasnej lub wieloczynnikowej etiologii, w tym choroby hematologiczne, metaboliczne, neoplastyczne czy inne rzadkie schorzenia.

Mechanizm działania syldenafilu w nadciśnieniu płucnym

Syldenafil działa jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), enzymu odpowiedzialnego za degradację cyklicznego guanozyny-5′-monofosforan (cGMP) – kluczowego przekaźnika w procesie rozszerzania naczyń krwionośnych. Enzym PDE-5 występuje w dużych stężeniach w naczyniach płucnych, co czyni je szczególnie wrażliwymi na działanie syldenafilu.

Gdy tlenek azotu (NO) wiąże się z receptorem guanylaza cyklazy w komórkach mięśni gładkich naczyń, dochodzi do zwiększenia syntezy cGMP. Ten wtórny przekaźnik aktywuje kinazę białkową G, która prowadzi do defosforylacji łańcucha lekkiego miozyny, co skutkuje rozluźnieniem mięśni gładkich naczyń i ich rozszerzeniem. PDE-5 naturalnie degraduje cGMP, ograniczając efekt rozszerzenia naczyń.

Syldenafil, blokując PDE-5, przedłuża okres półtrwania cGMP, co prowadzi do utrzymania stanu rozszerzenia naczyń płucnych. Efekt ten jest szczególnie wyrażony w obecności endogennego NO, co oznacza, że syldenafil nie wywołuje rozszerzenia naczyń bez fizjologicznego bodźca, lecz jedynie wzmacnia naturalny mechanizm wazodilatacji.

Dodatkowo, syldenafil wykazuje właściwości antyproliferacyjne, hamując nadmierny wzrost komórek mięśni gładkich naczyń płucnych, co może spowalniać progresję zmian strukturalnych charakterystycznych dla PAH. Lek ten poprawia również funkcję śródbłonka naczyniowego, zwiększając produkcję NO i zmniejszając stres oksydacyjny.

Wskazania do stosowania syldenafilu w nadciśnieniu płucnym

Syldenafil w leczeniu nadciśnienia płucnego jest wskazany przede wszystkim w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH) – grupa 1 według klasyfikacji WHO. Lek ten otrzymał oficjalne zatwierdzenie do stosowania u dorosłych pacjentów z PAH w klasie funkcjonalnej II i III według WHO, u których potwierdza się poprawę wydolności fizycznej i parametrów hemodynamicznych.

Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (IPAH) stanowi główne wskazanie do terapii sildenafilem. U tych pacjentów, u których nie można zidentyfikować konkretnej przyczyny choroby, syldenafil często stanowi lek pierwszego rzutu, szczególnie u pacjentów młodszych z łagodniejszymi objawami.

PAH związane z chorobami tkanki łącznej, szczególnie twardziną układową, stanowi kolejną ważną grupę wskazań. U pacjentów z twardziną układową nadciśnienie płucne rozwija się u około 10-15% chorych i znacząco pogarsza rokowanie. Syldenafil wykazuje szczególną skuteczność w tej grupie pacjentów.

Wrodzone wady serca z zespołem Eisenmengera również stanowią wskazanie do leczenia sildenafilem. U tych pacjentów, u których pierwotnie lewo-prawowy przeciek krwi przekształcił się w prawo-lewy z powodu rozwoju nadciśnienia płucnego, syldenafil może poprawić wydolność fizyczną i jakość życia.

PAH wywołane przez leki i toksyny, szczególnie pochodne amfetaminy, niektóre środki anorektyczne czy alkaloidy pirrolizynowe, również mogą być leczone sildenafilem, szczególnie jeśli zmiany strukturalne w naczyniach płucnych nie są jeszcze nieodwracalne.

W pediatrii syldenafil jest coraz częściej stosowany u dzieci z różnymi postaciami nadciśnienia płucnego, chociaż doświadczenia w tej grupie wiekowej są jeszcze ograniczone i wymagają dalszych badań klinicznych.

Badania kliniczne nad skutecznością syldenafilu

Przełomowe znaczenie dla uznania syldenafilu jako skutecznego leku w nadciśnieniu płucnym miało badanie SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), które zostało opublikowane w 2005 roku w New England Journal of Medicine. To randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie obejmowało 278 pacjentów z PAH.

W badaniu SUPER-1 pacjenci otrzymywali syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie przez 12 tygodni. Podstawowym punktem końcowym była zmiana dystansu przebytego podczas 6-minutowego testu marszu (6MWT) – złotego standardu oceny wydolności fizycznej u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną poprawę dystansu przebytego w 6MWT we wszystkich grupach otrzymujących syldenafil w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący 20 mg syldenafilu trzy razy dziennie przebyli średnio o 45 metrów więcej, grupa otrzymująca 40 mg – o 46 metrów więcej, a grupa otrzymująca 80 mg – o 50 metrów więcej w porównaniu z placebo.

Równie ważne były zmiany parametrów hemodynamicznych. Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej zmniejszyło się o 2,8 mmHg w grupie otrzymującej 20 mg, o 5,1 mmHg w grupie 40 mg i o 4,9 mmHg w grupie 80 mg. Płucny opór naczyniowy, kluczowy wskaźnik progresji choroby, zmniejszył się odpowiednio o 178, 191 i 185 dyn×s×cm⁻⁵.

Długoterminowe obserwacje z badania SUPER-1 (badanie SUPER-2) potwierdziły trwałość efektów terapeutycznych syldenafilu przez okres trzech lat. Co istotne, lek ten opóźniał progresję choroby, zmniejszając liczbę epizodów pogorszenia klinicznego i wydłużając czas do konieczności rozpoczęcia dodatkowej terapii.

Badanie PACES (Pulmonary Arterial Hypertension Combination Study of Epoprostenol and Sildenafil) wykazało dodatkowo, że syldenafil może być skutecznie łączony z analogami prostacykliny, co otwiera możliwości terapii kombinowanej u pacjentów z zaawansowaną chorobą.

Dawkowanie i sposób podawania syldenafilu

W leczeniu nadciśnienia płucnego syldenafil jest dostępny pod nazwą handlową Revatio w postaci tabletek po 20 mg oraz zawiesiny doustnej zawierającej 10 mg/ml substancji czynnej. Dostępna jest również postać dożylna (10 mg/12,5 ml) przeznaczona do stosowania szpitalnego u pacjentów, którzy przejściowo nie mogą przyjmować leków doustnie.

Standardowe dawkowanie u dorosłych wynosi 20 mg trzy razy dziennie, podawane w odstępach 6-8 godzinnych, niezależnie od posiłków. Ta dawka została wybrana na podstawie wyników badania SUPER-1, gdzie wykazano, że zwiększenie dawki powyżej 20 mg trzy razy dziennie nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych, a może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaleca się zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy dziennie. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C) stosowanie syldenafilu nie jest zalecane z powodu braku danych bezpieczeństwa.

Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają ostrożności w dawkowaniu, szczególnie przy clearance kreatyniny poniżej 30 ml/min. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między podaniem.

W pediatrii dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie masy ciała, zwykle w zakresie 0,25-2 mg/kg masy ciała trzy razy dziennie. U niemowląt i małych dzieci preferowana jest postać zawiesiny doustnej, która umożliwia precyzyjne dawkowanie.

Ważne jest, aby pacjenci przyjmowali syldenafil regularnie, o stałych porach, aby utrzymać stabilne stężenie leku we krwi. Przerwanie terapii powinno odbywać się stopniowo, z powodu ryzyka efektu odbicia (rebound phenomenon), który może prowadzić do nagłego pogorszenia stanu klinicznego.

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia płucnego – opcje terapeutyczne

Współczesne leczenie farmakologiczne nadciśnienia płucnego opiera się na trzech głównych szlakach patofizjologicznych: szlaku tlenku azotu-cGMP, szlaku prostacykliny oraz szlaku endoteliny. Syldenafil reprezentuje leki działające na pierwszy z tych szlaków, ale współcześnie dostępnych jest znacznie więcej opcji terapeutycznych.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 obejmują nie tylko syldenafil (Revatio), ale także tadalafil (Adcirca), który charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania i może być podawany raz dziennie w dawce 40 mg. Wardenafil, kolejny inhibitor PDE-5, jest obecnie badany w kontekście nadciśnienia płucnego, chociaż nie ma jeszcze oficjalnego zatwierdzenia do tego wskazania.

Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej reprezentuje riociguat (Adempas), który działa bezpośrednio na cyklazę guanylową, niezależnie od NO. Lek ten jest szczególnie skuteczny w przewlekłej zakrzepowo-zatorowej chorobie nadciśnienia płucnego (CTEPH) oraz u pacjentów z PAH niereagujących na inhibitory PDE-5.

Analogi prostacykliny stanowią najstarszą grupę leków stosowanych w PAH. Epoprostenol (Veletri, Flolan) podawany jest dożylnie w ciągłym wlewie przez cewnik centralny i port naczyniowy. Treprostinil (Remodulin) może być podawany podskórnie, dożylnie lub w inhalacji. Iloprost (Ventavis) stosuje się wyłącznie w inhalacji 6-9 razy dziennie. Seleksipag (Uptravi) to doustny agonista receptora prostacykliny o długotrwałym działaniu.

Antagoniści receptorów endoteliny obejmują bosentan (Tracleer), ambrisentan (Volibris) i macitentan (Opsumit). Bosentan był pierwszym doustnym lekiem zarejestrowanym do leczenia PAH, ale wymaga regularnego monitorowania funkcji wątroby. Ambrisentan i macitentan charakteryzują się lepszym profilem bezpieczeństwa hepatotoksycznego.

Terapia kombinowana staje się standardem leczenia u pacjentów z zaawansowanym PAH. Najczęściej łączy się leki z różnych grup, na przykład inhibitor PDE-5 (syldenafil) z antagonistą receptorów endoteliny (ambrisentan) – takie połączenie jest dostępne jako preparat złożony Volibris Plus. Inne popularne kombinacje to syldenafil z bosentanem lub prostacykliny z inhibitorami PDE-5.

Leki wspomagające obejmują diuretyki (zwykle furosemid) w przypadku cech niewydolności prawej komory, warfarynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej (szczególnie w IPAH), tlen (przy hipoksemii) oraz digoksynę w przypadku migotania przedsionków lub ciężkiej niewydolności prawej komory.

Wybór konkretnego protokołu leczenia zależy od klasy funkcjonalnej WHO, ryzyka progresji choroby, współistniejących schorzeń oraz odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. Decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane przez zespoły specjalistyczne w ośrodkach referencyjnych zajmujących się nadciśnieniem płucnym.

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Syldenafil w dawkach stosowanych w nadciśnieniu płucnym jest generalnie dobrze tolerowany, ale może powodować szereg działań niepożądanych, z których większość wynika z jego mechanizmu działania – blokowania PDE-5 w różnych tkankach organizmu.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują ból głowy (występujący u około 46% pacjentów), który zwykle jest łagodny do umiarkowanego i może ustępować po kilku tygodniach leczenia. Zaczerwienienie twarzy i szyi (flush) dotyka około 10% pacjentów i wynika z rozszerzenia naczyń skórnych. Dyspepsja i nudności występują u około 7% chorych i mogą być łagodzone poprzez przyjmowanie leku z posiłkiem.

Zaburzenia wzroku stanowią szczególną grupę działań niepożądanych, ponieważ PDE-5 występuje również w siatkówce. Pacjenci mogą doświadczać niewyraźnego widzenia, zwiększonej wrażliwości na światło, zaburzeń rozróżniania kolorów (szczególnie niebieskozielonego) czy widzenia kolorowych plam. Te objawy są zwykle przejściowe, ale wymagają konsultacji okulistycznej.

Objawy ze strony układu oddechowego mogą paradoksalnie obejmować duszność u niektórych pacjentów, chociaż syldenafil ma działanie rozkurczowe na mięśnie gładkie oskrzeli. Może również występować zapalenie błony śluzowej nosa i zatoki.

Przeciwwskazania bezwzględne obejmują równoczesne stosowanie azotanów organicznych (nitrogliceryna, dinitrat izosorbidu, mononitrat izosorbidu) z powodu ryzyka ciężkiej hipotensji. Przeciwwskazaniem jest również stosowanie stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (riociguat) oraz nadwrażliwość na syldenafil lub inne składniki preparatu.

Przeciwwskazania względne obejmują ciężkie choroby sercowo-naczyniowe, w tym świeży zawał serca (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), niestabilną chorobę wieńcową, arytmie zagrażające życiu czy ciężką hipotensję (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg). Ostrożność wymagana jest u pacjentów z chorobami siatkówki, szczególnie barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Interakcje lekowe są szczególnie istotne w przypadku inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna czy inhibitory proteazy HIV, które mogą zwiększać stężenie syldenafilu we krwi. Induktory CYP3A4, jak ryfampicyna czy fenytoina, mogą zmniejszać skuteczność leku.

Monitorowanie terapii i kontrola skuteczności

Skuteczność leczenia sildenafilem w nadciśnieniu płucnym wymaga systematycznego monitorowania przy użyciu obiektywnych parametrów klinicznych i diagnostycznych. Test 6-minutowego marszu (6MWT) stanowi podstawowy wskaźnik wydolności fizycznej i jest przeprowadzany zwykle co 3-6 miesięcy. Poprawa o więcej niż 30-50 metrów w porównaniu z wartością wyjściową jest uważana za klinicznie istotną.

Klasa funkcjonalna WHO jest oceniana podczas każdej wizyty kontrolnej i odzwierciedla subiektywne odczucie pacjenta dotyczące ograniczenia aktywności fizycznej. Poprawa o jedną klasę lub utrzymanie stabilnej klasy I-II jest celem terapeutycznym.

Badania obrazowe obejmują echokardiografię przeprowadzaną co 6-12 miesięcy w celu oceny funkcji prawej komory, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz objawów niewydolności prawokomorowej. Rezonans magnetyczny serca może dostarczyć bardziej precyzyjnych informacji o funkcji prawej komory, szczególnie u pacjentów z suboptymalnymi obrazami echokardiograficznymi.

Cewnikowanie prawej komory serca może być konieczne u pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego lub w przypadku planowania zmiany terapii. Pozwala na bezpośredni pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej, płucnego oporu naczyniowego oraz rzutu serca.

Markery biochemiczne obejmują stężenie NT-proBNP lub BNP, które odzwierciedlają stopień obciążenia prawej komory. Wzrost tych markerów może wskazywać na progresję choroby lub niewydolność prawokomorową. Regularne badania morfologii krwi, funkcji wątroby i nerek są konieczne u wszystkich pacjentów.

Ocena jakości życia przy użyciu standardowych kwestionariuszy (jak emPHasis-10 czy SF-36) dostarcza informacji o wpływie choroby na codzienne funkcjonowanie pacjenta i może być pomocna w ocenie skuteczności terapii.

Kontrole ambulatoryjne powinny odbywać się początkowo co 4-6 tygodni po rozpoczęciu terapii, a następnie co 3-6 miesięcy u pacjentów stabilnych. Pacjenci powinni być edukowani w zakresie rozpoznawania objawów pogorszenia choroby i konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem.

Syldenafil u pacjentów szczególnych

Kobiety w ciąży stanowią szczególną grupę pacjentek, u których leczenie nadciśnienia płucnego jest wyzwaniem. Syldenafil jest klasyfikowany jako kategoria B w ciąży, co oznacza, że badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płód, ale brakuje kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Lek może być rozważany u kobiet ciężarnych z ciężkim nadciśnieniem płucnym, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, ale wymaga to ścisłej współpracy między kardiologiem, ginekologiem i neonatologiem.

Pacjenci geriatryczni powyżej 65 roku życia nie wymagają rutynowego dostosowywania dawki syldenafilu, chociaż należy zachować ostrożność z powodu możliwej współistniejącej patologii sercowo-naczyniowej i stosowania wielu leków. Starsi pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na działania hipotensyjne leku.

Dzieci i młodzież to rosnąca grupa pacjentów otrzymujących syldenafil w nadciśnieniu płucnym. Choroby, takie jak wrodzone wady serca czy idiopatyczne nadciśnienie płucne, mogą występować już w okresie niemowlęcym. Dawkowanie u dzieci jest ustalne na podstawie masy ciała, ale wymaga ostrożności z powodu różnic w farmakokinetyce i potencjalnych różnic w odpowiedzi na lek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby wymagają szczególnej uwagi, ponieważ syldenafil jest metabolizowany głównie przez wątrobę. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh klasa C) stosowanie syldenafilu nie jest zalecane.

Chorzy z przewlekłą chorobą nerek mogą wymagać modyfikacji dawkowania, szczególnie przy zaawansowanej niewydolności nerek. Syldenafil i jego metabolity są częściowo wydalane przez nerki, co może prowadzić do kumulacji u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Perspektywy przyszłości i nowe badania

Badania nad sildenafilem w nadciśnieniu płucnym nie stoją w miejscu, a naukowcy eksplorują nowe obszary zastosowania i potencjalne synergistyczne połączenia z innymi terapiami. Terapia inhalacyjna sildenafilem jest przedmiotem intensywnych badań, ponieważ teoretycznie mogłaby zapewnić większe stężenie leku w płucach przy mniejszym ryzyku działań niepożądanych ogólnoustrojowych.

Kombinacje z nowymi lekami, takimi jak seleksipag czy macitentan, są badane w celu określenia optymalnych protokołów terapii wielolekowej. Szczególnie interesujące są badania nad trójlekowymi kombinacjami obejmującymi leki z trzech różnych grup farmakologicznych.

Farmakogenetyka syldenafilu to rozwijająca się dziedzina, która może pomóc w personalizacji terapii. Polimorfizmy genetyczne wpływające na metabolizm leku przez cytochrom P450 mogą wyjaśniać różnice w odpowiedzi między pacjentami i pomóc w optymalizacji dawkowania.

Nowe postaci farmaceutyczne, takie jak tabletki o przedłużonym uwalnianiu czy plastry przezskórne, są przedmiotem badań mających na celu poprawę compliance pacjentów i zmniejszenie częstości dawkowania.

Zastosowanie w innych wskazaniach obejmuje badania nad skutecznością syldenafilu w nadciśnieniu płucnym związanym z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), śródmiąższowymi chorobami płuc czy nadciśnieniem płucnym u pacjentów poddawanych operacjom kardiochirurgicznym.

Rozwój biomarkerów do monitorowania terapii może pomóc w wczesnym wykrywaniu braku odpowiedzi na leczenie i szybszej modyfikacji protokołów terapeutycznych. Badania nad mikroRNA, metabolomiką i proteomiką otwierają nowe możliwości precyzyjnego monitorowania skuteczności leczenia.

Bibliografia

1. Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G; Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005;353(20):2148-2157. DOI: 10.1056/NEJMoa050010 PMID: 16291984
2. Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galiè N, Simonneau G, Ghofrani HA, Oakes M, Layton G, Serdarevic-Pehar M, McLaughlin VV, Barst RJ; SUPER-2 Study Group. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011;140(5):1274-1283. DOI: 10.1378/chest.10-0969 PMID: 21546436
3. Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(8):521-530. DOI: 10.7326/0003-4819-149-8-200810210-00004 PMID: 18936500
4. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galiè N, Simonneau G; SUPER Study Group. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol. 2007;34(12):2417-2422. PMID: 17985403
5. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Vonk Noordegraaf A, Delcroix M, Rosenkranz S; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac237 PMID: 36017548