Pleryksafor – nowoczesna substancja czynna w terapii nowotworów układu krwiotwórczego
Pleryksafor to innowacyjna substancja czynna, która rewolucjonizuje proces przygotowania pacjentów onkologicznych do przeszczepienia komórek macierzystych. Jest to lek stosowany w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów, który umożliwia mobilizację komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. Substancja ta znajduje szczególne zastosowanie u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym oraz szpiczakiem mnogim, u których standardowe metody mobilizacji nie przynoszą wystarczających efektów. Pleryksafor działa poprzez blokowanie receptora CXCR4, co prowadzi do uwolnienia macierzystych komórek krwiotwórczych z ich naturalnego środowiska w szpiku kostnym. Dzięki temu możliwe jest pobranie odpowiedniej liczby komórek niezbędnych do przeprowadzenia skutecznej autologicznej transplantacji. Lek został zatwierdzony przez agencje regulacyjne w Stanach Zjednoczonych oraz Unii Europejskiej i stanowi istotny element współczesnej terapii hematologicznej, oferując nadzieję pacjentom, u których wcześniejsze próby mobilizacji zakończyły się niepowodzeniem.
Mechanizm działania pleryksaforu
Pleryksafor należy do grupy pochodnych bicyklamowych i działa jako odwracalny antagonista receptora chemokinowego CXCR4. Ten unikatowy mechanizm działania czyni go skutecznym narzędziem w mobilizacji komórek macierzystych. Receptor CXCR4 jest białkiem występującym na powierzchni macierzystych komórek krwiotwórczych, które w naturalnych warunkach wiąże się z ligandem SDF-1α (zrębowy czynnik-1α, znany również jako CXCL12).
Interakcja między CXCR4 a SDF-1α odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu komórek macierzystych w szpiku kostnym. To połączenie działa jak kotwica, która przytrzymuje komórki w ich naturalnym środowisku, zapewniając im odpowiednie warunki do przetrwania i funkcjonowania. Pleryksafor przerywa to połączenie, blokując miejsca wiązania na receptorze CXCR4, co prowadzi do uwolnienia komórek macierzystych z macierzy szpiku kostnego.
Po podaniu pleryksaforu dochodzi do mobilizacji prawidłowych funkcjonalnie komórek CD34+ zdolnych do przejęcia funkcji krwiotwórczej i repopulacji hematopoetycznej. Komórki CD34+ są specyficznym typem komórek progenitorowych, które mogą różnicować się w różne linie komórek krwi. W efekcie działania leku następuje zwiększenie leukocytozy oraz liczby krążących macierzystych komórek progenitorowych we krwi obwodowej.
Badania farmakodynamiczne wykazały, że maksymalna mobilizacja komórek CD34+ po podaniu pleryksaforu w monoterapii występuje w ciągu 6 do 9 godzin od podania. U zdrowych ochotników, po stosowaniu leku w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów, obserwowano utrzymujące się zwiększenie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w ciągu 4 do 18 godzin po podaniu leku, przy czym maksymalna odpowiedź wystąpiła po 10 do 14 godzinach.
Wskazania do stosowania
Pleryksafor znajduje zastosowanie w ściśle określonych sytuacjach klinicznych związanych z przygotowaniem pacjentów do autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Główne wskazania obejmują mobilizację komórek u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
U pacjentów dorosłych substancja jest stosowana w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów w celu zwiększenia mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej. Podstawowym wskazaniem jest sytuacja, gdy u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym lub szpiczakiem mnogim mobilizacja tych komórek nie jest wystarczająca przy zastosowaniu samego czynnika wzrostu kolonii granulocytów.
W populacji pediatrycznej pleryksafor jest stosowany u dzieci w wieku od 1 roku do osiemnastego roku życia z rozpoznaniem chłoniaka lub złośliwych guzów litych. Lek znajduje zastosowanie w dwóch głównych scenariuszach klinicznych. Po pierwsze, jest stosowany zapobiegawczo, gdy przewiduje się, że liczba komórek macierzystych w przewidywanym dniu pobrania, po mobilizacji za pomocą czynnika wzrostu kolonii granulocytów, nie będzie wystarczająca. Po drugie, lek znajduje zastosowanie u pacjentów, u których uprzednio nie udało się pobrać wystarczającej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych.
Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie pleryksaforu jest precyzyjnie ustalone i zależy od masy ciała pacjenta oraz funkcji nerek. Lek podawany jest w formie wstrzyknięcia podskórnego, co oznacza, że jest wstrzykiwany pod powierzchnię skóry.
U pacjentów dorosłych zalecana dobowa dawka wynosi 20 mg jako dawka stała dla osób ważących 83 kilogramy lub mniej, lub 0,24 mg na kilogram masy ciała. U pacjentów o masie ciała powyżej 83 kilogramów stosuje się dawkę 0,24 mg na kilogram masy ciała. Ważne jest, aby maksymalna dobowa dawka nie przekraczała 40 mg, ponieważ większej masie ciała towarzyszy większa ekspozycja ogólnoustrojowa na lek.
U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do osiemnastego roku życia zalecana dawka wynosi 0,24 mg na kilogram masy ciała. Podobnie jak u dorosłych, maksymalna dobowa dawka nie powinna przekraczać 40 mg.
Pleryksafor podaje się na 6 do 11 godzin przed rozpoczęciem każdej aferezy, po czterodniowym leczeniu wprowadzającym czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów. W badaniach klinicznych pleryksafor zwykle podawano przez 2 do 4 kolejnych dni, choć w niektórych przypadkach terapia była prowadzona przez 7 dni. Dawkę należy obliczać na podstawie masy ciała pacjenta zmierzonej w ciągu tygodnia przed podaniem pierwszej dawki leku.
Modyfikacja dawkowania w szczególnych populacjach
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 20 do 50 ml na minutę, dawkę pleryksaforu należy zmniejszyć o jedną trzecią do 0,16 mg na kilogram masy ciała na dobę. W takich przypadkach maksymalna dobowa dawka nie powinna przekraczać 27 mg. Niestety, aktualne doświadczenie kliniczne nie pozwala na publikację zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml na minutę ani u pacjentów hemodializowanych.
U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. Jednak u osób starszych z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania zgodnie z wytycznymi dla pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas ustalania dawkowania dla pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ częstość występowania zaburzeń czynności nerek wzrasta z wiekiem.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania pleryksaforu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym brak jest specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
Leczenie skojarzone z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów
Pleryksafor nie jest stosowany jako lek samodzielny, ale zawsze w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów. W przełomowych badaniach klinicznych wszyscy uczestnicy otrzymywali czynnik wzrostu kolonii granulocytów raz na dobę rano w dawce 10 mikrogramów na kilogram masy ciała przez cztery kolejne dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu.
Czynnik wzrostu kolonii granulocytów kontynuowano codziennie rano przed każdą aferezą. W Polsce stosuje się różne preparaty czynnika wzrostu kolonii granulocytów, w tym filgrastym, lenograstym oraz pegfilgrastym. Każdy z tych leków działa poprzez stymulację produkcji białych krwinek oraz mobilizację komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwi obwodowej.
Połączenie pleryksaforu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów wykazuje działanie synergistyczne, co oznacza, że efekt terapeutyczny tej kombinacji jest większy niż suma efektów poszczególnych leków stosowanych osobno. Badania kliniczne wykazały, że kombinacja ta prowadzi do trzykrotnego zwiększenia liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej w porównaniu do stosowania samego czynnika wzrostu kolonii granulocytów.
Skuteczność kliniczna pleryksaforu
Skuteczność pleryksaforu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych prowadzonych na całym świecie. Kluczowe badania fazy trzeciej dostarczyły solidnych dowodów na korzyści płynące ze stosowania tego leku u pacjentów z nowotworami hematologicznymi.
W pierwszym z przełomowych badań, obejmującym 302 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, wszyscy uczestnicy otrzymywali czynnik wzrostu kolonii granulocytów w dawce 10 mikrogramów na kilogram masy ciała na dobę podskórnie, a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej pleryksafor lub placebo, począwszy od wieczora czwartego dnia i kontynuując przez maksymalnie cztery dni. Wyniki były imponujące – 71,6 procent pacjentów leczonych pleryksaforem ukończyło zbieranie komórek w ciągu dwóch dni lub krócej, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo ten cel osiągnęło jedynie 34 procent pacjentów. Co więcej, ponad połowa pacjentów otrzymujących pleryksafor osiągnęła cel po jednej aferezze, podczas gdy 56 procent pacjentów w grupie placebo wymagało czterech zabiegów aferezy.
Drugie kluczowe badanie obejmowało 298 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i również wykazało znaczącą przewagę terapii z zastosowaniem pleryksaforu nad placebo. Badania te doprowadziły do zatwierdzenia leku przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w grudniu 2008 roku oraz przez Europejską Agencję Leków w lipcu 2009 roku.
Polskie doświadczenia z programu użycia współczującego również potwierdziły skuteczność pleryksaforu. W badaniu przeprowadzonym w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku Kostnego w Katowicach, aferezę komórek macierzystych przeprowadzono u wszystkich pacjentów otrzymujących pleryksafor. Uzyskano medianę 1,45 razy 10 do potęgi szóstej komórek CD34+ na kilogram masy ciała podczas dwóch zabiegów aferezy. U dziesięciu pacjentów, co stanowiło 47,5 procent, uzyskano co najmniej 2 razy 10 do potęgi szóstej komórek CD34+ na kilogram, co jest uznawane za wystarczającą liczbę do przeprowadzenia autotransplantacji.
Bezpieczeństwo stosowania i działania niepożądane
Pleryksafor jest ogólnie dobrze tolerowanym lekiem, choć jak każda substancja czynna może powodować działania niepożądane. Profil bezpieczeństwa został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych, co pozwala na dokładne określenie rodzaju i częstości występowania poszczególnych objawów ubocznych.
Najczęstsze działania niepożądane
Do bardzo często występujących działań niepożądanych, obserwowanych u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów, należą biegunka, nudności oraz reakcje w miejscu podania wstrzyknięcia. Te objawy, choć uciążliwe, zazwyczaj mają łagodny charakter i ustępują samoistnie.
Często, co oznacza u jednego do dziesięciu na stu pacjentów, występują bezsenność, zawroty głowy i ból głowy, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, niestrawność, wzdęcia, zaparcia oraz bębnica. Pacjenci mogą również doświadczać niedoczulicy w obrębie jamy ustnej, suchości w jamie ustnej, nadmiernego wydzielania potu, rumienia, bólów stawów, kości i mięśni, przewlekłego zmęczenia oraz złego samopoczucia.
Rzadsze ale istotne działania niepożądane
Niezbyt często, co oznacza u jednego do dziesięciu na tysiąc pacjentów, mogą wystąpić reakcje alergiczne objawiające się pokrzywką, obrzękiem okołogałkowym, dusznością lub niedotlenieniem. W pojedynczych przypadkach obserwowano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. Mogą również pojawić się nietypowe sny i koszmary senne.
Z nieznaną częstością, co oznacza, że nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych, mogą wystąpić powiększenie śledziony oraz pęknięcie śledziony. Te powikłania są szczególnie istotne klinicznie i wymagają natychmiastowej interwencji medycznej.
Zaburzenia hematologiczne
W badaniach klinicznych obserwowano przypadki hiperleukocytozy, czyli zwiększenia liczby białych krwinek we krwi. W dniu poprzedzającym aferezę lub w jej trakcie u 7 procent pacjentów otrzymujących pleryksafor obserwowano leukocytozę przekraczającą 100 razy 10 do potęgi dziewiątej na litr. Co istotne, nie obserwowano powikłań ani objawów klinicznych leukostazy, co sugeruje, że to zjawisko jest zazwyczaj bezobjawowe i nie wymaga specjalnego leczenia.
Małopłytkowość, czyli zmniejszenie liczby płytek krwi, również może wystąpić podczas terapii pleryksaforem. Wymaga to regularnego monitorowania parametrów hematologicznych podczas leczenia.
Rzadkie powikłania kardiologiczne
W badaniach klinicznych po podaniu pleryksaforu w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów wystąpiły niezbyt częste przypadki zawałów mięśnia sercowego u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego i natychmiast poinformować lekarza w przypadku wystąpienia uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, bólu promieniującego do ramienia lub szczęki.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia specjalne
Pleryksafor nie powinien być stosowany u wszystkich pacjentów. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na pleryksafor lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
Stosowanie u pacjentów z białaczką
Nie zaleca się stosowania pleryksaforu w celu mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych ani pobierania szpiku kostnego u pacjentów z rozpoznaniem białaczki. Podczas mobilizacji komórek krwiotwórczych pleryksafor może powodować mobilizację i przedostawanie się komórek białaczkowych do produktu aferezy. W badaniach, w których pleryksafor podawano wraz z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów pacjentom z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej i białaczki plazmatycznej w ramach programu rozszerzonego dostępu, w niektórych przypadkach stwierdzono zwiększenie liczby komórek białaczkowych we krwi.
Mobilizacja komórek nowotworowych
Po zastosowaniu leku w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka lub szpiczaka mnogiego podczas leukaferezy może dojść do pobrania komórek nowotworowych uwolnionych ze szpiku kostnego. Istotne jest jednak, że w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia mobilizacji komórek nowotworowych po stosowaniu pleryksaforu w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów w porównaniu do stosowania samego czynnika wzrostu kolonii granulocytów.
Stosowanie u kobiet w ciąży i podczas karmienia piersią
Pacjentki w ciąży nie powinny stosować pleryksaforu, ponieważ brak jest wystarczającego doświadczenia dotyczącego stosowania tego leku w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. W badaniach na ciężarnych szczurach podskórne podawanie pleryksaforu podczas organogenezy w dawkach dziesięciokrotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka u człowieka prowadziło do śmiertelności zarodkowo-płodowej, nieprawidłowości strukturalnych oraz zaburzeń wzrostu.
Zaleca się, aby pacjentki w wieku rozrodczym stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez co najmniej jeden tydzień po ostatniej dawce. Mężczyźni leczeni pleryksaforem również powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu.
Podczas stosowania pleryksaforu nie należy karmić piersią, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią powinno być przerwane podczas terapii oraz przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Pleryksafor może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Zaleca się ostrożność w przypadku wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, przewlekłe zmęczenie lub reakcje wazowagalne. Pacjenci odczuwający te objawy nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia dolegliwości.
Interakcje z innymi lekami
Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji pleryksaforu z innymi lekami. Jednakże dostępne dane sugerują, że potencjał interakcyjny tego leku jest niski.
W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału izoenzymów cytochromu P-450 w metabolizmie pleryksaforu ani ich indukcji lub inhibicji pod wpływem pleryksaforu. Lek nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki.
W badaniach klinicznych po dodaniu rytuksymabu, przeciwciała monoklonalnego stosowanego w leczeniu chłoniaków, do schematu leczenia mobilizującego zawierającego pleryksafor i czynnik wzrostu kolonii granulocytów u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, nie stwierdzono wpływu na bezpieczeństwo pacjentów ani uzysk komórek CD34+.
Leki, które mogą zmniejszać czynność nerek lub konkurować o czynną sekrecję kanalikową, mogą zwiększać stężenie pleryksaforu w surowicy. W takich przypadkach może być konieczne dostosowanie dawkowania.
Farmakokinetyka
Pleryksafor charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym. Po podskórnym wstrzyknięciu lek szybko wchłania się, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 30 do 60 minutach od podania. Wchłanianie jest niezależne od miejsca wstrzyknięcia.
Od 58 procent leku wiąże się z białkami osocza, podczas gdy reszta znajduje się głównie w przestrzeniach pozanaczyniowych. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3 litra na kilogram masy ciała, co sugeruje umiarkowaną dystrybucję do tkanek.
Pleryksafor nie jest metabolizowany w istotnych ilościach. Główną drogą eliminacji leku są nerki, przy czym 70 procent podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin, co pozwala na raz na dobę dawkowanie przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens pleryksaforu jest zmniejszony proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawkowania.
Monitorowanie podczas terapii
Podczas leczenia pleryksaforem konieczne jest regularne monitorowanie parametrów hematologicznych ze względu na możliwe zaburzenia, takie jak leukocytoza czy małopłytkowość. Zaleca się wykonywanie morfologii krwi z rozmazem przed rozpoczęciem terapii oraz regularnie w trakcie leczenia.
Szczególną uwagę należy zwrócić na liczbę komórek CD34+ we krwi obwodowej. Oznaczanie tych komórek wykonuje się zazwyczaj rano po podaniu pleryksaforu poprzedniego wieczoru, przed planowaną aferezą. Optymalne okno czasowe dla przeprowadzenia aferezy to 10 do 14 godzin po podaniu leku.
U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego zaleca się monitorowanie pod kątem objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. Pacjenci powinni być poinstruowani, aby natychmiast zgłaszać wszelkie objawy, takie jak ból w klatce piersiowej, duszność czy uczucie dyskomfortu.
W przypadku wystąpienia bólu w lewej górnej części brzucha lub bólu promieniującego do łopatki lub ramienia, należy ocenić integralność śledziony, ponieważ istnieje teoretyczne ryzyko powiększenia lub pęknięcia tego narządu.
Przechowywanie i obsługa preparatu
Pleryksafor dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułkostrzykawkach lub fiolkach. Każdy mililitr roztworu zawiera 20 mg pleryksaforu. Produkt należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 stopni Celsjusza. Preparat nie może być zamrażany.
Przed użyciem roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych lub przebarwień. Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego. Nie należy używać roztworu, jeśli zawiera on cząstki stałe lub jest przebarwiony.
Niewykorzystany produkt lub jego resztki należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi utylizacji leków cytotoksycznych i produktów pochodzenia biologicznego.
Rola pleryksaforu w nowoczesnej hematologii
Pleryksafor stanowi istotny postęp w przygotowaniu pacjentów do autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Przed wprowadzeniem tego leku do praktyki klinicznej znaczący odsetek pacjentów, szacowany na 15 do 35 procent, nie był w stanie zgromadzić wystarczającej liczby komórek macierzystych przy zastosowaniu standardowych metod mobilizacji opartych wyłącznie na czynniku wzrostu kolonii granulocytów lub chemomobilizacji.
Wprowadzenie pleryksaforu umożliwiło przeprowadzenie skutecznej mobilizacji u pacjentów, u których wcześniejsze próby zakończyły się niepowodzeniem. Lek umożliwia również skrócenie czasu zbierania komórek, zmniejszenie liczby potrzebnych zabiegów aferezy oraz zwiększenie szans na zgromadzenie wystarczającej liczby komórek dla przeprowadzenia tandemowych transplantacji.
Badania kliniczne wykazały, że zastosowanie pleryksaforu w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów pozwala na zgromadzenie większej liczby komórek CD34+ w krótszym czasie, co przekłada się na lepsze wyniki transplantacji i szybsze odnowienie krwiotworzenia po wysokodawkowej chemioterapii.
Perspektywy rozwoju i badania nad nowymi zastosowaniami
Chociaż pleryksafor został pierwotnie opracowany jako potencjalny lek antyretrowirusowy przeciwko HIV, ze względu na blokowanie koreceptora CXCR4 używanego przez wirus do wnikania do komórek, jego rozwój w tym kierunku został przerwany z powodu braku dostępności doustnej oraz działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Obecnie prowadzone są badania nad potencjalnymi nowymi zastosowaniami pleryksaforu wykraczającymi poza mobilizację komórek macierzystych. Wśród nich są badania nad wykorzystaniem leku w leczeniu zespołu WHIM, rzadkiej choroby genetycznej charakteryzującej się przewlekłą neutropenią, oraz w terapii niektórych guzów litych, gdzie blokada osi CXCR4-CXCL12 może hamować przerzuty.
Badania przedkliniczne sugerują również potencjalne zastosowanie pleryksaforu w leczeniu zwłóknienia narządów, regeneracji tkanek oraz jako leku wspomagającego w terapii niektórych nowotworów poprzez modulację mikrośrodowiska guza. Jednakże te zastosowania wymagają dalszych badań klinicznych dla potwierdzenia ich skuteczności i bezpieczeństwa.
Czym jest pleryksafor i w jakich chorobach jest stosowany?
Pleryksafor to substancja czynna należąca do grupy antagonistów receptora CXCR4, stosowana w hematologii i onkologii. Lek znajduje zastosowanie głównie u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym oraz szpiczakiem mnogim, którzy przygotowywani są do autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Pleryksafor działa poprzez mobilizację komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwi obwodowej, co umożliwia ich pobranie w procesie aferezy. Jest stosowany wyłącznie w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów, szczególnie u pacjentów, u których standardowa mobilizacja nie przynosi wystarczających efektów.
Jak długo trwa leczenie pleryksaforem?
Leczenie pleryksaforem zazwyczaj trwa od dwóch do czterech kolejnych dni, choć w niektórych przypadkach może być prowadzone przez maksymalnie siedem dni. Lek podawany jest codziennie wieczorem, na sześć do jedenastu godzin przed planowaną aferezą, czyli zabiegiem pobierania komórek macierzystych z krwi. Terapię kontynuuje się do momentu zgromadzenia wystarczającej liczby komórek macierzystych niezbędnych do przeprowadzenia przeszczepienia. Decyzję o długości leczenia podejmuje lekarz prowadzący na podstawie wyników monitorowania liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej oraz indywidualnych potrzeb pacjenta.
Czy pleryksafor można stosować u dzieci?
Tak, pleryksafor jest zatwierdzony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od jednego roku do osiemnastego roku życia. Lek jest stosowany u młodych pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka lub złośliwych guzów litych, którzy wymagają mobilizacji komórek macierzystych w ramach przygotowania do autologicznej transplantacji. Dawkowanie u dzieci wynosi 0,24 mg na kilogram masy ciała, podobnie jak u dorosłych, z zachowaniem maksymalnej dawki dobowej 40 mg. Leczenie powinno być prowadzone przez doświadczony personel medyczny w ośrodkach dysponujących odpowiednim zapleczem do monitorowania i prowadzenia terapii u pacjentów pediatrycznych.
Jakie są najczęstsze działania niepożądane pleryksaforu?
Najczęstsze działania niepożądane pleryksaforu obejmują biegunkę, nudności oraz reakcje w miejscu podania wstrzyknięcia, takie jak zaczerwienienie, podrażnienie, swędzenie lub ból. Często występują również ból głowy, zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak wymioty, ból brzucha, wzdęcia, zaparcia czy niestrawność. Pacjenci mogą odczuwać bóle mięśni, kości i stawów, a także dolegliwości ogólne, takie jak przewlekłe zmęczenie czy złe samopoczucie. Większość tych objawów ma łagodny charakter i ustępuje samoistnie. W przypadku wystąpienia poważniejszych objawów, takich jak reakcje alergiczne, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Czy podczas stosowania pleryksaforu można prowadzić samochód?
Pleryksafor może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Do częstych działań niepożądanych należą zawroty głowy, przewlekłe zmęczenie oraz reakcje wazowagalne, które mogą objawiać się nagłym spadkiem ciśnienia krwi i omdleniami. Pacjenci, u których wystąpią te objawy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia dolegliwości. Zaleca się szczególną ostrożność, zwłaszcza po pierwszym podaniu leku, gdy pacjent nie wie jeszcze, jak jego organizm zareaguje na terapię. Decyzję o powrocie do prowadzenia pojazdów należy podjąć po konsultacji z lekarzem prowadzącym.
Czy pleryksafor jest bezpieczny dla kobiet w ciąży?
Nie, pleryksafor nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że lek może powodować szkodliwe działanie na płód, w tym śmiertelność zarodkowo-płodową, nieprawidłowości strukturalne oraz zaburzenia wzrostu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia pleryksaforem oraz przez co najmniej jeden tydzień po ostatniej dawce leku. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie testu ciążowego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia lub krótko po jego zakończeniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza. Również mężczyźni leczeni pleryksaforem powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii i przez tydzień po jej zakończeniu.
Czy można karmić piersią podczas leczenia pleryksaforem?
Nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania pleryksaforu oraz przez co najmniej jeden tydzień po ostatniej dawce leku. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania pleryksaforu do mleka ludzkiego oraz jego wpływu na karmione piersią niemowlę. Ze względu na potencjalne ryzyko dla dziecka, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii. Decyzję o wznowieniu karmienia piersią po zakończeniu leczenia należy podjąć po konsultacji z lekarzem, z uwzględnieniem znaczenia leczenia dla matki oraz potencjalnego ryzyka dla dziecka.
Jak przygotować się do terapii pleryksaforem?
Przygotowanie do terapii pleryksaforem wymaga odpowiedniej oceny stanu zdrowia pacjenta oraz wykonania niezbędnych badań. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz przeprowadzi szczegółowy wywiad medyczny, ze szczególnym uwzględnieniem chorób serca, nerek oraz wcześniejszych terapii onkologicznych. Wykonane zostaną badania laboratoryjne, w tym morfologia krwi, badania czynności nerek oraz ocena liczby komórek CD34+ we krwi. Pacjent powinien poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, suplementach diety oraz produktach ziołowych. Przed rozpoczęciem terapii pleryksaforem pacjent będzie otrzymywał przez cztery dni czynnik wzrostu kolonii granulocytów, który przygotowuje organizm do mobilizacji komórek macierzystych. Ważne jest również, aby pacjent był odpowiednio nawodniony w trakcie całej terapii.
Czy pleryksafor można stosować u pacjentów z chorobami nerek?
Pleryksafor można stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak wymaga to modyfikacji dawkowania. U pacjentów z klirensem kreatyniny od 20 do 50 ml na minutę dawkę leku należy zmniejszyć o jedną trzecią, do 0,16 mg na kilogram masy ciała na dobę, przy czym maksymalna dobowa dawka nie powinna przekraczać 27 mg. Pleryksafor jest głównie wydalany przez nerki, więc u pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zwiększenia stężenia leku w organizmie, co może nasilać działania niepożądane. Niestety, brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania pleryksaforu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u osób poddawanych hemodializie. U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania, jednak należy zachować szczególną ostrożność u osób starszych z zaburzeniami czynności nerek.
Jakie badania są wykonywane podczas leczenia pleryksaforem?
Podczas leczenia pleryksaforem wykonywane są regularne badania laboratoryjne służące monitorowaniu skuteczności terapii oraz bezpieczeństwa pacjenta. Najważniejszym badaniem jest oznaczanie liczby komórek CD34+ we krwi obwodowej, które wykonuje się zazwyczaj rano po podaniu pleryksaforu poprzedniego wieczora. To badanie pozwala określić optymalny moment do przeprowadzenia aferezy. Regularnie wykonywana jest również morfologia krwi z rozmazem, aby monitorować liczbę białych krwinek, czerwonych krwinek oraz płytek krwi. Mogą występować zaburzenia takie jak leukocytoza czy małopłytkowość, które wymagają odpowiedniego nadzoru medycznego. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi, tętna oraz wykonywanie badań EKG. Badania czynności nerek są szczególnie istotne u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami w tym zakresie.
Czy pleryksafor wchodzi w interakcje z innymi lekami?
Pleryksafor charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji z innymi lekami. Badania wykazały, że substancja ta nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P-450, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z wieloma powszechnie stosowanymi lekami. Pleryksafor nie jest również substratem ani inhibitorem glikoproteiny P, kolejnego ważnego szlaku odpowiedzialnego za interakcje lekowe. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych interakcji między pleryksaforem a rytuksymabem, przeciwciałem monoklonalnym często stosowanym w leczeniu chłoniaków. Niemniej jednak, leki wpływające na czynność nerek lub konkurujące o czynną sekrecję kanalikową w nerkach mogą zwiększać stężenie pleryksaforu w organizmie. Pacjenci powinni zawsze informować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym preparatach dostępnych bez recepty oraz suplementach diety, aby umożliwić właściwą ocenę potencjalnych interakcji.
Co zrobić w przypadku przedawkowania pleryksaforu?
Przedawkowanie pleryksaforu nie zostało szeroko udokumentowane w badaniach klinicznych, ponieważ lek jest podawany przez wykwalifikowany personel medyczny w warunkach szpitalnych. Na podstawie ograniczonych danych wiadomo, że podanie dawek przekraczających zalecaną, do 0,48 mg na kilogram masy ciała, może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Objawy przedawkowania mogą obejmować nasilone zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka, nudności, wymioty oraz ból brzucha. Mogą również wystąpić reakcje wazowagalne, w tym niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Leczenie przedawkowania jest objawowe i wspomagające, nie istnieje specyficzne antidotum. Ważne jest monitorowanie parametrów życiowych oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Jak długo po zakończeniu leczenia pleryksaforem utrzymują się jego działania?
Działanie pleryksaforu jest stosunkowo krótkotrwałe, co wynika z jego farmakokinetyki. Okres półtrwania leku w organizmie wynosi od trzech do pięciu godzin, co oznacza, że w ciągu tego czasu stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę. Maksymalna mobilizacja komórek CD34+ występuje w ciągu dziesięciu do czternastu godzin po podaniu leku w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów, dlatego aferezę przeprowadza się właśnie w tym czasie. Po zakończeniu podawania pleryksaforu liczba komórek macierzystych we krwi obwodowej stopniowo powraca do wartości wyjściowych. Działania niepożądane leku zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni po zaprzestaniu terapii. Jednak pacjenci powinni nadal przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących antykoncepcji przez tydzień po ostatniej dawce, ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu.
Czy po zakończeniu terapii pleryksaforem wymagana jest specjalna opieka?
Po zakończeniu bezpośredniej terapii pleryksaforem i przeprowadzeniu zabiegów aferezy pacjenci przechodzą do kolejnego etapu leczenia, jakim jest autologiczna transplantacja komórek macierzystych. Ten etap wymaga intensywnej opieki medycznej w wyspecjalizowanym ośrodku transplantacyjnym. Przed transplantacją pacjenci otrzymują wysokodawkową chemioterapię lub radioterapię, która eliminuje komórki nowotworowe, ale również niszczczy szpik kostny. Po tym etapie następuje infuzja wcześniej pobranych i zamrożonych komórek macierzystych. Okres po transplantacji wymaga ścisłego monitorowania w warunkach szpitalnych, ze względu na wysokie ryzyko infekcji związane z pancytopenią, czyli zmniejszeniem liczby wszystkich typów komórek krwi. Pacjenci wymagają profilaktyki przeciwinfekcyjnej, transfuzji preparatów krwiopochodnych oraz kompleksowego wsparcia medycznego do czasu przyszczepienia się komórek i odnowienia krwiotworzenia, co zazwyczaj następuje w ciągu dwóch do czterech tygodni po transplantacji.
Bibliografia
- DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, Micallef IN, Stiff PJ, Kaufman JL, Maziarz RT, Hosing C, Früehauf S, Horwitz M, Cooper D, Bridger G, Calandra G; 3102 Investigators. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2009;113(23):5720-5726. DOI: 10.1182/blood-2008-08-174946 PMID: 19363221
- DiPersio JF, Micallef IN, Stiff PJ, Bolwell BJ, Maziarz RT, Jacobsen E, Nademanee A, McCarty J, Bridger G, Calandra G; 3101 Investigators. Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4767-4773. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.7209 PMID: 19720922
