Leki zawierające upadacytynib

Upadacytynib to selektywny i odwracalny inhibitor kinaz janusowych (JAK), ze szczególnym działaniem na JAK1. Jest nowoczesnym lekiem immunosupresyjnym stosowanym w leczeniu chorób o podłożu zapalnym.

Kinazy janusowe to enzymy wewnątrzkomórkowe, które uczestniczą w przekazywaniu sygnałów dla wielu cytokin i czynników wzrostu. Upadacytynib, przez hamowanie głównie JAK1, zmniejsza odpowiedź zapalną organizmu, a tym samym łagodzi objawy różnych chorób zapalnych.

Mechanizm działania

Upadacytynib działa przez hamowanie przekazywania sygnałów przez JAK1 lub kompleks JAK1/JAK3. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że upadacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację przez JAK1, co przekłada się na zmniejszenie aktywności prozapalnych cytokin.

Efekt farmakologiczny obejmuje:

• Zmniejszenie fosforylacji białka STAT3 (indukowanego przez IL-6)
• Zmniejszenie fosforylacji białka STAT5 (indukowanego przez IL-7)
• Obniżenie stężenia białka C-reaktywnego (hsCRP)

Te działania prowadzą do osłabienia kaskady zapalnej i zmniejszenia objawów choroby.

Wskazania do stosowania

Upadacytynib jest wskazany w leczeniu następujących chorób:

Choroby reumatologiczne

• Reumatoidalne zapalenie stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego
• Łuszczycowe zapalenie stawów
• Spondyloartropatia osiowa (nieradiograficzna i radiograficzna, czyli zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa)

Choroby dermatologiczne

• Atopowe zapalenie skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (u dorosłych i młodzieży od 12 lat)

Choroby zapalne jelit

• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego
• Choroba Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Dawkowanie

Dawkowanie upadacytynibu różni się w zależności od choroby:

Choroby reumatologiczne

• Zalecana dawka to 15 mg raz na dobę

Atopowe zapalenie skóry

• 15 mg lub 30 mg raz na dobę (w zależności od stopnia zaawansowania choroby)
• U pacjentów z wyższym ryzykiem powikłań zaleca się dawkę 15 mg
• Dla młodzieży (12-17 lat) o masie ciała co najmniej 30 kg: początkowo 15 mg

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Dawka indukcyjna: 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni
• Dawka podtrzymująca: 15 mg lub 30 mg raz na dobę

Choroba Leśniowskiego-Crohna

• Dawka indukcyjna: 45 mg raz na dobę przez 12 tygodni
• Dawka podtrzymująca: 15 mg lub 30 mg raz na dobę

Specjalne grupy pacjentów

• Pacjenci w wieku 65 lat i starsi: zalecana dawka 15 mg
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: dawka 15 mg
• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Skuteczność kliniczna

Reumatoidalne zapalenie stawów

Upadacytynib wykazał znaczącą skuteczność w badaniach klinicznych, powodując:

• Remisję kliniczną u 36-48% pacjentów (w porównaniu do 14-18% dla placebo)
• Odpowiedź ACR20 u 71-79% pacjentów (w porównaniu do 36-59% dla placebo)
• Zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych stawów
• Poprawę funkcjonowania fizycznego

Atopowe zapalenie skóry

Już po 2 tygodniach obserwowano znaczącą poprawę objawów:

• Czysta lub prawie czysta skóra (odpowiedź vIGA-AD 0/1) u 39-62% pacjentów
• Zmniejszenie świądu u 42-64% pacjentów
• Poprawa jakości życia związanej ze zdrowiem

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

W badaniach klinicznych upadacytynib powodował:

• Remisję kliniczną u 26-33% pacjentów po 8 tygodniach leczenia indukcyjnego
• Utrzymywanie remisji u 42-52% pacjentów w 52. tygodniu leczenia
• Gojenie śluzówki u 36-44% pacjentów

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Leczenie upadacytynibem skutkowało:

• Remisją kliniczną u 40-51% pacjentów po 12 tygodniach leczenia indukcyjnego
• Utrzymaniem remisji u 36-46% pacjentów w 52. tygodniu leczenia
• Odpowiedzią endoskopową u 28-40% pacjentów

Działania niepożądane

Najczęściej występujące działania niepożądane (≥2% pacjentów) obejmują:

Zakażenia

• Zakażenia górnych dróg oddechowych (19,5%)
• Zapalenie oskrzeli (3,9%)
• Półpasiec (3,1%)
• Zapalenie płuc

Zaburzenia hematologiczne

• Niedokrwistość
• Neutropenia (2,8%)
• Limfopenia

Zaburzenia metaboliczne

• Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (8,6%)
• Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT, AspAT) (2,2%)
• Hipercholesterolemia (2,2%)
• Hipertriglicerydemia

Inne

• Trądzik (w atopowym zapaleniu skóry)
• Nudności (3,5%)
• Kaszel
• Ból głowy

Ryzyko działań niepożądanych może być większe u:

• Pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat)
• Pacjentów przyjmujących dawkę 30 mg w porównaniu do 15 mg
• Pacjentów z cukrzycą
• Pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki immunosupresyjne

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ciężkie zakażenia

• Nie stosować u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem
• Monitorować pacjentów pod kątem objawów zakażenia
• Przerwać leczenie w przypadku ciężkiego zakażenia
• Zachować ostrożność u pacjentów z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami

Gruźlica

• Przed rozpoczęciem leczenia wykonać badania przesiewowe w kierunku gruźlicy
• Nie podawać pacjentom z czynną gruźlicą
• Rozważyć leczenie przeciwgruźlicze u pacjentów z utajoną gruźlicą

Reaktywacja zakażeń wirusowych

• Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa Herpes (np. półpasiec)
• Monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby

Nowotwory złośliwe

• Zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i NMSC
• Zachować ostrożność u pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie
• Okresowe badania skóry zalecane u pacjentów z ryzykiem raka skóry

Ryzyko sercowo-naczyniowe

• Zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)
• Ostrożnie stosować u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka

Zaburzenia hematologiczne

• Przerwać leczenie przy ANC <1 x 10^9 komórek/l, ALC <0,5 x 10^9 komórek/l lub stężeniu hemoglobiny <8 g/dl

Perforacja przewodu pokarmowego

• Zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem perforacji (np. z chorobą uchyłkową, zapaleniem uchyłków)

Interakcje lekowe

Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, co prowadzi do potencjalnych interakcji:

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna)

• Zwiększają ekspozycję na upadacytynib
• Dawkę należy dostosować (zwłaszcza przy leczeniu IBD)
• Unikać spożywania grejpfrutów

Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina)

• Zmniejszają ekspozycję na upadacytynib
• Monitorować pacjentów pod kątem aktywności choroby

Inne

• Upadacytynib może nieznacznie zmniejszać działanie leków metabolizowanych przez CYP3A
• Nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksat

Przeciwwskazania

Upadacytynib jest przeciwwskazany w przypadku:

• Nadwrażliwości na substancję czynną lub pomocniczą
• Czynnej gruźlicy lub ciężkich zakażeń
• Ciężkich zaburzeń czynności wątroby
• Ciąży

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

• Upadacytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży
• W badaniach na zwierzętach wykazywał działanie teratogenne
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję

Karmienie piersią

• Nie należy stosować podczas karmienia piersią
• Upadacytynib przenika do mleka zwierząt

Płodność

• Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ na płodność

Podsumowanie

Upadacytynib to nowoczesny lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów JAK, stosowany w leczeniu chorób zapalnych. Wykazuje znaczącą skuteczność w leczeniu chorób reumatologicznych, atopowego zapalenia skóry oraz chorób zapalnych jelit. Dzięki selektywnemu działaniu na JAK1 może oferować korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa.

Jak w przypadku każdego leku immunosupresyjnego, stosowanie upadacytynibu wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, w tym zwiększonego ryzyka zakażeń i nowotworów złośliwych. Konieczna jest staranna kwalifikacja pacjentów do leczenia i monitorowanie w trakcie terapii.

Właściwe dawkowanie, uwzględnienie przeciwwskazań i środków ostrożności pozwala na optymalne wykorzystanie potencjału terapeutycznego tego leku w codziennej praktyce klinicznej.