Glypressin to lek w postaci roztworu do wstrzykiwań, który jest syntetyczną pochodną wazopresyny, naturalnego hormonu tylnego płata przysadki mózgowej. Początkowo terlipresyna wywiera działanie własne, ale w wyniku rozkładu enzymatycznego ulega przekształceniu do lipresyny. Lek ten stosuje się w leczeniu krwawień z żylaków przełyku. Glypressin jest dostępny na receptę.
Remestyp to lek w postaci roztworu do wstrzykiwań, którego substancją czynną jest terlipresyna. Działa przeciwkrwotocznie i zwęża naczynia krwionośne. Stosuje się go do leczenia krwawień z przewodu pokarmowego, z dróg moczowo-płciowych oraz krwawień związanych z operacjami chirurgicznymi. Lek jest dostępny na receptę.
Terlipressin acetate Altan to lek, który zawiera terlipresynę – syntetyczny hormon przysadki mózgowej. Jest stosowany w leczeniu krwawienia z poszerzonych żył w części przewodu pokarmowego prowadzącej do żołądka, czyli krwawienia z żylaków przełyku. Terlipresyna działa na ściany naczyń krwionośnych, powodując ich zwężenie i ograniczenie napływu krwi do żylaków, co skutkuje zmniejszeniem krwawienia. Lek ten jest również stosowany w doraźnym leczeniu niewydolności nerek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, czyli zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. Terlipresyna zmniejsza ciśnienie w żyłach wątroby u pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi, a także przyczynia się do poprawy krążenia krwi w nerkach, pomagając przywrócić czynność nerek. Lek jest dostępny na receptę.
Lek Terlipressin SUN to syntetyczny hormon przysadki mózgowej. Jest stosowany w leczeniu krwawienia z poszerzonych żył w części przewodu pokarmowego prowadzącej do żołądka, czyli krwawienia z żylaków przełyku. Dzięki swoim właściwościom, skutecznie zmniejsza ciśnienie w żyłach i zapobiega dalszemu rozwojowi krwawienia. Jest dostępny na receptę.
Terlipressini acetas EVER Pharma to lek na receptę, który jest syntetyczną pochodną wazopresyny, naturalnego hormonu tylnego płata przysadki mózgowej. Lek ten hamuje nadciśnienie wrotne, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Jest stosowany w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku oraz w nagłych przypadkach zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgodnie z kryteriami IAC.
Terlipresyna – nieaktywny związek, który w organizmie pod wpływem różnych przemian ulega konwersji do biologicznie czynnego hormonu – lipresyny. Mechanizm działania terlipresyny polega na hamowaniu nadciśnienia wrotnego, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Lek wywołuje również skurcz mięśni gładkich, co prowadzi do zwężenia żylaków przełyku. Wskazaniem do stosowania terlipresyny jest leczenie krwawienia z żylaków przełyku.
Terlipresyna dostępna jest w postaci roztworu do wstrzykiwań. Dawkowanie dobiera się indywidualnie w zależności od masy ciała.
Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, bradykardia, objawy niedokrwienia serca obserwowane w EKG, nadciśnienie, niedociśnienie, niedokrwienie obwodowe, skurcz naczyń obwodowych, bladość twarzy, przemijające skurcze brzucha, przemijająca biegunka, bladość, skurcze brzucha (u kobiet).
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Terlipresyna to syntetyczny analog wazopresyny – hormonu naturalnie wydzielanego przez przysadkę mózgową – który odgrywa kluczową rolę w leczeniu stanów zagrożenia życia związanych z ciężkimi chorobami wątroby. Ta substancja czynna znalazła swoje miejsce w medycynie jako lek ratujący życie w przypadku gwałtownych krwawień z żylaków przełyku oraz w terapii zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. Terlipresyna działa poprzez pobudzanie specyficznych receptorów wazopresynowych, co prowadzi do skurczu naczyń krwionośnych i zmniejszenia ciśnienia w układzie wrotnym. W przeciwieństwie do naturalnej wazopresyny, terlipresyna charakteryzuje się znacznie dłuższym czasem działania oraz lepszym profilem bezpieczeństwa, co czyni ją niezwykle cennym narzędziem terapeutycznym w gastroenterologii i hepatologii. Lek ten jest stosowany wyłącznie w warunkach szpitalnych, pod ścisłym nadzorem medycznym, ze względu na specyfikę wskazań oraz potencjalne działania niepożądane wymagające ciągłego monitorowania stanu pacjenta.
Terlipresyna stanowi nieaktywny prolek, który po podaniu do organizmu ulega enzymatycznej przemianie w aktywną postać – lizynowazopresyny. Proces ten zachodzi stopniowo pod wpływem endopeptydaz osoczowych i tkankowych, co zapewnia przedłużone uwalnianie substancji czynnej przez okres co najmniej 180 minut. Dzięki temu mechanizmowi stężenie aktywnego metabolitu utrzymuje się powyżej minimalnej skutecznej dawki, jednocześnie pozostając poniżej poziomu toksycznego.
Główny mechanizm farmakologiczny terlipresyny opiera się na selektywnej aktywacji receptorów wazopresynowych typu V1, zlokalizowanych w mięśniówce gładkiej naczyń tętniczych. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do skurczu naczyń krwionośnych, co skutkuje wzrostem oporu naczyniowego i podwyższeniem ciśnienia tętniczego. Terlipresyna wykazuje jedynie około 3 procent aktywności antydiuretycznej w porównaniu do naturalnej wazopresyny, co minimalizuje ryzyko zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.
Substancja wywiera szczególnie silne działanie naczynioskurczowe w obrębie łożyska trzewnego, obejmującego naczynia zaopatrujące przewód pokarmowy i wątrobę. Obkurczenie naczyń trzewnych prowadzi do zmniejszenia napływu krwi do żyły wrotnej, co skutkuje spadkiem ciśnienia wrotnego nawet o 35 procent. Jednocześnie obserwuje się wzrost całkowitego przepływu krwi przez wątrobę, co ma korzystne znaczenie terapeutyczne. Poza bezpośrednim wpływem na receptory V1, terlipresyna wykazuje również dodatkowe mechanizmy działania, w tym hamowanie wytwarzania tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy oraz blokowanie kanałów potasowych zależnych od ATP w mięśniówce gładkiej naczyń.
Terlipresyna znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu ratunkowym ostrego krwawienia z żylaków przełyku, które stanowi jedno z najgroźniejszych powikłań nadciśnienia wrotnego u chorych z marskością wątroby. Żylaki przełyku to patologicznie poszerzone naczynia żylne w dolnej części przełyku, powstające w wyniku zwiększonego ciśnienia w układzie wrotnym. Pęknięcie tych naczyń prowadzi do masywnego krwotoku, który bez szybkiej interwencji może zakończyć się zgonem pacjenta.
Substancja jest podawana natychmiast po rozpoznaniu krwawienia, najczęściej jeszcze przed przeprowadzeniem terapii endoskopowej lub jako leczenie uzupełniające do procedur endoskopowych takich jak opaskowanie czy skleroterapia żylaków. Działanie terlipresyny polega na zmniejszeniu przepływu krwi w żylakach przełyku poprzez obkurczenie naczyń trzewnych i obniżenie ciśnienia wrotnego. Efekt ten jest tym silniejszy, im wyższe jest wyjściowe ciśnienie w układzie wrotnym.
Standardowe dawkowanie w krwotoku z żylaków przełyku rozpoczyna się od początkowej dawki 1-2 mg octanu terlipresyny podawanej w powolnym wstrzyknięciu dożylnym, z możliwością dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta. U osób o masie ciała poniżej 50 kilogramów zaleca się dawkę 1 mg, u pacjentów ważących 50-70 kilogramów – 1,5 mg, natomiast u chorych powyżej 70 kilogramów stosuje się dawkę 2 mg. Następnie podaje się dawkę podtrzymującą wynoszącą 1 mg co 4-6 godzin. Leczenie jest ograniczone do 2-3 dni w zależności od przebiegu choroby i odpowiedzi na terapię.
Drugim kluczowym wskazaniem do stosowania terlipresyny jest zespół wątrobowo-nerkowy typu 1, który stanowi poważne powikłanie ciężkich chorób wątroby, najczęściej marskości. Jest to stan charakteryzujący się szybkim pogorszeniem funkcji nerek u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby, przy czym upośledzenie czynności nerek ma charakter czynnościowy, a nie strukturalny. Oznacza to, że same nerki nie wykazują cech morfologicznego uszkodzenia, a ich dysfunkcja wynika z zaburzeń hemodynamicznych związanych z chorobą wątroby.
W przebiegu marskości wątroby dochodzi do patologicznego rozszerzenia naczyń krążenia trzewnego, co prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego i hipoperfuzji nerek. W mechanizmie kompensacyjnym następuje aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, co powoduje dalsze obkurczenie tętniczek doprowadzających kłębuszków nerkowych i spadek szybkości przesączania kłębuszkowego. W rezultacie dochodzi do ostrej niewydolności nerek, która nieleczona charakteryzuje się bardzo niekorzystnym rokowaniem.
Terlipresyna w zespole wątrobowo-nerkowym typu 1 działa poprzez zwiększenie ciśnienia tętniczego systemowego i poprawę perfuzji nerek. W terapii tej substancji podaje się początkową dawkę 1 mg octanu terlipresyny we wstrzyknięciu dożylnym co 6 godzin przez co najmniej 3 dni. Jeśli po trzech dniach leczenia stężenie kreatyniny w surowicy krwi nie zmniejszyło się o co najmniej 30 procent w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki do 2 mg co 6 godzin. Leczenie można kontynuować maksymalnie przez 14 dni w przypadku pacjentów wykazujących niepełną odpowiedź terapeutyczną. Istotne znaczenie ma jednoczesne podawanie ludzkiej albuminy w dawce 1 gram na kilogram masy ciała pierwszego dnia, a następnie 20-40 gramów na dobę.
Poza głównymi wskazaniami, terlipresyna może być również stosowana w leczeniu krwawień z przewodu pokarmowego o innej etiologii, w tym tych związanych z nadżerkowym i krwotocznym zapaleniem błony śluzowej żołądka oraz z wrzodami żołądka lub dwunastnicy. W ginekologii substancja znajduje zastosowanie w przypadku krwawień z dróg rodnych wynikających z zaburzeń funkcji macicy, atonii poporodowej oraz krwawień po poronieniu. Terlipresyna może być również wykorzystywana miejscowo podczas zabiegów ginekologicznych w celu ograniczenia krwawienia śródoperacyjnego.
Kompleksowe leczenie farmakologiczne krwawienia z żylaków przełyku obejmuje nie tylko terlipresynę, ale również szereg innych substancji czynnych stosowanych w różnych fazach terapii. W leczeniu ostrym, oprócz terlipresyny, wykorzystuje się analogi somatostatyny, przede wszystkim oktreotyd, który podobnie jak terlipresyna zmniejsza przepływ krwi w układzie wrotnym. Oktreotyd podawany jest w bolusie 250 mikrogramów, a następnie w ciągłej infuzji 25-50 mikrogramów na godzinę.
W profilaktyce pierwotnej i wtórnej krwawień z żylaków przełyku zasadniczą rolę odgrywają nieselektywne beta-blokery, głównie propranolol i nadolol, a także karwedilol. Leki te zmniejszają ciśnienie wrotne poprzez redukcję rzutu serca wynikającą z działania na receptory beta1 oraz wazokonstrykcję naczyń obwodowych na skutek blokowania receptorów beta2. Karwedilol dodatkowo wywiera działanie alfa-adrenolityczne, co potęguje efekt obniżania ciśnienia wrotnego. Obniżenie gradientu ciśnienia wątrobowo-żylnego poniżej 12 milimetrów słupa rtęci znacząco zmniejsza ryzyko krwawienia z żylaków przełyku.
W przypadkach opornych na leczenie farmakologiczne lub przy nawracających krwawieniach stosuje się również noradrenalynę, która jest agonistą receptorów alfa-adrenergicznych wywierającym silne działanie naczynioskurczowe. Midodrin, selektywny agonista receptorów alfa1-adrenergicznych, może być wykorzystywany w terapii przewlekłej jako alternatywa dla beta-blokerów u pacjentów z przeciwwskazaniami do ich stosowania.
W leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 podstawą terapii jest połączenie terlipresyny z ludzką albuminą. Albumina odgrywa kluczową rolę w zwiększaniu objętości krwi krążącej oraz w poprawie hemodynamiki wewnątrznerkowej. Dodatkowo substancja ta wykazuje właściwości modulujące odpowiedź zapalną oraz wiązania toksycznych metabolitów gromadzących się w niewydolności wątroby.
Alternatywnie do terlipresyny w zespole wątrobowo-nerkowym można stosować noradrenalynę, szczególnie u pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii, gdzie możliwe jest ciągłe monitorowanie hemodynamiki. Noradrenalina wymaga jednak podawania w ciągłej infuzji oraz stałej kontroli ciśnienia tętniczego i tętna. Niektóre ośrodki wykorzystują również oktreotyd w połączeniu z midodrynem oraz albuminą, choć efektywność tego schematu jest niższa w porównaniu do terapii terlipresyną.
Istotnym elementem farmakoterapii jest również leczenie chorób podstawowych prowadzących do marskości wątroby. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C stosuje się terapię przeciwwirusową lekami z grupy inhibitorów proteaz oraz inhibitorów polimerazy. W przypadku marskości alkoholowej kluczowe znaczenie ma całkowita abstynencja oraz suplementacja witamin, zwłaszcza tiaminy. Pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby wymagają leczenia immunosupresyjnego, najczęściej glikokortykosteroidami i azatiopryną.
Po podaniu dożylnym terlipresyny następuje jej stopniowe uwalnianie i konwersja do aktywnej formy – 8-lizynowazopresyny. Proces ten zachodzi poprzez odłączanie trzech reszt glicylowych przez endopeptydazy osoczowe i tkankowe. Aktywny metabolit osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 60-120 minutach od podania, przy czym już po 30 minutach można wykryć jego obecność we krwi. Lipresyna, będąca produktem dalszych przemian metabolicznych, pojawia się po 40-60 minutach od podania terlipresyny, a jej szczytowe stężenie występuje po 2 godzinach.
Eliminacja terlipresyny przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. Okres półtrwania w fazie dystrybucji, obejmującej pierwsze 40 minut, wynosi około 8-12 minut. W fazie eliminacji, trwającej od 40 do 180 minuty, okres półtrwania wydłuża się do 50-80 minut. Taka kinetyka zapewnia przedłużone działanie leku przy jednoczesnym ograniczeniu ryzyka kumulacji i toksyczności.
Metabolizm terlipresyny zachodzi głównie w wątrobie i nerkach z udziałem endo- i egzogennych peptydaz. W moczu występuje jedynie około 1 procent podanej dożylnie terlipresyny w postaci niezmienionej, co świadczy o prawie całkowitym metabolizmie substancji. Główny aktywny metabolit – lipresyna – jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, podczas gdy u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, choć również nie ma konieczności modyfikacji dawek.
Terlipresyna, mimo swojej skuteczności terapeutycznej, wiąże się z wystąpieniem szeregu działań niepożądanych wynikających przede wszystkim z jej mechanizmu farmakologicznego. Najczęściej obserwowanymi objawami w badaniach klinicznych były bladość skóry i twarzy, będąca bezpośrednim skutkiem naczynioskurczowego działania leku na naczynia skórne. Ten charakterystyczny objaw występuje u zdecydowanej większości pacjentów i zwykle nie wymaga interwencji terapeutycznej.
Drugą częstą kategorią działań niepożądanych są zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego. Obejmują one nadciśnienie tętnicze wynikające ze skurczu naczyń obwodowych, bradykardię będącą skutkiem mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego działania leku, a także różnego rodzaju zaburzenia rytmu serca, zarówno nadkomorowe jak i komorowe. U niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy niedokrwienia serca widoczne w zapisie elektrokardiograficznym, szczególnie u osób z wcześniejszą chorobą wieńcową.
Ze strony przewodu pokarmowego często występują ból brzucha, nudności i biegunka. Dolegliwości te związane są z działaniem terlipresyny na receptory wazopresynowe obecne w mięśniówce gładkiej jelit, co prowadzi do zwiększenia perystaltyki i skurczu jelit. Część pacjentów zgłasza również bóle głowy, które mogą być skutkiem zmian ciśnienia tętniczego lub bezpośredniego wpływu substancji na naczynia mózgowe.
Do najpoważniejszych działań niepożądanych terlipresyny należy niewydolność oddechowa, która może mieć charakter ciężki lub nawet śmiertelny. Europejska Agencja Leków wydała w 2022 roku zalecenia dotyczące zwiększonego ryzyka niewydolności oddechowej u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1, podkreślając, że częstość tego powikłania jest większa niż pierwotnie zakładano. Przed podaniem pierwszej dawki terlipresyny konieczne jest ustabilizowanie pacjentów z nowo pojawiającymi się trudnościami w oddychaniu lub nasileniem choroby układu oddechowego. W trakcie leczenia pacjenci wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów niewydolności oddechowej.
Terlipresyna zwiększa również ryzyko wystąpienia sepsy i wstrząsu septycznego u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1. Chorzy ci powinni być uważnie monitorowani pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na rozwój zakażenia. W przypadku rozpoznania wstrząsu septycznego z małą pojemnością minutową serca terlipresyna jest przeciwwskazana.
Rzadziej, ale o istotnym znaczeniu klinicznym, mogą występować groźne zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Ryzyko to jest szczególnie zwiększone u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki mogące wydłużać odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz preparaty mogące powodować hipokaliemię lub hipomagnezemię. Do innych poważnych działań niepożądanych należą zawał mięśnia sercowego, obrzęk płuc, niewydolność serca, ostre niedokrwienie jelit oraz niedokrwienie kończyn mogące prowadzić do martwicy skóry.
Słabe działanie antydiuretyczne terlipresyny może prowadzić do hiponatremii, czyli obniżonego stężenia sodu we krwi, szczególnie gdy nie kontroluje się należycie bilansu płynów. Pacjenci z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej w wywiadzie wymagają monitorowania w celu wczesnego wykrycia ewentualnej hiponatremii i hipokaliemii. Zaburzenia te mogą nasilać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca oraz wpływać na funkcjonowanie układu nerwowego.
U kobiet w ciąży lub w okresie okołoporodowym terlipresyna może powodować skurcz macicy oraz zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium. Działania te mają istotne znaczenie kliniczne i mogą negatywnie wpływać na przebieg ciąży oraz akcję porodową. W badaniach na zwierzętach obserwowano pojawienie się wad wrodzonych u potomstwa, a także poronienia. Z tego względu terlipresyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji bezpośredniego zagrożenia życia matki.
Terlipresyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów we wstrząsie septycznym z małą pojemnością minutową serca ze względu na ryzyko dalszego pogorszenia hemodynamiki. Ciąża stanowi kolejne bezwzględne przeciwwskazanie, poza wyjątkowymi sytuacjami bezpośredniego zagrożenia życia matki, kiedy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu.
Ze względu na mechanizm działania naczynioskurczowego, terlipresyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi chorobami serca, w tym z niewydolnością wieńcową, świeżym zawałem mięśnia sercowego oraz ciężkimi zaburzeniami rytmu serca. Leczenie lekami zwężającymi naczynia jest również niewskazane u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych oraz naczyń mózgowych ze względu na ryzyko niedokrwienia tych obszarów.
U pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 należy unikać stosowania terlipresyny w przypadku zaawansowanego zaburzenia czynności nerek, zdefiniowanego jako wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy krwi równe lub przekraczające 442 mikromoli na litr (5,0 miligrama na decylitr). W tej grupie chorych obserwuje się zmniejszoną skuteczność leczenia, zwiększoną śmiertelność oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, chyba że przewidywane korzyści z terapii wyraźnie przewyższają ryzyko.
Podobnie należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, określaną jako ostra niewydolność wątroby nałożona na przewlekłą niewydolność wątroby stopnia 3 według klasyfikacji ACLF oraz u chorych z liczbą punktów w skali MELD wynoszącą 39 lub więcej. U tych pacjentów ryzyko powikłań może przewyższać potencjalne korzyści z leczenia.
Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania terlipresyny dzieciom, młodzieży oraz osobom powyżej 70 roku życia. W tych grupach wiekowych doświadczenie kliniczne jest ograniczone, brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, a nie określono zalecanego dawkowania. Ze względu na te ograniczenia lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1.
Pacjenci z astmą oskrzelową lub innymi zaburzeniami układu oddechowego wymagają szczególnie ścisłego monitorowania podczas terapii terlipresyną ze względu na zwiększone ryzyko niewydolności oddechowej. Przed podaniem pierwszej dawki konieczne jest ustabilizowanie stanu oddechowego, a w trakcie leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem pojawienia się lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów oddechowych lub tych, które nie ustępują pomimo leczenia objawowego, należy rozważyć przerwanie terapii terlipresyną.
Terlipresyna może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z różnymi grupami leków. Substancja nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej, co może mieć znaczenie u pacjentów otrzymujących te leki w ramach profilaktyki krwawień z żylaków przełyku. Jednoczesne stosowanie terlipresyny z lekami wpływającymi na czynność serca, takimi jak propofol czy sufentanyl, może powodować ciężką bradykardię wymagającą interwencji farmakologicznej.
Szczególnie istotne jest unikanie jednoczesnego stosowania terlipresyny z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT w zapisie elektrokardiograficznym. Do tej grupy należą leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid), erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Połączenie tych substancji z terlipresyną zwiększa ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia.
Leki moczopędne mogące powodować hipokaliemię lub hipomagnezemię również zwiększają ryzyko zaburzeń rytmu serca podczas terapii terlipresyną. Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie niedobór potasu i magnezu, stanowią dodatkowy czynnik predysponujący do wystąpienia niebezpiecznych arytmii. Z tego względu u pacjentów otrzymujących jednocześnie diuretyki i terlipresynę konieczne jest regularne monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi oraz zapewnienie odpowiedniej ich suplementacji w przypadku niedoborów.
Terlipresyna jest dostępna wyłącznie w postaci roztworu do wstrzykiwań przeznaczonego do podania dożylnego. Lek może być podawany w formie powolnego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) trwającego co najmniej 1 minutę lub alternatywnie w ciągłej infuzji dożylnej. Wybór sposobu podania zależy od wskazania oraz indywidualnej sytuacji klinicznej pacjenta. Badania kliniczne wykazały, że podawanie terlipresyny w ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych w porównaniu do podawania w bolusach, szczególnie u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1.
W leczeniu krwawienia z żylaków przełyku dawkę dostosowuje się do masy ciała pacjenta. U osób o masie ciała poniżej 50 kilogramów zalecana dawka początkowa wynosi 1 miligram octanu terlipresyny, co odpowiada 5 mililitrom roztworu. Pacjenci ważący 50-70 kilogramów powinni otrzymać 1,5 miligrama (7,5 mililitrów roztworu), podczas gdy u chorych o masie ciała przekraczającej 70 kilogramów stosuje się 2 milogramy (10 mililitrów roztworu). Po podaniu dawki początkowej kontynuuje się leczenie dawką podtrzymującą 1 miligram co 4-6 godzin. Maksymalna przybliżona dawka dobowa wynosi 120 mikrogramów octanu terlipresyny na kilogram masy ciała.
W zespole wątrobowo-nerkowym typu 1 standardowe dawkowanie rozpoczyna się od 1 miligrama octanu terlipresyny podawanej we wstrzyknięciu dożylnym co 6 godzin przez co najmniej 3 dni. Po upływie tego czasu ocenia się odpowiedź na leczenie poprzez pomiar stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Jeśli po 3 dniach terapii stężenie kreatyniny nie zmniejszyło się o co najmniej 30 procent w stosunku do wartości wyjściowej, rozważa się zwiększenie dawki do 2 miligramów co 6 godzin. Leczenie należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi terapeutycznej (brak zmniejszenia stężenia kreatyniny o 30 procent w 7 dniu) lub uzyskania pełnej odpowiedzi klinicznej, definiowanej jako stężenie kreatyniny poniżej 1,5 miligrama na decylitr przez co najmniej 2 kolejne dni.
Wszyscy pacjenci otrzymujący terlipresynę wymagają ścisłego monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz parametrów laboratoryjnych. W trakcie leczenia konieczna jest ciągła kontrola ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca ze względu na naczynioskurczowe działanie leku oraz ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. U pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 zaleca się również monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego, które dostarcza istotnych informacji o stanie wypełnienia łożyska naczyniowego.
Regularne badania laboratoryjne powinny obejmować oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi, ze szczególnym uwzględnieniem sodu, potasu i magnezu. Kontrola bilansu płynów przyjętych i wydalonych jest niezbędna dla zapobiegania zaburzeniom gospodarki wodno-elektrolitowej oraz hiponatremii. U pacjentów leczonych z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego konieczne jest codzienne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w celu oceny odpowiedzi na leczenie oraz monitorowania funkcji nerek.
Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy ze strony układu oddechowego. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się duszności, przyspieszenia oddechu, uczucia braku powietrza lub innych objawów mogących wskazywać na rozwój niewydolności oddechowej. W przypadku wystąpienia takich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanej albuminy lub przerwanie terapii terlipresyną, jeśli objawy są ciężkie lub nie ustępują.
Monitoring powinien również obejmować obserwację pod kątem objawów zakażenia lub sepsy, szczególnie u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1. Do objawów wymagających szczególnej uwagi należą gorączka, dreszcze, przyspieszenie akcji serca, spadek ciśnienia tętniczego oraz zaburzenia świadomości. Wczesne rozpoznanie i leczenie zakażenia ma kluczowe znaczenie dla rokowania pacjenta.
W Polsce terlipresyna jest dostępna w postaci kilku preparatów zawierających octan terlipresyny jako substancję czynną. Wszystkie te leki są produktami receptowymi przeznaczonymi wyłącznie do stosowania szpitalnego. Do najpopularniejszych preparatów należy Glypressin, dostępny w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, zawierający 1 miligram terlipresyny w jednej ampułce z 8,5 mililitrami roztworu.
Inne dostępne preparaty to Remestyp w postaci iniekcji o stężeniu 0,2 miligrama na 2 mililitry oraz Terlipressini Acetas Ever Pharma w postaci iniekcji o stężeniu 0,001 grama na 5 mililitrów. Wszystkie te produkty charakteryzują się podobnym profilem skuteczności i bezpieczeństwa, różniąc się jedynie nazwą handlową i producentem. Preparaty te nie są dostępne w aptekach ogólnodostępnych i są stosowane wyłącznie w warunkach szpitalnych przez wykwalifikowany personel medyczny.
Terlipresyna jest lekiem wymagającym szczególnych warunków przechowywania i przygotowania do podania. Preparat w postaci liofilizowanego proszku powinien być przechowywany w temperaturze pokojowej, z dala od światła. Bezpośrednio przed podaniem konieczne jest rozpuszczenie proszku w dołączonym rozpuszczalniku zgodnie z instrukcją producenta. Przygotowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty, wolny od widocznych cząstek stałych.
Podanie leku powinno odbywać się przez doświadczony personel medyczny w warunkach umożliwiających ciągłe monitorowanie pacjenta oraz szybką interwencję w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Z uwagi na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych oraz oddechowych, terlipresyna powinna być stosowana w ośrodkach dysponujących odpowiednim zapleczem diagnostycznym i terapeutycznym, najczęściej na oddziałach intensywnej terapii lub hepatologii.
Istotnym aspektem praktycznym jest również edukacja pacjenta i jego rodziny dotycząca charakteru schorzenia wymagającego leczenia terlipresyną oraz potencjalnych działań niepożądanych leku. Chociaż większość pacjentów otrzymujących ten lek znajduje się w ciężkim stanie ogólnym, przekazanie podstawowych informacji w zrozumiały sposób może przyczynić się do lepszej współpracy i zmniejszenia lęku związanego z terapią.
Badania nad terlipresyną kontynuują się, koncentrując się na optymalizacji dawkowania, sposobu podawania oraz identyfikacji grup pacjentów, u których terapia ta przynosi największe korzyści. Szczególne zainteresowanie budzi porównanie skuteczności i bezpieczeństwa podawania terlipresyny w ciągłej infuzji dożylnej versus w bolusach. Wstępne dane sugerują, że infuzja ciągła może wiązać się z mniejszym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych przy zachowaniu podobnej skuteczności terapeutycznej.
Trwają również badania nad zastosowaniem terlipresyny w innych wskazaniach, w tym w leczeniu krwawień z dróg oddechowych u pacjentów z krwiopluciami oraz w zarządzaniu potencjalnymi dawcami narządów w celu poprawy funkcji narządów przeznaczonych do przeszczepu. Analizowane są także możliwości wykorzystania terlipresyny w medycynie ratunkowej w stanach wstrząsu różnej etiologii, choć do tej pory dane w tym zakresie są ograniczone.
Rozwój wiedzy na temat farmakogenetyki może w przyszłości umożliwić identyfikację pacjentów o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych lub o szczególnej wrażliwości na terapeutyczne działanie terlipresyny. Może to pozwolić na bardziej spersonalizowane podejście do leczenia i optymalizację rezultatów terapeutycznych przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka powikłań.
Terlipresyna jest syntetycznym analogiem naturalnej wazopresyny, który charakteryzuje się znacznie dłuższym czasem działania oraz lepszym profilem bezpieczeństwa. Główna różnica polega na tym, że terlipresyna jest prolekiem, który stopniowo uwalnia aktywną substancję w organizmie przez okres kilku godzin, podczas gdy naturalna wazopresyna działa krótko i wymaga ciągłej infuzji. Dodatkowo terlipresyna wykazuje około 100 razy silniejsze działanie naczynioskurczowe, ale tylko 3 procent aktywności antydiuretycznej w porównaniu do wazopresyny, co zmniejsza ryzyko retencji wody i zaburzeń elektrolitowych.
Terlipresyna jest lekiem stosowanym wyłącznie w warunkach szpitalnych ze względu na specyfikę wskazań do jej stosowania oraz profil bezpieczeństwa wymagający ciągłego nadzoru medycznego. Substancja jest wykorzystywana w stanach bezpośredniego zagrożenia życia, takich jak masywne krwawienie z żylaków przełyku czy ostry zespół wątrobowo-nerkowy, które wymagają natychmiastowej hospitalizacji. Ponadto potencjalne działania niepożądane, w tym zaburzenia rytmu serca, zmiany ciśnienia tętniczego czy niewydolność oddechowa, wymagają stałego monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz gotowości do szybkiej interwencji terapeutycznej.
Czas trwania terapii terlipresyną zależy od wskazania do leczenia. W przypadku krwawienia z żylaków przełyku leczenie jest zwykle ograniczone do 2-3 dni, czyli okresu niezbędnego do uzyskania hemostazy i stabilizacji stanu pacjenta. W zespole wątrobowo-nerkowym typu 1 standardowy czas terapii wynosi 7 dni, jednak w przypadku niepełnej odpowiedzi na leczenie można kontynuować podawanie leku do maksymalnie 14 dni. Decyzja o długości leczenia jest podejmowana indywidualnie przez lekarza prowadzącego na podstawie odpowiedzi klinicznej oraz parametrów laboratoryjnych.
Stosowanie terlipresyny u dzieci i młodzieży nie jest zalecane ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. Nie określono również odpowiednich schematów dawkowania dla pacjentów pediatrycznych. W wyjątkowych sytuacjach, gdy potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko i brak jest alternatywnych opcji terapeutycznych, lek może być podany pod ścisłym nadzorem doświadczonego zespołu medycznego, jednak takie przypadki są rzadkie i wymagają szczególnej ostrożności.
Przed rozpoczęciem terapii terlipresyną należy wykonać szereg badań laboratoryjnych i diagnostycznych. Podstawowe badania obejmują morfologię krwi z rozmazem, badanie układu krzepnięcia, oznaczenie stężenia elektrolitów (sód, potas, magnez), parametrów funkcji nerek (kreatynina, mocznik) oraz wątroby (aminotransferazy, bilirubina, albumina). Konieczne jest również wykonanie badania elektrokardiograficznego w celu wykluczenia zaburzeń rytmu serca oraz wydłużenia odstępu QT. U pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym ocenia się dodatkowo stopień zaawansowania choroby wątroby w skali Child-Pugh oraz MELD.
Terlipresyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży ze względu na ryzyko działań teratogennych oraz niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i akcję porodową. Substancja powoduje skurcz mięśni gładkich macicy oraz zmniejsza przepływ krwi przez łożysko, co może prowadzić do niedotlenienia płodu. W badaniach na zwierzętach obserwowano poronienia oraz wady wrodzone u potomstwa. Jedynym wyjątkiem, kiedy można rozważyć podanie terlipresyny w ciąży, jest sytuacja bezpośredniego zagrożenia życia matki, gdy brak jest alternatywnych opcji terapeutycznych, a potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.
Działanie terlipresyny rozpoczyna się stosunkowo szybko, choć nie natychmiast po podaniu. Aktywny metabolit – lizynowazopresyna – pojawia się we krwi już po około 30 minutach od wstrzyknięcia dożylnego, jednak maksymalne stężenie osiąga po 60-120 minutach. Efekt hemodynamiczny w postaci zmniejszenia ciśnienia wrotnego można zaobserwować w ciągu pierwszej godziny od podania, przy czym pełne działanie rozwija się stopniowo. W przypadku krwawienia z żylaków przełyku kliniczne objawy poprawy, takie jak zmniejszenie intensywności krwawienia, mogą być widoczne już w ciągu pierwszych godzin terapii.
Po zakończeniu leczenia ostrych powikłań za pomocą terlipresyny konieczne jest wdrożenie odpowiedniej terapii długoterminowej w zależności od schorzenia podstawowego. U pacjentów po krwawieniu z żylaków przełyku niezbędne jest rozpoczęcie profilaktyki wtórnej, która obejmuje stosowanie nieselektywnych beta-blokerów lub procedury endoskopowe mające na celu eradykację żylaków. W przypadku zespołu wątrobowo-nerkowego kluczowe jest leczenie choroby wątroby będącej przyczyną powikłania oraz rozważenie zakwalifikowania pacjenta do przeszczepu wątroby, który stanowi jedyną definitywną metodę leczenia zaawansowanej marskości.
