Pemetreksed – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)
Pemetreksed – lek o wielokierunkowym działaniu stosowany w leczeniu choroby nowotworowej. Mechanizm działania pemetreksedu polega na zaburzaniu podstawowych procesów metabolicznych wykorzystujących folany, niezbędnych dla podziału komórek. Lek stosowany w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej (w połączeniu z cisplastyną) oraz niedrobnokomórkowego raka płuc zarówno jako lek pierwszego rzutu oraz w leczeniu podtrzymującym.
Osoba chora przyjmująca pemetreksed powinna przyjmować kwas foliowy oraz witaminę B12, aby ograniczyć objawy toksyczności leku.
Możliwe działania niepożądane: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, jadłowstręt, zaburzenia smaku, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty, łysienie, zapalenie spojówek, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zapalenie gardła i błon śluzowych oraz zapalenie jamy ustnej.
Uwaga: Przed rozpoczęciem przyjmowania pemetreksedu należy wykonać badania laboratoryjne m.in. morfologię z rozmazem, badania oceniające stan wątroby i nerek. Od wyników laboratoryjnych zależy początek podania leku.
Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10
Pemetreksed – nowoczesna substancja czynna w walce z rakiem płuca i międzybłoniakiem opłucnej
Pemetreksed jest jednym z najważniejszych leków przeciwnowotworowych nowej generacji, który zrewolucjonizował leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca oraz złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Ta substancja czynna, będąca antagonistą kwasu foliowego o wielokierunkowym działaniu, została wprowadzona do praktyki klinicznej w 2004 roku i od tego czasu znacząco poprawiła rokowanie tysięcy pacjentów na całym świecie. Pemetreksed wyróżnia się wśród innych leków cytostatycznych nie tylko swoją skutecznością, ale również stosunkowo dobrym profilem bezpieczeństwa, co czyni go cennym narzędziem w arsenale onkologów. Mechanizm działania tego leku opiera się na zahamowaniu kluczowych enzymów odpowiedzialnych za syntezę DNA i RNA w komórkach nowotworowych, co prowadzi do zahamowania ich podziału i ostatecznie do śmierci komórki. Szczególną cechą pemetreksedu jest jego selektywność – lek działa skuteczniej na komórki nowotworowe niż na zdrowe tkanki organizmu, co przekłada się na lepszą tolerancję leczenia przez pacjentów.
Mechanizm działania pemetreksedu
Pemetreksed należy do grupy leków przeciwnowotworowych nazywanych antymetabolitami, a dokładniej – jest antagonistą kwasu foliowego o kilku punktach uchwytu. Jego unikalny mechanizm działania polega na zahamowaniu trzech kluczowych enzymów wykorzystujących folany, które są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórek.
Pierwszym z hamowanych enzymów jest syntaza tymidylowa (TS), odpowiedzialna za syntezę nukleotydów tymidynowych potrzebnych do budowy DNA. Drugi to reduktaza dihydrofolanowa (DHFR), która uczestniczy w przekształcaniu kwasu foliowego w jego aktywne formy. Trzecim enzymem jest formylotransferaza rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), biorąca udział w syntezie nukleotydów purynowych.
Transport pemetreksedu do wnętrza komórki odbywa się za pomocą specjalistycznego systemu transportowego – nośnika zredukowanych folianów oraz białka błonowego wiążącego foliany. Gdy lek dostanie się do komórki, zostaje szybko przekształcony przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową w aktywniejsze formy zwane poliglutaminianami. Te metabolity charakteryzują się przedłużonym czasem półtrwania wewnątrz komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące na docelowe enzymy.
Wskazania do stosowania
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Pemetreksed znalazł szerokie zastosowanie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), który stanowi około 85% wszystkich przypadków raka płuca. Kluczowym odkryciem w badaniach klinicznych była zależność skuteczności pemetreksedu od typu histologicznego nowotworu.
Lek wykazuje szczególną skuteczność w przypadku nowotworów o histologii innej niż płaskonabłonkowa, obejmującej:
- Raka gruczołowego (adenocarcinoma)
- Raka wielkokomórkowego (large cell carcinoma)
- Raka niesklasyfikowanego w inny sposób (NOS – not otherwise specified)
Pemetreksed może być stosowany w trzech różnych sytuacjach klinicznych. W leczeniu pierwszej linii używa się go w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP. W monoterapii pemetreksed znajduje zastosowanie jako leczenie drugiej linii u chorych, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Dodatkowo lek może być stosowany jako terapia podtrzymująca u pacjentów, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii.
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Międzybłoniak opłucnej jest rzadkim, ale bardzo agresywnym nowotworem, najczęściej związanym z wcześniejszą ekspozycją na azbest. Pemetreksed w połączeniu z cisplatyną stanowi standard leczenia pierwszej linii u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
Badania kliniczne wykazały, że terapia dwulekowa znacząco wydłuża czas przeżycia pacjentów w porównaniu z monoterapią cisplatyną. Mediana czasu przeżycia całkowitego wzrosła z 9,3 do 12,1 miesiąca, a czas przeżycia wolny od progresji choroby z 3,9 do 5,7 miesiąca.
Dawkowanie i sposób podawania
Pemetreksed podawany jest wyłącznie dożylnie w postaci wlewu trwającego 10 minut. Standardowa dawka wynosi 500 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Lek można stosować zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną, w zależności od wskazań klinicznych.
Przed każdym podaniem pemetreksedu konieczne jest przeprowadzenie szczegółowych badań laboratoryjnych, obejmujących pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności nerek i wątroby. Leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1500/μl, a liczba płytek krwi – minimum 100 000/μl.
Niezbędna suplementacja
Kluczowym elementem bezpiecznego stosowania pemetreksedu jest odpowiednia suplementacja witaminowa, która znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Pacjenci muszą przyjmować:
- Kwas foliowy: 350-1000 mikrogramów dziennie, rozpoczynając co najmniej tydzień przed pierwszym podaniem pemetreksedu i kontynuując przez cały okres leczenia oraz 21 dni po ostatniej dawce
- Witaminę B12: 1000 mikrogramów domięśniowo w tygodniu poprzedzającym pierwszy cykl, a następnie co trzy cykle (co 9 tygodni)
- Deksametazon: 4 mg doustnie dwa razy dziennie przez trzy dni (dzień przed podaniem, w dniu podania oraz dzień po podaniu pemetreksedu)
Farmakokinetyka
Pemetreksed charakteryzuje się przewidywalną i dobrze poznaną farmakokinetyką. Po podaniu dożylnym lek wiąże się z białkami osocza w około 81%, przy czym zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na to wiązanie.
Metabolizm pemetreksedu odbywa się w ograniczonym stopniu w wątrobie. Lek nie hamuje głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9), co ogranicza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.
Eliminacja następuje głównie przez nerki – 70-90% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu pierwszej doby. Lek jest aktywnie transportowany przez białko transportujące aniony organiczne (OAT3). Okres półtrwania u pacjentów z prawidłową funkcją nerek wynosi około 3,5 godziny.
Leczenie farmakologiczne nowotworów z zastosowaniem pemetreksedu
W polskiej praktyce klinicznej pemetreksed jest stosowany zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi onkologicznymi. W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca najczęściej używane są następujące schematy:
Pierwsza linia leczenia:
- Pemetreksed + cisplatyna (500 mg/m² + 75 mg/m²)
- Alternatywnie: pemetreksed + karboplatyna
Druga linia leczenia:
- Pemetreksed w monoterapii (500 mg/m²)
- Jako alternatywa dla docetakselu lub erlotinibu
Leczenie podtrzymujące:
- Pemetreksed w monoterapii po chemioterapii indukującej
W leczeniu międzybłoniaka opłucnej standardem jest schemat pemetreksed + cisplatyna, który wykazuje przewagę nad wcześniej stosowanymi schematami chemioterapii.
Inne substancje czynne często stosowane w skojarzeniu z pemetreksedem to:
- Cisplatyna – związek platyny o działaniu alkilującym
- Karboplatyna – analog cisplatyny o lepszym profilu tolerancji
- Bewacyzumab – przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (w wybranych przypadkach)
Działania niepożądane
Pemetreksed, podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, może powodować działania niepożądane o różnym nasileniu. Dzięki odpowiedniej suplementacji witaminowej większość z nich można znacząco ograniczyć.
Działania niepożądane hematologiczne
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego:
- Neutropenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)
- Trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi)
- Niedokrwistość
- Pancytopenia (w ciężkich przypadkach)
Działania niepożądane niehematologiczne
Wśród działań niepożądanych niehematologicznych najczęściej obserwuje się:
- Nudności i wymioty
- Zmęczenie i ogólne osłabienie
- Biegunkę
- Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
- Reakcje skórne (wysypka, świąd)
- Utratę apetytu
- Ból w klatce piersiowej
Rzadkie ale poważne działania niepożądane
Do rzadkich, ale potencjalnie poważnych działań niepożądanych należą:
- Ostra niewydolność nerek
- Śródmiąższowe zapalenie płuc
- Reakcje alergiczne, włączając wstrząs anafilaktyczny
- Zaburzenia rytmu serca
- Popromienne zapalenie płuc (u pacjentów poddawanych radioterapii)
- Zespół Stevensa-Johnsona
- Martwica toksyczna naskórka
Przeciwwskazania i szczególne ostrzeżenia
Przeciwwskazania bezwzględne
Pemetreksed nie może być stosowany u pacjentów z:
- Nadwrażliwością na pemetreksed lub którykolwiek składnik preparatu
- Ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min)
- W okresie ciąży i karmienia piersią
- U dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia
Szczególne środki ostrożności
Szczególną uwagę należy zachować u pacjentów:
- Z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 45-79 ml/min)
- Przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
- Z nagromadzeniem płynu w „trzeciej przestrzeni” (wysięki)
- Poddawanych radioterapii
- Z zaburzeniami czynności wątroby
- Z chorobami układu sercowo-naczyniowego
Interakcje z innymi lekami
Leki nefrotoksyczne
Równoczesne stosowanie leków uszkadzających nerki może prowadzić do opóźnionego wydalania pemetreksedu i zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Do tej grupy należą:
- Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna)
- Diuretyki pętlowe (furosemid)
- Inne związki platyny
- Cyklosporyna
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
NLPZ mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z klirensem kreatyniny 45-79 ml/min powinni unikać:
- Ibuprofenu w dawkach > 1,6 g/dobę
- Kwasu acetylosalicylowego w dawkach ≥ 1,3 g/dobę
- NLPZ o długim czasie półtrwania (piroksykam, rofekoksyb)
Szczepionki
Ze względu na immunosupresyjne działanie pemetreksedu nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Szczególnie przeciwwskazane jest szczepienie przeciwko żółtej gorączce ze względu na ryzyko ciężkich reakcji poszczepiennych.
Monitorowanie leczenia
Badania przed rozpoczęciem terapii
Przed każdym cyklem leczenia konieczne jest wykonanie:
- Pełnej morfologii krwi z rozmazem
- Badań biochemicznych (kreatynina, mocznik, bilirubina, transaminazy)
- Oceny stanu ogólnego pacjenta
- Badania przedmiotowego
Kryteria bezpieczeństwa
Kolejny cykl może być podany tylko przy spełnieniu następujących kryteriów:
- Liczba neutrofilów ≥ 1500/μl
- Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl
- Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min
- Ustąpienie niehematologicznych działań niepożądanych do stopnia ≤ 1
Modyfikacja dawek
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne:
- Opóźnienie kolejnego cyklu
- Zmniejszenie dawki o 25% lub 50%
- Przerwanie leczenia przy ciężkich reakcjach niepożądanych
Rokowanie i skuteczność
Wprowadzenie pemetreksedu do praktyki klinicznej znacząco poprawiło rokowanie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i międzybłoniakiem opłucnej. W przypadku raka gruczołowego płuca mediana przeżycia może przekraczać 12 miesięcy przy zastosowaniu schematu cisplatyna + pemetreksed.
Wskazanie |
Leczenie |
Mediana przeżycia |
NDRP – rak gruczołowy (I linia) |
Cisplatyna + pemetreksed |
12,6 miesięcy |
NDRP – leczenie podtrzymujące |
Pemetreksed monoterapia |
15,5 miesięcy |
Międzybłoniak opłucnej |
Cisplatyna + pemetreksed |
12,1 miesięcy |
NDRP – II linia (rak niepłaskonabłonkowy) |
Pemetreksed monoterapia |
9,3 miesięcy |
Perspektywy rozwoju
Pemetreksed nadal jest przedmiotem intensywnych badań klinicznych. Trwają próby łączenia go z nowymi lekami immunomodulującymi, takimi jak inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych. Badane są również biomarkery, które mogą pomóc w lepszym doborze pacjentów do leczenia pemetreksedem.
Szczególnie obiecujące są badania nad kombinacjami pemetreksedu z:
- Pembrolizumabem (inhibitor PD-1)
- Atezolizumabem (inhibitor PD-L1)
- Bewacyzumabem (inhibitor VEGF)
Czym jest pemetreksed i jak działa?
Pemetreksed to nowoczesny lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów, który działa jako antagonista kwasu foliowego. Hamuje trzy kluczowe enzymy odpowiedzialne za syntezę DNA i RNA w komórkach nowotworowych, co prowadzi do zahamowania ich wzrostu i podziału. Lek szczególnie skutecznie działa na komórki szybko dzielące się, jakimi są komórki nowotworowe.
W jakich nowotworach stosuje się pemetreksed?
Pemetreksed jest głównie stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż płaskonabłonkowa (rak gruczołowy, wielkokomórkowy) oraz złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Może być używany jako leczenie pierwszej linii w skojarzeniu z cisplatyną, leczenie drugiej linii w monoterapii lub jako terapia podtrzymująca.
Dlaczego podczas leczenia pemetreksedem konieczne jest przyjmowanie witamin?
Suplementacja kwasem foliowym i witaminą B12 jest niezbędna, ponieważ znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, szczególnie toksyczności hematologicznej i zapalenia błon śluzowych. Badania wykazały, że odpowiednia suplementacja może zmniejszyć częstość występowania ciężkich działań niepożądanych o ponad 50%.
Jakie są najczęstsze działania niepożądane pemetreksedu?
Najczęstsze działania niepożądane to zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia), płytek krwi (trombocytopenia), nudności, wymioty, zmęczenie, biegunka oraz reakcje skórne. Dzięki odpowiedniej suplementacji witaminowej i premedykacji większość z tych objawów można znacząco złagodzić.
Czy można prowadzić pojazd podczas leczenia pemetreksedem?
Pemetreksed może powodować zmęczenie, zawroty głowy i inne objawy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjenci powinni być ostrożni i unikać prowadzenia lub obsługiwania maszyn, jeśli doświadczają jakichkolwiek objawów niepożądanych wpływających na koncentrację i sprawność psychoruchową.
Jak długo trwa leczenie pemetreksedem?
Czas leczenia jest indywidualny i zależy od odpowiedzi na terapię, tolerancji leczenia oraz progresji choroby. W leczeniu pierwszej linii zazwyczaj podaje się 4-6 cykli, przy czym w przypadku dobrej odpowiedzi może być rozważone podanie dodatkowych 2 cykli. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Czy pemetreksed można stosować u osób z problemami z nerkami?
Pemetreksed jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min). U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 45-79 ml/min) konieczne są szczególne środki ostrożności, w tym unikanie NLPZ i ścisłe monitorowanie funkcji nerek.
Jakie badania są wykonywane podczas leczenia pemetreksedem?
Przed każdym cyklem wykonuje się pełną morfologię krwi, badania biochemiczne oceniające funkcję nerek i wątroby, oraz ocenę stanu ogólnego pacjenta. Dodatkowo, co 2-3 cykle przeprowadza się badania obrazowe (tomografię komputerową) w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Regularne monitorowanie pozwala na wczesne wykrycie działań niepożądanych i odpowiednie dostosowanie terapii.
Bibliografia
- Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeier U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21(14):2636-44. DOI: 10.1200/JCO.2003.11.136 PMID: 12860938
- Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, Serwatowski P, Gatzemeier U, Digumarti R, Zukin M, Lee JS, Mellemgaard A, Park K, Patil S, Rolski J, Goksel T, de Marinis F, Simms L, Sugarman KP, Gandara D. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.0375 PMID: 18506025