Topotekan – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Topotekan – lek o działaniu przeciwnowotworowym. Mechanizm działania topotekanu polega na hamowaniu enzymu, który uczestniczy w replikacji DNA, co prowadzi do pęknięć nici DNA, a w konsekwencji do śmierci komórki nowotworowej. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie raka jajnika z przerzutami u pacjentów, u których chemioterapia jest nieskuteczna, pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca oraz raka szyjki macicy w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
Topotekan dostępny jest w postaci kapsułek oraz koncentratu/proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie leku dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta i może się różnić w zależności od rodzaju terapii i stanu pacjenta.
Możliwe działania niepożądane: jadłowstręt, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, łysienie, świąd, różnego rodzaju zakażenie, posocznica, gorączka, osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, hiperbilirubinemia, gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, reakcje nadwrażliwości, wysypka.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Topotekan – inhibitor topoizomerazy w walce z nowotworami
Topotekan to jeden z najważniejszych leków z grupy inhibitorów topoizomerazy I, który od ponad dwóch dekad odgrywa kluczową rolę w leczeniu określonych typów nowotworów złośliwych. Ta półsyntetyczna pochodna kamptotecyny, alkaloidu pochodzącego z tropikalnego drzewa Camptotheca acuminata, została po raz pierwszy zarejestrowana przez FDA w 1996 roku jako preparat do infuzji dożylnej, a następnie w 2007 roku również w postaci doustnej. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania, polegającemu na hamowaniu kluczowego enzymu uczestniczącego w replikacji DNA komórek nowotworowych, topotekan znalazł szerokie zastosowanie w monoterapii oraz terapii skojarzonej różnych typów raka. Lek ten jest szczególnie skuteczny w leczeniu raka jajnika z przerzutami, nawrotowego drobnokomórkowego raka płuca oraz zaawansowanego raka szyjki macicy, oferując pacjentom nadzieję w sytuacjach, gdy konwencjonalne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych oraz wymaga starannego monitorowania parametrów hematologicznych podczas terapii.
Mechanizm działania topotekanu
Działanie przeciwnowotworowe topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy I, enzymu jądrowego odpowiedzialnego za zmniejszenie napięcia torsyjnego DNA poprzez wywoływanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici, co pozwala na powstanie widełek replikacyjnych. Łącząc się z kompleksem topoizomeraza I–DNA, topotekan uniemożliwia odtwarzanie wiązań w miejscach pęknięć i uszkadza strukturę podwójnych łańcuchów DNA.
Mechanizm działania opiera się na działaniu cytotoksycznym w fazie S procesu syntezy DNA. Topoizomeraza I jest to enzym, który uczestniczy w procesie replikacji DNA za pomocą zmniejszania napięcia torsyjnego poruszających się widełek replikacyjnych. Topotekan interkaluje pomiędzy zasady azotowe w DNA. Gdy widełki replikacyjne dotrą do miejsca, w którym pomiędzy zasadami znajduje się topotekan, dochodzi do zahamowania procesu replikacji.
Proces ten można podzielić na kilka etapów:
- Stabilizacja nici DNA, która jest rozdzielona
- Stabilizacja kowalencyjnego kompleksu enzymu
- Pęknięcie podwójnej nici DNA na pojedyncze nici związane z białkiem komórkowym
- Ostateczne zakłócenie wzrostu komórek nowotworowych
Komórka niezdolna do replikacji po pewnym czasie umiera. Ten mechanizm sprawia, że topotekan jest szczególnie skuteczny przeciwko szybko dzielącym się komórkom nowotworowym, co stanowi podstawę jego działania przeciwnowotworowego.
Wskazania do stosowania topotekanu
Monoterapia
Topotekan w monoterapii jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna. Jest również stosowany u pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne zastosowanie chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie.
Terapia skojarzona
Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długiego okresu bez leczenia.
Główne wskazania obejmują:
| Typ nowotworu |
Rodzaj terapii |
Szczególne wskazania |
| Rak jajnika |
Monoterapia |
Przerzuty, nieskuteczność chemioterapii I/II rzutu |
| Rak płuca |
Monoterapia |
Nawrotowy drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) |
| Rak szyjki macicy |
Terapia skojarzona z cisplatyną |
Stadium IVB, nawrót po radioterapii |
Dawkowanie i sposób podawania
Parametry farmakokinetyczne
Lek wiąże się z białkami osocza w 35%. Pierścień laktonowy topotekanu podlega odwracalnej hydrolizie, która zależy od pH. Aktywność farmakologiczną zachowuje forma laktonowa związku. Czas półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2–3 h. Około 50% dawki leku wydalane jest z moczem, 20% – z kałem.
Średnia wartość klirensu osoczowego topotekanu u mężczyzn jest o około 24% większa niż u kobiet. U chorych z niewydolnością nerek klirens osoczowy znacznie się zmniejsza, co wymaga dostosowania dawkowania.
Dawkowanie standardowe
Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca: Zalecana dawka początkowa wynosi 1,5 mg/m2 powierzchni ciała na dobę, podawana w 30-minutowym wlewie dożylnym, codziennie przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby.
Rak szyjki macicy (w skojarzeniu z cisplatyną): Zalecana dawka początkowa to 0,75 mg/m2 powierzchni ciała na dobę, podawana w 30-minutowym wlewie dożylnym w dniach 1., 2. i 3. co trzy tygodnie.
Modyfikacje dawkowania
U chorych z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) klirens osoczowy zmniejsza się do około 67% wartości u pacjentek z prawidłową czynnością nerek, a u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 20–39 ml/min) klirens osoczowy zmniejsza się do około 34%. Zalecana dawka u pacjentów z klirensem kreatyniny 20-39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni.
Działania niepożądane
Działania niepożądane bardzo często występujące
Do bardzo często występujących działań niepożądanych należą zakażenia, jadłowstręt, łysienie, zmęczenie, osłabienie, gorączka, zaparcia, bóle brzucha, nudności, wymioty oraz zapalenie błony śluzowej. Efekty uboczne o takiej samej częstotliwości to także zaburzenia ze strony układu chłonnego oraz krwi, do których w szczególności należą występowanie leukopenii, niedokrwistości, małopłytkowości, neutropenii oraz gorączki neutropenicznej.
Działania niepożądane często występujące
Do objawów określanych jako występowanie częste należą posocznica, reakcja nadwrażliwości, wysypka, pancytopenia, świąd, złe samopoczucie pacjenta, a także hiperbilirubinemia.
Działania niepożądane rzadkie i bardzo rzadkie
W trakcie stosowania substancji czynnej topotekan może rzadko dojść do takich działań niepożądanych jak śródmiąższowa choroba płuc, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcja anafilaktyczna. Działania niepożądane o częstości nieznanej, ale zgłaszanej przez pacjentów to zapalanie błony śluzowej, perforacja przewodu pokarmowego oraz ciężkie krwawienia.
Klasyfikacja działań niepożądanych według układów:
- Układ krwiotwórczy: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenia
- Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle brzucha, zapalenie błon śluzowych
- Objawy ogólne: zmęczenie, osłabienie, gorączka, łysienie
- Układ oddechowy: śródmiąższowa choroba płuc (rzadko)
- Skóra: wysypka, świąd, pokrzywka
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Przeciwwskazania bezwzględne
Przeciwwskazaniami do stosowania są: ciężka nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie upośledzenie czynności szpiku przed pierwszym cyklem chemioterapii, ciąża, okres karmienia piersią.
Szczególne środki ostrożności
Topotekan może być podawany wyłącznie osobom z odpowiednią rezerwą szpikową, u których liczba neutrofilów przed rozpoczęciem leczenia wynosi ≥1500/μl, a płytek krwi ≥100 000/μl. Należy regularnie kontrolować morfologię krwi z obrazem odsetkowym.
Czynniki ryzyka śródmiąższowej choroby płuc obejmują: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, napromienianie obszaru klatki piersiowej, rak płuca, włóknienie płuc, stosowanie leków działających toksycznie na płuca lub czynników wzrostu kolonii. Objawy takie jak kaszel, duszność, niedotlenienie i gorączka mogą świadczyć o rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, a jej rozpoznanie wskazuje na konieczność przerwania stosowania topotekanu.
Interakcje z innymi lekami
Granisetron, ondansetron, morfina i kortykosteroidy nie wpływają na farmakokinetykę topotekanu. W celu poprawy tolerancji chemioterapii skojarzonej topotekanem z innymi lekami konieczne może być zmniejszenie dawki wszystkich leków.
Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna są podawane w pierwszym dniu stosowania topotekanu, należy zmniejszyć dawki leków w celu poprawy tolerancji.
Istotne interakcje obejmują:
- Leki mielosupresyjne – zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej
- Związki platyny – wymaga dostosowania dawkowania
- Inhibitory P-glikoproteiny – mogą zwiększać ekspozycję na topotekan
- Dziurawiec zwyczajny – może osłabiać działanie topotekanu
Leczenie farmakologiczne nowotworów wrażliwych na topotekan
Topotekan stanowi element nowoczesnej onkologii, szczególnie w leczeniu nowotworów ginekologicznych i pulmonologicznych. W praktyce klinicznej często stosuje się go w ramach wielolekowej chemioterapii, łącząc z takimi substancjami czynnymi jak cisplatyna czy karboplatyna.
W leczeniu raka jajnika, oprócz topotekanu, wykorzystuje się również inne cytostatyki, takie jak paklitaksel, docetaksel, gemcytabina czy pegylowana doksorubicyna liposomalna. W przypadku drobnokomórkowego raka płuca, topotekan często stanowi alternatywę dla etopozyd czy irynotekan, będących również inhibitorami topoizomerazy.
Terapia skojarzona z cisplatyną w raku szyjki macicy może być wspomagana dodatkowymi substancjami, takimi jak bewacyzumab w zaawansowanych przypadkach. Wybór konkretnego schematu chemioterapii zawsze zależy od stadium zaawansowania choroby, stanu ogólnego pacjenta oraz wcześniejszego leczenia.
Monitorowanie i opieka nad pacjentem
Podczas stosowania leku należy wykonywać regularnie pełne badanie morfologiczne krwi. U pacjentów z gorączką, neutropenią oraz bólem brzucha należy rozważyć możliwość zapalenia okrężnicy.
Konieczne jest także monitorowanie:
- Funkcji nerek (klirens kreatyniny)
- Funkcji wątroby (stężenie bilirubiny)
- Objawów ze strony układu oddechowego
- Stanu ogólnego pacjenta i jakości życia
Ciąża i karmienie piersią
Topotekan podawany kobietom w ciąży może wykazywać działanie letalne na zarodek i powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn należy poinformować o konieczności stosowania podczas leczenia skutecznych metod antykoncepcji. W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.
Czy topotekan może być stosowany doustnie?
Tak, topotekan może być stosowany zarówno we wlewie dożylnym, jak i w postaci kapsułek twardych przyjmowanych doustnie. Dawka dobowa topotekanu w postaci doustnej to 2,3 miligrama na m2. Po uzyskaniu ostatecznej aprobaty FDA w 2007 roku, topotekan stał się pierwszym inhibitorem topoizomerazy I dostępnym w postaci doustnej.
Jakie są najczęstsze objawy uboczne topotekanu?
Częste skutki uboczne topotekanu mogą obejmować niską liczbę krwinek, zmęczenie, nudności i wypadanie włosów. Topotekan, podobnie jak wiele leków stosowanych w chemioterapii, wiąże się z występowaniem działań niepożądanych, takich jak neutropenia (zmniejszenie liczby białych krwinek), niedokrwistość, nudności i wypadanie włosów.
Czy podczas leczenia topotekanem można prowadzić samochód?
Topotekan może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność i obserwować swoje reakcje na lek przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz podczas obsługi maszyn w przypadku pojawienia się takich objawów jak utrzymujące się zmęczenie oraz osłabienie.
Jak długo trwa leczenie topotekanem?
Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Czas trwania leczenia topotekanem może różnić się od innych opcji. Jako część schematu chemioterapii, leczenie topotekanem jest zwykle zaplanowane na kilka cykli, które mogą trwać miesiące.
Czy topotekan może wywołać śródmiąższową chorobę płuc?
Tak, stosowanie preparatu może być związane z wystąpieniem śródmiąższowej choroby płuc, która może stanowić zagrożenie życia i prowadzić do zgonu. Objawy wskazujące na to schorzenie to między innymi wystąpienie kaszlu, niedotlenienia, duszności oraz gorączki.
Jakie badania są konieczne przed rozpoczęciem leczenia?
Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥100 x 10⁹/l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Konieczne jest także badanie funkcji nerek i wątroby.
Czy topotekan może wpływać na płodność?
Badania na zwierzętach nie potwierdziły wpływu toksycznego substancji czynnej na płodność, jednak topotekan ma działanie genotoksyczne, co nie wyklucza działania negatywnego na płodność zarówno u kobiet jak i mężczyzn. Topotekan wykazuje właściwości genotoksyczne, w związku z czym może być uważany za potencjalny karcinogen.
W jakich preparatach dostępny jest topotekan w Polsce?
Preparaty na polskim rynku zawierające topotekan: Hycamtin, Potactasol, Topotecan medac, Topotecanum Accord.
Bibliografia
- ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, Armstrong D, Gordon A, Malfetano J. Efficacy and safety of topotecan in the treatment of advanced ovarian carcinoma. Semin Oncol. 1997;24(1 Suppl 5):S5-19-S5-25. PMID: 9122738
- Long HJ 3rd, Bundy BN, Grendys EC Jr, Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, Miller DS, Eaton LA, Fiorica JV; Gynecologic Oncology Group Study. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2005;23(21):4626-33. DOI: 10.1200/JCO.2005.10.021 PMID: 15911865
