Leki zawierające tazobaktam

Tazobaktam – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Tazobaktam – to inhibitor beta-laktamaz, który posiada strukturę antybiotyku beta-laktamowego. Mechanizm działania tazobaktamu polega na rozszerzaniu spektrum działania piperacyliny (antybiotyk z grupy penicylin) na wiele opornych szczepów bakterii. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie ciężkich zapaleń płuc, powikłanych zakażeń dróg moczowych, zakażeń w obrębie jamy brzusznej oraz zakażeń skóry i tkanek miękkich. 

Tazobaktam występuje zawsze w połączeniu z piperacyliną w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Dokładna dawka i częstość podawania leku zależy od ciężkości i umiejscowienia zakażenia.

Możliwe działania niepożądane: biegunka, nadkażenie drożdżakami, małopłytkowość, niedokrwistość, bezsenność, bóle głowy, bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, niestrawność, gorączka, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zmniejszone stężenie białka we krwi, hipokaliemia, bóle stawów, bóle mięśni, niedociśnienie, zapalenie żył, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, świąd, rumień wielopostaciowy, pokrzywka. 

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Tazobaktam – inhibitor beta-laktamaz w terapii infekcji bakteryjnych

Tazobaktam to kluczowa substancja czynna należąca do grupy inhibitorów beta-laktamaz, która rewolucjonizowała leczenie infekcji bakteryjnych wywołanych przez szczepy produkujące enzymy beta-laktamazy. Ta farmaceutyczna innowacja, wprowadzona do kliniky w 1992 roku, stanowi niezastąpiony element współczesnej terapii antybiotykowej, szczególnie w walce z narastającą opornością bakteryjną. Tazobaktam nie działa jako samodzielny antybiotyk, lecz jest zawsze stosowany w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi, takimi jak piperacylina czy ceftolozam, znacząco poszerzając ich spektrum działania i przywracając skuteczność przeciwko bakteriom opornym.

Mechanizm działania tazobaktamu opiera się na nieodwracalnym wiązaniu się z enzymami beta-laktamazami i ich trwałej inaktywacji. Substancja ta należy do grupy tzw. „inhibitorów samobójczych”, które po związaniu z enzymem przechodzą reakcje chemiczne prowadzące do jego definitywnego unieczynnienia. Tazobaktam wykazuje szczególną skuteczność przeciwko beta-laktamazy klasy A, w tym enzymom TEM-1, TEM-2 oraz SHV-1, które są jednymi z najczęstszych mechanizmów oporności bakteryjnej. Dzięki temu antybiotyki beta-laktamowe mogą skutecznie docierać do swoich celów – białek wiążących penicylinę – i wywierać działanie bakteriobójcze.

Kliniczna wartość tazobaktamu jest nie do przecenienia, szczególnie w erze narastającej antybiotykooporności. Preparat znajduje zastosowanie w leczeniu ciężkich infekcji szpitalnych, w tym zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną, poważnych infekcji wewnątrzbrzusznych, zakażeń skóry i tkanek miękkich, oraz infekcji układu moczowo-płciowego. Tazobaktam w połączeniu z piperacyliną (piperacylina/tazobaktam) stanowi jeden z najczęściej przepisywanych antybiotyków szpitalnych na świecie, będąc umieszczonym na liście podstawowych leków WHO.

Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne

Tazobaktam funkcjonuje jako wysoce specjalistyczny inhibitor beta-laktamaz, enzymów odpowiedzialnych za jedną z najważniejszych form oporności bakteryjnej. Strukturalnie tazobaktam jest sulfonem penicylanowym z grupą triazolową w pozycji C-2 beta-metylowej, co nadaje mu unikalne właściwości farmakologiczne.

Proces inaktywacji beta-laktamaz przez tazobaktam przebiega w mechanizmie dwuetapowym. W pierwszej fazie następuje acylacja – aktywna reszta seryny w centrum aktywnym enzymu atakuje atom węgla karbonylowego w pierścieniu beta-laktamowym tazobaktamu, tworząc kowalencyjny związek pośredni acylo-enzym. W drugiej fazie, kluczowej dla nieodwracalnego charakteru inhibicji, następuje otwarcie drugiego pierścienia z uwalnianiem grupy opuszczającej. Grupa triazolowa w pozycji C-2 działa jako doskonała grupa opuszczająca, co ułatwia dalsze przekształcenia strukturalne prowadzące do trwałej modyfikacji enzymu.

Efektywność tazobaktamu została potwierdzona w badaniach biochemicznych, gdzie wykazano znacząco niższe wartości IC50 (stężenie powodujące 50% inhibicję enzymu) w porównaniu do innych inhibitorów beta-laktamaz. Dla enzymu TEM-1 wartość ta wynosi około 0,09 μM, co świadczy o bardzo wysokim powinowactwie do enzymu. Dodatkowo, wartość współczynnika partycji (stosunek liczby cykli inaktywacji enzymu do liczby cykli hydrolizy inhibitora) dla tazobaktamu jest korzystniejsza niż dla innych inhibitorów klasy sulfonów.

Właściwości farmakokinetyczne

Tazobaktam wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Po podaniu dożylnym substancja szybko rozprowadza się w organizmie, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w czasie 30 minut po zakończeniu wlewu. Objętość dystrybucji wynosi około 15-20 litrów u dorosłego pacjenta, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję pozanaczyniową.

Eliminacja tazobaktamu następuje głównie przez wydalanie nerkowe – około 60-80% podanej dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 24 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 130-200 ml/min i jest zbliżony do szybkości filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że głównym mechanizmem eliminacji jest filtracja kłębuszkowa z ograniczonym wkładem czynnej sekrecji cewkowej. Okres półtrwania wynosi około 1 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi około 20-30%, co oznacza, że większość leku krąży w postaci wolnej, farmakologicznie aktywnej. Ta właściwość jest korzystna z punktu widzenia penetracji do tkanek i aktywności przeciwbakteryjnej.

Zastosowania kliniczne

Tazobaktam znajduje zastosowanie wyłącznie w skojarzeniu z antybiotykami beta-laktamowymi, nigdy jako monoterapia. Najczęstszymi połączeniami stosowanymi w praktyce klinicznej są piperacylina/tazobaktam oraz ceftolozam/tazobaktam.

Infekcje układu oddechowego

W leczeniu zapalenia płuc nabytego w szpitalu oraz zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną, piperacylina/tazobaktam stanowi jedną z podstawowych opcji terapeutycznych. Kombinacja ta wykazuje wysoką skuteczność przeciwko najczęstszym patogenom szpitalnym, w tym Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae oraz Escherichia coli produkujące beta-laktamazy.

Szczególną wartość tazobaktam ma w leczeniu infekcji wywołanych przez szczepy bakterii wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL). Te enzymy, coraz częściej spotykane w środowisku szpitalnym, są odpowiedzialne za oporność na cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji. Tazobaktam skutecznie hamuje większość tych enzymów, przywracając aktywność antybiotyków beta-laktamowych.

Infekcje wewnątrzbrzuszne

Złożone infekcje wewnątrzbrzuszne, w tym zapalenie otrzewnej, ropnie wewnątrzbrzuszne oraz powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego, stanowią istotną grupę wskazań do stosowania tazobaktamu w połączeniu z piperacyliną. W tego typu infekcjach często występuje mikroflora mieszana, obejmująca bakterie tlenowe Gram-ujemne oraz beztlenowce.

Badania kliniczne wykazały, że piperacylina/tazobaktam osiąga porównywalne lub lepsze wyniki lecznicze w porównaniu do standardowych schematów terapeutycznych obejmujących karbapenemy czy kombinacje cefalosporyn z metronidazolem. Dodatkowo, prznikanie tazobaktamu do płynu otrzewnowego jest zadowalające – stosunek stężeń w płynie otrzewnowym do osocza wynosi około 0,75-0,79.

Infekcje skóry i tkanek miękkich

W leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich, w tym zakażeń stopy cukrzycowej oraz cellulitis, tazobaktam w połączeniu z piperacyliną wykazuje szeroką aktywność przeciwko potencjalnym patogenom. Obejmuje to zarówno bakterie Gram-dodatnie (w tym szczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę) jak i Gram-ujemne produkujące beta-laktamazy.

Infekcje układu moczowego

Ceftolozam/tazobaktam otrzymał rejestrację do leczenia powikłanych infekcji układu moczowego, w tym zapalenia miąższu nerek (pyelonephritis). Ta kombinacja wykazuje szczególną aktywność przeciwko wielolekoopomym szczepom Pseudomonas aeruginosa, które stanowią częsty problem w leczeniu powikłanych infekcji układu moczowego.

Leczenie farmakologiczne wybranych schorzeń

Neutropenia gorączkowa

W leczeniu epizodów gorączki u pacjentów z neutropenią po chemioterapii, piperacylina/tazobaktam w połączeniu z aminoglikozydami stanowi jeden z preferowanych schematów terapii empirycznej. Badania wykazały przewagę tej kombinacji nad schematami opartymi na ceftazydymie z amikaciną, szczególnie w zakresie szybkości odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej.

Zalecane dawkowanie w tej wskazaniu to 4,5 g (4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu) co 6-8 godzin dożylnie, w zależności od ciężkości infekcji i czynności nerek pacjenta. Terapia powinna być kontynuowana do czasu ustąpienia neutropenii lub przez co najmniej 72 godziny po normalizacji temperatury ciała i uzyskaniu poprawy klinicznej.

Zapalenie płuc nabyte w szpitalu

W leczeniu zapalenia płuc nabytego w szpitalu, szczególnie związanego z wentylacją mechaniczną, piperacylina/tazobaktam może być stosowana w monoterapii lub w połączeniu z antybiotykami innych grup. Dawka standardowa wynosi 4,5 g co 6 godzin, podawana dożylnie w postaci przedłużonego wlewu (3-4 godziny).

Przedłużone wlewy tazobaktamu/piperacyliny wykazują przewagę farmakokinetyczną nad wlewami krótkimi. Dla antybiotyków beta-laktamowych kluczowym parametrem farmakodynamicznym jest czas, przez który stężenie wolnego antybiotyku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (fT>MIC). Przedłużone wlewy znacząco zwiększają ten parametr, co przekłada się na lepszą efektywność kliniczną.

Infekcje wywołane przez bakterie wielooporne

Szczególną wartość tazobaktam ma w leczeniu infekcji wywołanych przez bakterie wielooporne, w tym szczepy produkujące ESBL. Ceftolozam/tazobaktam wykazuje aktywność przeciwko wielu szczepom Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa opornych na karbapenemy, pod warunkiem że oporność nie wynika z produkcji karbapenemaz.

W przypadku infekcji wywoływanych przez Pseudomonas aeruginosa wielooporne na standardowe antybiotyki, skuteczność ceftolozam/tazobaktam sięga 70-80%. Substancja ta zachowuje aktywność przeciwko szczepom z nadekspresją pomp efluks oraz utratą kanałów porinowych, które stanowią częste mechanizmy oporności u Pseudomonas.

Dawkowanie i sposób podawania

Tazobaktam jest dostępny w postaci proszku do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych, zawsze w połączeniu z antybiotykiem beta-laktamowym. Stosunek piperacyliny do tazobaktamu wynosi standardowo 8:1, natomiast ceftolozamu do tazobaktamu 2:1.

Dawkowanie piperacyliny/tazobaktamu u dorosłych

Wskazanie	Dawka	Częstość podawania	Czas wlewu
Infekcje łagodne do umiarkowanych	3,375 g	co 8 godzin	30 minut
Infekcje ciężkie	4,5 g	co 6-8 godzin	30 minut lub przedłużony (3-4h)
Neutropenia gorączkowa	4,5 g	co 6 godzin	30 minut
Zapalenie płuc nabyte w szpitalu	4,5 g	co 6 godzin	3-4 godziny

Modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z upośledzoną funkcją nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania ze względu na głównie nerkowy charakter eliminacji tazobaktamu:

• Klirens kreatyniny 20-40 ml/min: 4,5 g co 8 godzin
• Klirens kreatyniny <20 ml/min: 4,5 g co 12 godzin
• Hemodializa: 2,25 g co 12 godzin + dodatkowa dawka 0,75 g po każdej sesji dializy
• Ciągła terapia nerkozastępcza (CRRT): 2,25-3,375 g co 8 godzin

Dawkowanie u dzieci

W populacji pediatrycznej dawkowanie oblicza się na podstawie masy ciała:

• Dzieci 2-9 miesięcy: 80 mg/kg piperacyliny (+ 10 mg/kg tazobaktamu) co 6 godzin
• Dzieci >9 miesięcy, <40 kg: 100 mg/kg piperacyliny (+ 12,5 mg/kg tazobaktamu) co 6-8 godzin
• Dzieci >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Najczęstsze działania niepożądane

Tazobaktam, podobnie jak inne inhibitory beta-laktamaz, charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmują:

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują u około 5-15% pacjentów i obejmują:

• Biegunkę (najczęstsze działanie niepożądane)
• Nudności
• Wymioty
• Ból brzucha
• Zaparcia

Reakcje skórne obserwowane u około 2-5% pacjentów:

• Wysypka skórna
• Świąd
• Rumień
• Pokrzywka

Zaburzenia hematologiczne:

• Trombocytopenia (szczególnie przy długotrwałej terapii)
• Leukopenia
• Eozynofilia
• Wydłużenie czasu protrombinowego

Poważne działania niepożądane

Zakażenie Clostridioides difficile może wystąpić podczas terapii lub nawet do 2 miesięcy po jej zakończeniu. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów starszych, hospitalizowanych oraz otrzymujących jednocześnie inhibitory pompy protonowej.

Reakcje anafilaktyczne są rzadkie (<0,1%), ale mogą być zagrażające życiu. Szczególnie narażeni są pacjenci z uczuleniem na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie.

Neurotoksyczność może objawiać się drgawkami, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, schorzeniami ośrodkowego układu nerwowego lub otrzymujących wysokie dawki.

Przeciwwskazania

• Bezwzględne przeciwwskazania:
  • Nadwrażliwość na tazobaktam, piperacylinę, inne penicyliny lub którąkolwiek substancję pomocniczą
  • Reakcje anafilaktyczne na antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie
• Względne przeciwwskazania:
  • Ciężka niewydolność nerek (bez modyfikacji dawki)
  • Schorzenia przewodu pokarmowego, szczególnie rzekomobłoniaste zapalenie jelit w wywiadzie
  • Ciężkie zaburzenia krzepnięcia

Interakcje lekowe

Tazobaktam może wchodzić w interakcje z następującymi grupami leków:

• Antykoagulanty (warfaryna, heparyna) – zwiększone ryzyko krwawień
• Metotreksat – zmniejszone wydalanie metotreksatu
• Probenecyd – zwiększone stężenia tazobaktamu i piperacyliny
• Aminoglikozydy – możliwa obopólna inaktywacja przy mieszaniu w tej samej kroplówce

Mechanizmy oporności

Mimo skuteczności tazobaktamu w hamowaniu beta-laktamaz, obserwuje się powstawanie mechanizmów oporności na tę substancję. Najważniejsze z nich to:

Hiperprodukja beta-laktamaz

Bakterie mogą rozwijać oporność poprzez znaczne zwiększenie produkcji enzymów beta-laktamaz, które przewyższa możliwości hamujące tazobaktamu. Mechanizm ten obserwuje się u szczepów Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae z duplikacją genów kodujących beta-laktamazy TEM lub SHV.

Mutacje w beta-laktamazach

Niektóre mutacje punktowe w genach kodujących beta-laktamazy mogą prowadzić do zmian strukturalnych enzymu, które zmniejszają powinowactwo do tazobaktamu. Przykładem jest mutacja Ser130Gly w beta-laktamazie SHV-1, która czyni enzym odpornym na inhibicję przez tazobaktam.

Beta-laktamazy klasy D (OXA)

Większość beta-laktamaz klasy D, w tym oksacylinazy (OXA), wykazuje naturalną oporność na hamowanie przez tazobaktam. Te enzymy wykorzystują unikatowy mechanizm katalityczny z udziałem N-karboksylowanej lizyny, który nie jest podatny na działanie klasycznych inhibitorów sulfonowych.

Mechanizmy pozaenzymatyczne

Bakterie mogą rozwijać oporność poprzez:

• Nadekspresję pomp efluks (szczególnie u Pseudomonas aeruginosa)
• Zmiany w białkach wiążących penicyliny
• Zmniejszoną przepuszczalność błony zewnętrznej

Bibliografia

1. Pagan-Rodriguez D, Zhou X, Simmons R, Bethel CR, Hujer AM, Helfand MS, Jin Z, Guo B, Anderson VE, Ng LM, Bonomo RA. Tazobactam inactivation of SHV-1 and the inhibitor-resistant Ser130–>Gly SHV-1 beta-lactamase: insights into the mechanism of inhibition. J Biol Chem. 2004;279(19):19494-501. DOI: 10.1074/jbc.M311669200 PMID: 14757767
2. Drawz SM, Bonomo RA. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):160-201. DOI: 10.1128/CMR.00037-09 PMID: 20065329