Leki zawierające pozakonazol

Pozakonazol – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Pozakonazol – lek o działaniu przeciwgrzybiczym. Mechanizm działania pozakonazolu polega na hamowaniu enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu, czyli jednego ze składników budujących błonę komórkową grzyba. W efekcie dochodzi ​​do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej i obumarcia grzyba. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie inwazyjnej aspergilozy opornej na amfoterycynę B lub itrakonazol, fuzariozy opornej na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta, chromoblastomikozy i grzybniaka opornego na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta, kokcydioidomikozy opornej na amfoterycynę B lub itrakonazol lub flukonazol bądź w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta, kandydozy jamy ustnej i gardła. Lek stosuje się również w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, zespołem mielodysplastycznym oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

Pozakonazol dostępny jest w postaci zawiesiny doustnej i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): neutropenia, zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia, parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy, wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP), wysypka, świąd, podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Pozakonazol – przewodnik po nowoczesnym leku przeciwgrzybiczym

Pozakonazol to jeden z najnowocześniejszych leków przeciwgrzybiczych z grupy triazolowych, który zrewolucjonizował podejście do leczenia i profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z osłabioną odpornością. Ten syntetyczny analog itrakonazolu wyróżnia się wyjątkowo szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, obejmującym nie tylko najczęstsze patogeny jak Candida i Aspergillus, ale także trudne do leczenia grzyby z rodziny Zygomycetes. Substancja ta stanowi przełom w farmakoterapii inwazyjnych grzybic, oferując skuteczną alternatywę dla pacjentów z opornością na konwencjonalne leki przeciwgrzybicze. Pozakonazol dostępny jest w różnych postaciach farmaceutycznych – od zawiesiny doustnej, przez tabletki o przedłużonym uwalnianiu, aż po formułę dożylną, co pozwala na zindywidualizowaną terapię dostosowaną do potrzeb każdego pacjenta.

Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne

Pozakonazol wywiera swoje działanie przeciwgrzybicze poprzez hamowanie syntezy ergosterolu, kluczowego składnika błony komórkowej grzybów. Substancja ta wiąże się z enzymem lanosterol-14α-demetylaza (CYP51), który jest obecny niemal we wszystkich grzybach z wyjątkiem Pneumocystis i Pythium. Ten mechanizm działania jest identyczny z innymi pochodnymi azolowymi, jednak pozakonazol wykazuje wyjątkowo wysokie powinowactwo do tego enzymu docelowego.

Unikalną cechą pozakonazolu jest jego odmienna struktura chemiczna w porównaniu z flukonazolem i workonazolem, która umożliwia interakcję z dodatkową domeną enzymu docelowego. Dzięki temu pozakonazol może hamować nawet zmutowane szczepy grzybów opornych na flukonazol i workonazol. Dodatkowo, substancja ta charakteryzuje się słabym powinowactwem do pompek efluks obecnych w grzybach, co pozwala jej pozostać aktywną nawet wtedy, gdy inne azole tracą już swoją skuteczność.

Spektrum aktywności przeciwgrzybiczej

Pozakonazol wykazuje działanie przeciwko szerokie spektrum patogenów grzybiczych:

• Drożdżaki: wszystkie gatunki Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, oraz Cryptococcus neoformans
• Pleśnie: gatunki Aspergillus, w tym A. fumigatus, A. flavus, A. terreus
• Zygomycetes: Rhizopus, Mucor, Absidia – grzyby często oporne na inne azole
• Dimorficzne grzyby endemiczne: Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis
• Inne pleśnie: gatunki Fusarium, Scedosporium, oraz grzyby melanoidalne

Farmakokinetyka i biodostępność

Farmakokinetyka pozakonazolu charakteryzuje się znaczną zmiennością między pacjentami i silnie zależy od postaci farmaceutycznej leku. Substancja ta wykazuje duży wolumen dystrybucji (około 5 l/kg) i długi okres półtrwania wynoszący około 20-35 godzin.

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej jest znacząco wpływana przez obecność pokarmu. Badania wykazały, że podawanie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym zwiększa biodostępność nawet 4-krotnie w porównaniu z podawaniem na czczo.

Postać farmaceutyczna	Biodostępność	Wpływ pokarmu
Zawiesina doustna	24-38%	Zwiększenie 2,6-4x z posiłkiem
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu	59%	Brak wpływu
Preparat dożylny	100%	Nie dotyczy

Obecność pewnych stanów klinicznych może znacząco zmniejszać wchłanianie pozakonazolu z zawiesiny doustnej. Mukozitis zmniejsza biodostępność o 61%, biegunka o 36%, podawanie przez sondę nosowo-żołądkową o 44%, a jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej o 48%.

Metabolizm i eliminacja

Pozakonazol nie ulega znaczącemu metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450, a metabolity stanowią jedynie około 17% podanej dawki. Substancja jest eliminowana głównie w niezmienionej postaci przez przewód pokarmowy z okresem półtrwania 35 godzin (zakres 20-66 godzin).

Wskazania kliniczne i schemat dawkowania

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

Pozakonazol jest wskazany do zapobiegania inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dorosłych i dzieci od 2. roku życia z osłabioną odpornością immunologiczną. Główne grupy pacjentów objętych profilaktyką to:

• Biorcy przeszczepów szpiku kostnego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Pacjenci z nowotworami hematologicznymi z przedłużoną neutropenią po chemioterapii
• Chorzy na ostrą białaczkę szpikową w trakcie chemioterapii indukującej remisję

Dawkowanie w profilaktyce:

• Tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 300 mg 2x dziennie pierwszego dnia, następnie 300 mg raz dziennie
• Zawiesina doustna: 200 mg 3x dziennie z posiłkami

Leczenie inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Pozakonazol w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany do leczenia inwazyjnej aspergilozy u dorosłych i młodzieży od 13. roku życia. Zawiesina doustna jest również stosowana w leczeniu kandydozy jamy ustnej i przełyku, w tym infekcji opornych na inne leki przeciwgrzybicze.

Dawkowanie w leczeniu:

• Inwazyjna aspergiloza: 300 mg 2x dziennie pierwszego dnia, następnie 300 mg raz dziennie
• Kandydoza jamy ustnej: 100 mg 2x dziennie przez 1 dzień, następnie 100 mg raz dziennie

Skuteczność kliniczna – dowody naukowe

Badania porównawcze w profilaktyce

W randomizowanych badaniach klinicznych pozakonazol wykazał znaczącą przewagę nad flukonazolem i itrakonazolem w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z neutropenią. Metaanaliza obejmująca 1617 pacjentów wykazała, że profilaktyka pozakonazolem była związana z istotnie niższym ryzykiem inwazyjnych zakażeń grzybiczych (RR 0,43; 95% CI 0,28-0,66).

Badania w leczeniu inwazyjnej aspergilozy

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy porównującym pozakonazol z workonazolem w leczeniu inwazyjnej aspergilozy wykazano niższość pozakonazolu pod względem śmiertelności do 42. dnia. Dodatkowo, pozakonazol był lepiej tolerowany z mniejszą liczbą działań niepożądanych związanych z leczeniem (30% vs 40%).

Skuteczność w populacjach specjalnych

W badaniach u pacjentów z HIV i opornością na azole pozakonazol wykazał wysoką skuteczność w długotrwałym leczeniu kandydozy jamy ustnej i przełyku. Ogólna odpowiedź kliniczna wynosiła 77% u pacjentów z gorączką neutropeniczną, bez rozwoju potwierdzonych zakażeń grzybiczych podczas terapii pozakonazolem.

Działania niepożądane i profil bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podania dożylnego najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (32%), hipokalemia (22%), gorączka (21%) i nudności (19%). Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu główne działania niepożądane obejmowały biegunkę, gorączkę i nudności.

Częste działania niepożądane (>10%):

• Nudności i wymioty
• Biegunka
• Ból brzucha
• Zmęczenie i osłabienie
• Ból głowy
• Zaburzenia smaku

Poważne działania niepożądane

Rzadkie, ale poważne działania niepożądane obejmują uszkodzenie wątroby manifestujące się zmęczeniem, utratą apetytu, nudnościami, żółtaczką, bólem w prawym nadbrzuszu i ciemną barwą moczu. Pozakonazol może również powodować przedłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca.

Zaburzenia elektrolitowe

Pozakonazol może powodować zmiany stężenia elektrolitów, szczególnie hipokalemię, hipomagnezemię i zaburzenia stężenia wapnia. Te zmiany mogą być poważne i wymagają regularnego monitorowania, szczególnie u pacjentów przyjmujących inne leki wpływające na gospodarkę elektrolitową.

Interakcje lekowe i przeciwwskazania

Mechanizm interakcji

Pozakonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 oraz glikoproteiny P, co prowadzi do znaczących interakcji farmakokinetyczy z lekami metabolizowanymi przez te szlaki. Substancja nie jest substratem dla CYP3A4, ale jej hamujący wpływ na ten enzym może być substancjalny.

Przeciwwskazania bezwzględne

Pozakonazol jest przeciwwskazany z pewnymi lekami ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych:

• Sirolimus: zwiększenie stężenia sirolimusa o 9-krotnie może prowadzić do jego toksyczności
• Inhibitory HMG-CoA reduktazy (simwastatyna): zwiększenie stężenia o 10-krotnie
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina): ryzyko ergotyzmu
• Substancje przedłużające QT metabolizowane przez CYP3A4 (pimozyd, chinidyna)

Ważne interakcje wymagające monitorowania

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z immunosupresantami wymaga szczególnej ostrożności. Takrolimus wykazuje zwiększenie stężenia o 2,2-4,2 krotnie, podczas gdy cyklosporyna wymaga redukcji dawki o 14-29%.

Leki wymagające redukcji dawki:

• Takrolimus: redukcja dawki o 66%
• Midazolam: ryzyko przedłużonej sedacji
• Antagoniści wapnia (werapamil, diltiazem, nifedypina)
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna): ryzyko neurotoksyczności

Wpływ na przedłużenie QT

Pozakonazol może powodować przedłużenie odstępu QT i rozwój arytmii typu torsades de pointes. Ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, współistniejącymi chorobami serca lub jednoczesnym stosowaniem innych leków przedłużających QT.

Leczenie farmakologiczne zakażeń grzybiczych

Terapia empiryczna w gorączce neutropenicznej

W leczeniu empirycznym gorączki neutropenicznej pozakonazol stanowi alternatywę dla tradycyjnych leków przeciwgrzybiczych. W tej wskazaniu najczęściej stosowanymi substancjami czynnymi w Polsce są:

• Flukonazol: lek pierwszego wyboru w profilaktyce i leczeniu kandydozy
• Workonazol: preferowany w leczeniu inwazyjnej aspergilozy
• Amfoterycyna B: nadal stosowana w ciężkich, opornych zakażeniach
• Kaspofungina: z grupy echinokandyn, szczególnie skuteczna przeciwko Candida i Aspergillus
• Pozakonazol: rezerwowany dla przypadków oporności lub niepowodzenia innej terapii

Leczenie inwazyjnej aspergilozy

W inwazyjnej aspergilozie pozakonazol wykazuje porównywalną skuteczność z workonazolem przy lepszym profilu tolerancji. Standardowe substancje czynne stosowane w tej wskazaniu obejmują:

• Workonazol: nadal lek pierwszego wyboru
• Pozakonazol: równorzędna alternatywa, szczególnie przy nietolerancji workonazolu
• Izawukonazol: najnowszy triazol o podobnej skuteczności
• Amfoterycyna B lipidowa: w przypadkach oporności na azole

Profilaktyka u pacjentów wysokiego ryzyka

W profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z neutropenią stosuje się:

• Pozakonazol: najskuteczniejszy w zapobieganiu pleśnicom
• Flukonazol: ograniczony do profilaktyki kandydozy
• Mikafungina: z grupy echinokandyn, dobrze tolerowana
• Itrakonazol: starszy azol o ograniczonej biodostępności

Monitorowanie terapeutyczne

Oznaczanie stężeń leku

Monitorowanie stężeń pozakonazolu w osoczu jest zalecane, szczególnie u pacjentów otrzymujących zawiesinę doustną. Docelowe stężenie minimalne dla profilaktyki wynosi >500 ng/ml, podczas gdy w leczeniu pożądane są stężenia >700-1000 ng/ml.

Monitorowanie bezpieczeństwa

Regularne monitorowanie podczas terapii pozakonazolem powinno obejmować:

• Funkcje wątroby: ALT, AST, fosfataza alkaliczna, bilirubina co 2-4 tygodnie
• Elektrolity: potas, magnez, wapń przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
• EKG: ocena odstępu QT, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka
• Interakcje lekowe: regularna weryfikacja jednocześnie stosowanych leków

Dostosowanie dawkowania

U pacjentów z zaburzeniami wchłaniania lub niskimi stężeniami leku można rozważyć zwiększenie częstotliwości dawkowania zawiesiny (do 200 mg 4x dziennie) lub przejście na tabletki o przedłużonym uwalnianiu lub preparat dożylny.

Populacje specjalne

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zaburzenia czynności nerek, nawet ciężkie wymagające hemodializy, nie wpływają znacząco na farmakokinetykę pozakonazolu. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Pozakonazol powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest definitywnych danych farmakokinetycznych, dlatego nie zaleca się specjalnego dostosowania dawkowania, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie.

Pacjenci pediatryczni

Bezpieczeństwo i skuteczność pozakonazolu zostały ustanowione u dzieci od 2. roku życia w profilaktyce oraz od 13. roku życia w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i kandydozy jamy ustnej. U dzieci poniżej 2. roku życia bezpieczeństwo nie zostało ustalone.

---

Bibliografia

1. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, Helfgott D, Holowiecki J, Stockelberg D, Goh YT, Petrini M, Hardalo C, Suresh R, Angulo-Gonzalez D. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356(4):348-359. DOI: 10.1056/NEJMoa061094 PMID: 17251531
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, Kaul DR, Allemang MT, Klimko N, Ramirez-Sanchez IC, Al-Shamsi HO, Grandhi A, Kartsonis NA, Lademacher C, Liu P, Tellier R, Waskin H, Patterson TF. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2021;397(10273):499-509. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1 PMID: 33549194