Worykonazol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Worykonazol – lek o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu enzymu znajdującego się w błonie komórkowej grzyba, przez co dochodzi do ograniczenia jej wzrostu a w końcu do obumarcia komórki grzybiczej. Wskazaniem do stosowania worykonazolu jest leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych, inwazyjnej aspergilozy oraz kandydemii bez towarzyszącej neuropatii. Czas terapii worykonazolem powinien być jak najkrótszy. Leczenie dłuższe niż 6 miesięcy powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza oraz należy monitorować parametry równowagi elektrolitowej.
Worykonazol dostępny jest w postaci tabletek, proszku do sporządzania zawiesiny doustnej oraz proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Postać leku dobiera się indywidualnie do ciężkości zakażenia. Najczęściej leczenie rozpoczyna się od większej dawki w celu nasycenia organizmu substancją leczniczą.
Możliwe działania niepożądane: najczęściej występują nudności, ból brzucha, wymioty, biegunka, gorączka, ból głowy, upośledzenie widzenia, wysypka, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki aktywności enzymów wątrobowych oraz niewydolność oddechowa.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Worykonazol – kompleksowy przewodnik po leku przeciwgrzybiczym
Worykonazol to jeden z najważniejszych leków przeciwgrzybiczych stosowanych we współczesnej medycynie, który odgrywa kluczową rolę w walce z poważnymi zakażeniami grzybiczymi. Ten syntetyczny azolowy lek z grupy pochodnych triazolu został opatentowany w 1990 roku i zatwierdzony do użytku medycznego w Europie w 2002 roku, stając się przełomem w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych. Worykonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, co oznacza, że jest skuteczny przeciwko wielu gatunkom grzybów chorobotwórczych. Mechanizm jego działania opiera się na specyficznym hamowaniu enzymu odpowiedzialnego za biosyntezę ergosterolu – kluczowego składnika błony komórkowej grzybów. Dzięki temu prowadzi do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej, zaniku jej funkcji ochronnych, zahamowania wzrostu i ostatecznie do obumarcia grzyba. Lek dostępny jest w różnych postaciach – zarówno doustnej jak i do podawania dożylnego, co umożliwia elastyczne dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta i ciężkości zakażenia.
Mechanizm działania worykonazolu
Worykonazol wywiera swoje przeciwgrzybicze działanie poprzez selektywne hamowanie enzymu 14-α-lanosterol demetylazy, znanego również jako CYP51. Ten enzym jest kluczowy w procesie biosyntezy ergosterolu, który stanowi podstawowy składnik błony komórkowej grzybów. Hamowanie tego enzymu prowadzi do akumulacji 14-α-metylosteroli i zmniejszenia ilości ergosterolu w komórce grzyba.
Zaburzenie składu błony komórkowej ma daleko idące konsekwencje dla funkcjonowania grzyba. Błona komórkowa traci swoją integralność i funkcje ochronne, co prowadzi do zahamowania wzrostu grzyba i ostatecznie do jego obumarcia. Co istotne, worykonazol wykazuje większe powinowactwo do enzymów grzybiczych niż do analogicznych enzymów ludzi, co zapewnia jego selektywność działania i ogranicza toksyczność dla organizmu pacjenta.
Wskazania do stosowania
Worykonazol jest stosowany w leczeniu poważnych, zagrażających życiu zakażeń grzybiczych u pacjentów dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia. Główne wskazania obejmują:
- Inwazyjną aspergilozę – najczęstsze inwazyjne zakażenie grzybicze u pacjentów immunosupresyjnych
- Kandydemię u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii
- Ciężkie, oporne na flukonazol inwazyjne zakażenia Candida, w tym zakażenia wywołane przez Candida krusei
- Poważne zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Dodatkowo worykonazol znajduje zastosowanie w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
Farmakologia i właściwości leku
Wchłanianie i biodostępność
Worykonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym, która wynosi około 96% u zdrowych dorosłych. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 1-2 godzinach. Istotną właściwością worykonazolu jest jego unikalny profil farmakokinetyczny – wykazuje on nasycalny metabolizm, co oznacza nieliniową farmakokinetykę według modelu Michaelis-Menten.
Pokarm o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszać wchłanianie leku, dlatego zaleca się przyjmowanie worykonazolu przynajmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po nim. Ta właściwość ma praktyczne znaczenie dla optymalizacji terapii.
Metabolizm i wydalanie
Lek ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie przez enzymy cytochromu P450, szczególnie CYP2C19, CYP3A4 i CYP2C9. Biologiczny okres półtrwania wynosi około 6 godzin, ale ze względu na nieliniową farmakokinetykę może się wydłużać przy wyższych dawkach.
Ponad 94% dawki jest wydalane w ciągu 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Głównym szlakiem eliminacji jest metabolizm wątrobowy z następowym wydalaniem metabolitów przez nerki.
Dawkowanie i sposób stosowania
Wskazanie |
Dawka nasycająca |
Dawka podtrzymująca |
Częstość |
Inwazyjna aspergiloza (dożylnie) |
6 mg/kg mc. |
4 mg/kg mc. |
Co 12 godzin |
Inwazyjna aspergiloza (doustnie) |
400 mg |
200 mg |
Co 12 godzin |
Kandydemia (dożylnie) |
6 mg/kg mc. |
3-4 mg/kg mc. |
Co 12 godzin |
Kandydemia (doustnie) |
400 mg |
200 mg |
Co 12 godzin |
Dawkowanie może wymagać modyfikacji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami wchodzącymi w interakcje. U dzieci dawkowanie jest dostosowane do masy ciała i wieku, z uwzględnieniem szybszego metabolizmu w porównaniu do dorosłych.
Leczenie farmakologiczne inwazyjnych zakażeń grzybiczych
W leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych stosuje się kilka klas leków przeciwgrzybiczych, każda z innym mechanizmem działania. Azole stanowią najliczniejszą grupę, obejmującą oprócz worykonazolu także flukonazol, itrakonazol, ketokonazol oraz nowszy izawukonazol. Te substancje hamują syntezę ergosterolu w błonie komórkowej grzybów.
Echinokandyny reprezentowane przez kaspofunginę, mikafunginę i anidulafunginę działają poprzez hamowanie syntezy β-1,3-glukanu w ścianie komórkowej grzybów. Polieny takie jak amfoterycyna B i nystatyna wiążą się bezpośrednio z ergosterolem w błonie komórkowej, powodując jej perforację.
Wybór odpowiedniego leku zależy od rodzaju grzyba, ciężkości zakażenia, stanu pacjenta oraz profilu bezpieczeństwa poszczególnych substancji. W praktyce klinicznej często stosuje się terapię skojarzoną lub zmienia lek w zależności od odpowiedzi na leczenie i wyników badań wrażliwości.
Działania niepożądane
Worykonazol może powodować różnorodne działania niepożądane, które należy monitorować podczas terapii:
Najczęstsze działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów):
- Zaburzenia widzenia (około 21% pacjentów)
- Gorączka
- Wysypka skórna
- Nudności i wymioty
- Biegunka
- Bóle brzucha
- Ból głowy
- Obrzęk obwodowy
Poważne działania niepożądane:
- Hepatotoksyczność – zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
- Kardiotoksyczność – wydłużenie odstępu QTc, arytmie
- Reakcje skórne – w tym zespół Stevens-Johnsona i toksyczne oddzielanie naskórka
- Fotosensytyzacja – zwiększona wrażliwość na promienie słoneczne
- Zaburzenia neurologiczne – omamy, drgawki
Długotrwałe stosowanie worykonazolu (powyżej 6 miesięcy) wiąże się z ryzykiem rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry oraz fluorozy kości, szczególnie u osób starszych.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Przeciwwskazania bezwzględne |
Przeciwwskazania względne |
Nadwrażliwość na worykonazol lub inne azole |
Ciąża (tylko gdy korzyść przewyższa ryzyko) |
Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolą |
Karmieniu piersią |
Stosowanie z alkaloidami sporyszu |
Ciężka niewydolność wątroby |
Jednoczesne przyjmowanie z rifampicyną |
Dzieci poniżej 2. roku życia |
Interakcje z innymi lekami
Worykonazol metabolizowany jest przez enzymy cytochromu P450, co powoduje liczne interakcje z innymi lekami. Szczególnie istotne są interakcje z:
- Lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, acenokumarol) – zwiększone ryzyko krwawień
- Immunosupresantami (cyklosporyna, takrolimus) – wzrost toksyczności
- Statyną (atorwastatyna, simwastatyna) – ryzyko miopatii
- Benzodiazepinami (diazepam) – nasilenie działania sedacyjnego
- Zielem dziurawca – znaczne osłabienie działania przeciwgrzybiczego
Monitorowanie terapii
Podczas leczenia worykonazolem konieczne jest regularne monitorowanie:
- Czynności wątroby – aktywność aminotransferaz, bilirubina
- Funkcji nerek – kreatynina, klirens kreatyniny
- EKG – monitorowanie odstępu QTc
- Stężenia leku we krwi – szczególnie przy długotrwałej terapii
- Stanu skóry – ocena zmian fotosensytyzacyjnych
Jak długo można bezpiecznie stosować worykonazol?
Leczenie powinno trwać możliwie najkrócej, zazwyczaj do momentu wyleczenia zakażenia plus 7-14 dni. Długotrwała terapia przekraczająca 6 miesięcy wymaga szczególnie starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych.
Czy worykonazol można stosować w ciąży?
Worykonazol jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki zdecydowanie przewyższa ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.
Co robić w przypadku zaburzeń widzenia podczas terapii?
Zaburzenia widzenia są częstym, ale zazwyczaj przemijającym działaniem niepożądanym. Objawy ustępują samoistnie w ciągu 60 minut i zmniejszają się wraz z kontynuacją terapii. Jeśli objawy są uciążliwe lub utrzymują się, należy skonsultować się z lekarzem.
Czy można pić alkohol podczas leczenia worykonazolem?
Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia worykonazolem ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby. Alkohol może również nasilać niektóre działania niepożądane leku.
Jak postępować w przypadku pominięcia dawki?
W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, o ile nie zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej.
Czy worykonazol wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?
Tak, worykonazol może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń widzenia, zawrotów głowy czy omdleń. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Jakie są objawy przedawkowania worykonazolu?
Objawy przedawkowania mogą obejmować nasilenie typowych działań niepożądanych: poważne zaburzenia widzenia, reakcje skórne, zaburzenia czynności wątroby oraz objawy neurologiczne. W przypadku przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pojechać do szpitala.
Bibliografia
- Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, Kern WV, Marr KA, Ribaud P, Lortholary O, Sylvester R, Rubin RH, Wingard JR, Stark P, Durand C, Caillot D, Thiel E, Chandrasekar PH, Hodges MR, Schlamm HT, Troke PF, de Pauw B; Invasive Fungal Infections Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 2002 Aug 8;347(6):408-15. DOI: 10.1056/NEJMoa020191 PMID: 12167683
- Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, Haas A, Ruhnke M, Lode H. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002 Mar 1;34(5):563-71. DOI: 10.1086/324620 PMID: 11807679