Tiklopidyna – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Tiklopidyna – lek hamujący agregację (zlepianie się) płytek krwi. Mechanizm działania tiklopidyny polega na hamowaniu aktywacji płytek krwi oraz zablokowaniu łączenia się fibrynogenu z receptorem glikoproteinowym płytki. Takie działanie leku blokuje zlepianie się płytek oraz powoduje wydłużenie czasu krwawienia i zmniejszenie lepkości krwi. Wskazaniem do stosowania tiklopidyny jest zapobieganie niedokrwienia u pacjentów z miażdżycą, zminimalizowanie ryzyka wystąpienia udaru mózgu oraz wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej u pacjentów poddawanym hemodializom.
Tiklopidyna dostępna jest w postaci tabletek powlekanych. Dokładne dawkowanie leku ustala się indywidualnie. Zwykle jest to 1 tabletka podawana 2 razy na dobę i przyjmowana razem z posiłkiem.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia czucia, siniaki, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotok ze spojówek, biegunka, nudności, owrzodzenie żołądka i jelit, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów, wysypka, pokrzywka, świąd.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Tiklopidyna – kompleksowy przewodnik po substancji czynnej
Tiklopidyna to jeden z najważniejszych leków przeciwpłytkowych stosowanych w profilaktyce powikłań sercowo-naczyniowych. Ta substancja czynna, należąca do grupy pochodnych tienopirydyny, odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu zakrzepom tętniczym poprzez nieodwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Tiklopidyna została opracowana jako przełomowy lek w terapii przeciwpłytkowej, oferując alternatywę dla kwasu acetylosalicylowego u pacjentów nietolerujących standardowej terapii. Pomimo że w ostatnich latach została częściowo zastąpiona przez nowsze leki z tej samej grupy, jak klopidogrel, nadal pozostaje ważnym narzędziem terapeutycznym w określonych wskazaniach klinicznych. Lek charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania, który polega na selektywnym blokowaniu receptorów purynergicznych na powierzchni płytek krwi, co skutkuje długotrwałym efektem przeciwagregacyjnym. Tiklopidyna wymaga szczególnej uwagi ze względu na swój profil bezpieczeństwa i konieczność regularnego monitorowania parametrów hematologicznych podczas terapii. W Polsce substancja ta jest dostępna w postaci tabletek powlekanych pod nazwami handlowymi takimi jak Aclotin, Apo-Clodin, Iclopid czy Ifapidyn.
Mechanizm działania tiklopidyny
Tiklopidyna należy do grupy leków przeciwpłytkowych, których działanie opiera się na nieodwracalnym hamowaniu jednego typu receptorów purynergicznych, znajdujących się na powierzchni płytek krwi, przez co zablokowana zostaje agregacja płytek. Substancja ta działa poprzez blokowanie receptora P2Y12 na powierzchni płytek oraz zmniejsza łączenie się fibrynogenu z receptorem glikoproteinowym płytki (IIb i IIIa).
Mechanizm działania tiklopidyny różni się znacząco od kwasu acetylosalicylowego, ponieważ nie blokuje cyklooksygenazy ani syntezy prostaglandyn czy tromboksanu. Zamiast tego, bezpośredni mechanizm działania tienopirydyn polega na blokowaniu zależnej od ADP cyklazy adenylowej.
Kluczową cechą tiklopidyny jest to, że wiąże się z płytkami krwi w sposób nieodwracalny, przez co tracą one zdolności agregacyjne do końca swojego życia. To oznacza, że płytki poddane działaniu tiklopidyny pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7–10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z naturalnymi przemianami płytek w ustroju.
Leki stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu przez wątrobowy szlak enzymatyczny cytochromu P 450, co oznacza, że tiklopidyna jest prolekiem wymagającym metabolicznej aktywacji w wątrobie.
Farmakologia i farmakokinetyka
Wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu doustnym lek wchłania się szybko i niemal całkowicie, a największe stężenie w surowicy osiąga ok. 2 godziny po podaniu. Tiklopidyna charakteryzuje się wysoką wchłanialnością z przewodu pokarmowego (ponad 80% przyjętej dawki). Ważne jest to, że pokarm wyraźnie poprawia wchłanialność leku, dlatego zaleca się przyjmowanie tiklopidyny podczas posiłków.
Tiklopidyna wiąże się w ok. 98% z białkami osocza, natomiast w mniejszym stopniu wiążą się jej metabolity (40-50%), co wpływa na dystrybucję leku w organizmie.
Metabolizm i wydalanie
Tiklopidyna metabolizowana jest w wątrobie do co najmniej 20 różnych metabolitów. Substancja jest wydalana głównie z moczem (60% dawki) i kałem (25% dawki), przede wszystkim w postaci metabolitów.
Okres półtrwania leku po podaniu jednorazowej dawki wynosi 8-12 h, natomiast przy podaniu wielokrotnym ulega on wydłużeniu do 4-5 dni. Biologiczny okres półtrwania wynosi 30–50 godzin.
Czas działania
Efekt przeciwagregacyjny występuje po ok. 2 dniach stosowania tiklopidyny, a jego maksimum po 8–10 dniach i utrzymuje się przez kilka dni po odstawieniu leku. Maksymalny efekt antyagregacyjny pojawia się po 8-11 dniach stosowania leku.
Wskazania do stosowania
Tiklopidyna ma ściśle określone wskazania kliniczne, które obejmują:
- Prewencja udaru niedokrwiennego mózgu: zmniejszanie ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u chorych po przebytym epizodzie niedokrwienia naczyń mózgowych (udar niedokrwienny mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne w wywiadzie)
- Choroba tętnic obwodowych: zapobieganie ciężkim incydentom niedokrwienia (zwłaszcza w obrębie naczyń wieńcowych) u pacjentów z zarostową miażdżycą tętnic kończyn dolnych w fazie chromania przestankowego
- Hemodializa: zapobieganie wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej u pacjentów poddawanych hemodializom
- Implantacja stentów wieńcowych: W niektórych przypadkach tiklopidyna może być stosowana wraz z kwasem acetylosalicylowym przez jeden miesiąc po implantacji stentów wieńcowych
Dawkowanie i sposób podawania
Standardowe dawkowanie
Dobowa dawka tiklopidyny wynosi 500 mg, podawana jako 250 mg 2 razy na dobę. Preparat należy przyjmować z posiłkiem, co poprawia tolerancję i wchłanianie leku.
Specjalne populacje pacjentów
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność i w razie konieczności zmniejszyć dawkę preparatu.
Tiklopidyny nie stosuje się u dzieci i niemowląt – preparat nie jest zalecany u dzieci i młodzieży do 18 roku życia.
Przeciwwskazania
Tiklopidyna nie może być stosowana w następujących przypadkach:
- Nadwrażliwość: nadwrażliwość na substancję czynną
- Zaburzenia krwawienia: skaza krwotoczna, choroby, które mogą powodować krwawienia (np. czynny wrzód żołądka i dwunastnicy, ostre krwotoczne udary mózgu)
- Choroby krwi: zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego w wywiadzie, np. neutropenią, agranulocytozą, małopłytkowością czy plamicą zakrzepową małopłytkową oraz leukopenią, małopłytkowością i/lub agranulocytozą, przebytymi w przeszłości
- Choroby krwi z wydłużonym czasem krwawienia: choroby krwi, przebiegające z wydłużeniem czasu krwawienia
Działania niepożądane
Najpoważniejsze działania niepożądane
Tiklopidyna może powodować ciężkie, a niekiedy prowadzące do zgonu działania niepożądane, które mają charakter hematologiczny lub krwotoczny. Do najgroźniejszych należą:
- Zaburzenia hematologiczne: agranulocytoza, pancytopenia i rzadkie przypadki białaczki
- Zakrzepowa plamica małopłytkowa: neutropenia, agranulocytoza, zakrzepowa plamica małopłytkowa i niedokrwistość aplastyczna
Częste działania niepożądane
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych tiklopidyny należą:
- Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego
- Ból głowy i zawroty głowy
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka)
- Krwawienia z przewodu pokarmowego
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- Wysypki skórne
- Wzrost stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi
Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi
Podczas stosowania tiklopidyny mogą pojawić się ośrodkowe działania niepożądane tj. zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje lekowe
Tiklopidyna może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, co wymaga szczególnej ostrożności:
Leki zwiększające ryzyko krwawienia
Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (wpływ na aktywację płytek krwi i zwiększenie ryzyka krwawienia), pentoksyfiliny (zwiększone ryzyko krwawienia).
Leki metabolizowane przez cytochrom P450
Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania substratów cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym; należy dostosować dawkę na początku i po zakończeniu leczenia skojarzonego.
Konkretne interakcje
- Teofilina: zwiększenie stężenia teofiliny we krwi i zwiększenie ryzyka jej przedawkowania
- Digoksyna: możliwe niewielkie zmniejszenie stężenia digoksyny we krwi
- Fenytoina: możliwe zwiększenie stężenia fenytoiny i ryzyko wystąpienia jej działania toksycznego
- Cymetydyna: stosowana długotrwale, znacznie zwiększa stężenie tiklopidyny w osoczu
- Cyklosporyna: należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi
| Lek |
Typ interakcji |
Kliniczne znaczenie |
| Kwas acetylosalicylowy |
Zwiększone ryzyko krwawienia |
Można stosować przez miesiąc po implantacji stentów |
| SSRI |
Zwiększone ryzyko krwawienia |
Wymaga ostrożności |
| Teofilina |
Zwiększenie stężenia |
Konieczne monitorowanie stężenia |
| Warfaryna |
Addycyjny efekt przeciwkrzepliwy |
Unikać jednoczesnego stosowania |
Monitorowanie podczas terapii
Badania przed rozpoczęciem leczenia
Na początku leczenia tiklopidyną należy wykonać morfologię krwi wraz z rozmazem, a także oznaczenie poziomu płytek krwi.
Monitorowanie podczas leczenia
Badania te należy wykonywać co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące kuracji, a także w ciągu 15 dni po zakończeniu leczenia, jeżeli wystąpiła konieczność przerwania leczenia w ciągu pierwszych trzech miesięcy.
Należy uważnie kontrolować chorych pod kątem wystąpienia klinicznych objawów działań niepożądanych, szczególnie w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia.
Szczególne środki ostrożności
Zabiegi chirurgiczne
10-14 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, tiklopidynę należy odstawić. W przypadku nagłej konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego można podać dożylnie 0,5 – 1 mg/kg mc. metyloprednizolonu lub przetoczyć masę płytkową w celu zmniejszenia ryzyka nadmiernego krwawienia.
Ciąża i karmienie piersią
Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tiklopidyny przez kobiety w ciąży. Tiklopidynę można stosować w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tiklopidyny u kobiet karmiących piersią. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka, nie należy stosować tiklopidyny podczas karmienia piersią.
Tiklopidyna w kontekście współczesnej terapii przeciwpłytkowej
Porównanie z innymi lekami przeciwpłytkowymi
Tiklopidyna należy do grupy tienopirydyn, podobnie jak klopidogrel czy prasugrel. Współcześnie najczęściej stosowanymi lekami przeciwpłytkowymi są klopidogrel (CLP) i kwas acetylosalicylowy (ASA), które podawane są pacjentom w monoterapii lub w podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAT – Dual Anti-platelet Therapy).
Miejsce tiklopidyny w terapii
Terapia przeciwpłytkowa ma ustaloną pozycję w leczeniu ostrej fazy niedokrwiennego udaru mózgu oraz w profilaktyce wtórnej. Najczęściej stosuje się w tym celu kwas acetylosalicylowy (ASA), chociaż pochodne tienopirydyny (klopidogrel, tiklopidyna) i dipirydamol również uważa się za skuteczne w profilaktyce wtórnej.
W praktyce klinicznej tiklopidyna jest obecnie rzadziej stosowana niż klopidogrel ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa tego ostatniego. Leczenie tiklopidyną powinno wdrażać się u pacjentów, u których niemożliwe bądź nieskuteczne jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego.
Skuteczność kliniczna
Terapia lekami przeciwpłytkowymi zmniejsza ryzyko zawału serca i udaru o 25%. Tiklopidyna wykazuje skuteczność porównywalną do innych leków z grupy tienopirydyn w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania tiklopidyny może dojść do wydłużenia czasu krwawienia oraz zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi. Objawy te ustępują samoistnie.
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy:
- Niezwłocznie skontaktować się z lekarzem
- Rozważyć wywołanie wymiotów (jeśli pacjent jest przytomny)
- Przeprowadzić płukanie żołądka
- Obserwować pacjenta pod kątem objawów krwawienia
- Monitorować parametry hematologiczne
Czy tiklopidyna jest bezpieczna?
Tiklopidyna jest lekiem o umiarkowanym profilu bezpieczeństwa, który wymaga regularnego monitorowania parametrów krwi. Najpoważniejsze działania niepożądane dotyczą układu krwiotwórczego i mogą być zagrażające życiu, dlatego konieczne są regularne badania kontrolne.
Jak długo trwa działanie tiklopidyny?
Tiklopidyna działa nieodwracalnie – jej efekt utrzymuje się przez 8-10 dni po odstawieniu leku, czyli przez cały okres życia płytek krwi, które zostały poddane jej działaniu.
Czy można łączyć tiklopidynę z innymi lekami przeciwpłytkowymi?
Jednoczesne stosowanie tiklopidyny z innymi lekami przeciwpłytkowymi znacznie zwiększa ryzyko krwawienia. Wyjątek stanowi krótkotrwałe (około miesiąc) łączenie z kwasem acetylosalicylowym po implantacji stentów wieńcowych.
Kiedy należy przerwać stosowanie tiklopidyny przed zabiegiem?
Tiklopidynę należy odstawić 10-14 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadkach nagłych można zastosować odpowiednie środki przeciwdziałające.
Czy tiklopidyna wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?
Tak, tiklopidyna może powodować zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być o tym poinformowani.
Jakie badania należy wykonywać podczas leczenia tiklopidyną?
Konieczne jest regularne wykonywanie morfologii krwi z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia oraz w ciągu 15 dni po przerwaniu terapii.
Czy tiklopidyna może być stosowana w ciąży?
Tiklopidyna może być stosowana w ciąży wyłącznie w przypadkach bezwzględnej konieczności, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią.
Jak tiklopidyna różni się od klopidogrelu?
Oba leki należą do tej samej grupy (tienopirydyny) i mają podobny mechanizm działania, jednak klopidogrel charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa i jest obecnie częściej stosowany w praktyce klinicznej.
Co robić w przypadku pominięcia dawki?
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć lek jak najszybciej, jednak jeśli zbliża się czas następnej dawki, należy pominąć zapomnianą dawkę i kontynuować normalny schemat dawkowania. Nie należy podwajać dawek.
Czy tiklopidyna wymaga specjalnych warunków przechowywania?
Tiklopidyna powinna być przechowywana w temperaturze pokojowej, w suchym miejscu, chroniona przed światłem i wilgocią. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.
Bibliografia
- Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation. 1999;100(15):1667-1672. DOI: 10.1161/01.cir.100.15.1667 PMID: 10517740
- Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel. Ann Intern Med. 1998;129(5):394-405. DOI: 10.7326/0003-4819-129-5-199809010-00009 PMID: 9735068
