Pazopanib Accord to inhibitor kinazy białkowej, który hamuje aktywność białek związanych z rozwojem i rozprzestrzenianiem się komórek rakowych. U dorosłych pacjentów jest stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz określonych postaci mięsaka tkanek miękkich, obejmujących takie tkanki jak mięśnie, naczynia krwionośne i tkanka tłuszczowa.
Pazopanib Glenmark to lek przeciwnowotworowy należący do grupy inhibitorów kinazy białkowej, stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz niektórych typów mięsaka tkanek miękkich. Działa poprzez hamowanie aktywności białek zaangażowanych w rozwój i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Pazopanib Glenmark jest dostępny wyłącznie na receptę.
Pazopanib Pharmascience to lek z grupy inhibitorów kinazy białkowej, który działa poprzez hamowanie aktywności białek odpowiedzialnych za rozwój i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Jest stosowany u dorosłych pacjentów w leczeniu raka nerki zaawansowanego lub z przerzutami do innych narządów oraz określonych postaci mięsaka tkanek miękkich. Ten rodzaj nowotworu atakuje tkankę łączną ciała, występując w mięśniach, naczyniach krwionośnych, tkance tłuszczowej lub innych tkankach, które otaczają i chronią narządy wewnętrzne. Lek jest dostępny na receptę.
Pazopanib Sandoz to inhibitor kinazy białkowej, który hamuje aktywność białek odpowiedzialnych za rozrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Lek jest przeznaczony dla dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki lub rakiem z przerzutami. Stosuje się go również w leczeniu określonych postaci mięsaka tkanek miękkich – nowotworu atakującego tkankę łączną organizmu.
Pazopanib STADA to lek z grupy inhibitorów kinazy białkowej. Działa poprzez hamowanie aktywności białek odpowiedzialnych za wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Jest on stosowany u dorosłych pacjentów w leczeniu zaawansowanego raka nerki z przerzutami do innych narządów oraz określonych postaci mięsaka tkanek miękkich. Lek jest dostępny na receptę.
Pazopanib Viatris to inhibitor kinazy białkowej, który hamuje aktywność białek uczestniczących w rozroście i rozprzestrzenianiu się komórek raka. Stosowany u dorosłych w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego nowotworu nerki, a także określonych postaci mięsaka tkanek miękkich, atakującego tkankę łączną ciała.
Pazopanib Zentiva to lek stosowany w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów, takich jak rak nerki i mięsak tkanek miękkich. Pazopanib Zentiva jest dostępny wyłącznie na receptę, co oznacza, że jego stosowanie musi być nadzorowane przez lekarza.
Votrient to lek, który zawiera substancję czynną o nazwie pazopanib. Jest to inhibitor kinazy tyrozynowej, który działa poprzez hamowanie aktywności białek biorących udział w rozroście i rozprzestrzenianiu się komórek raka. Lek jest stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oraz mięsaka tkanek miękkich. Votrient jest wydawany na receptę.
Pazopanib jest istotną substancją czynną w leczeniu onkologicznym, która należy do grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych. Ten nowatorski lek, wprowadzony do terapii w 2009 roku, stanowi przykład celowanej terapii przeciwnowotworowej, która rewolucjonizuje podejście do leczenia określonych typów nowotworów. Mechanizm działania pazopanibu polega na selektywnym blokowaniu receptorów tyrozynowych kinaz, które odgrywają kluczową rolę w procesach angiogenezy i wzrostu komórek nowotworowych. Substancja ta wykazuje szczególną aktywność przeciwko receptorom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptorom płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i PDGFR-β) oraz receptorowi c-Kit. Poprzez ingerencję w te szlaki sygnalizacyjne, pazopanib skutecznie hamuje tworzenie nowych naczyń krwionośnych niezbędnych do wzrostu guza oraz bezpośrednio oddziałuje na komórki nowotworowe. Jego zastosowanie w onkologii koncentruje się głównie na leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz określonych typów mięsaków tkanek miękkich, gdzie wykazuje udokumentowaną skuteczność kliniczną. Charakterystyka farmakologiczna pazopanibu obejmuje doustną postać podania, co znacznie ułatwia proces leczenia pacjentów, oraz złożony profil farmakokinetyczny wymagający starannego monitorowania i indywidualizacji dawkowania.
Pazopanib działa jako potencjalny i selektywny inhibitor wielu receptorowych kinaz tyrozynowych, który blokuje wzrost guza i hamuje angiogenezę. Główny mechanizm działania pazopanibu można opisać poprzez jego właściwości antyangigenne poprzez hamowanie wewnątrzkomórkowej kinazy tyrozynowej receptora VEGF (VEGFR) i receptora PDGF (PDGFR).
Substancja ta jest doustnie dostępnym inhibitorem angiogenezy, który celuje w VEGFR-1, -2 i -3, PDGFR-α i -β oraz c-kit. W badaniach in vitro wykazano, że pazopanib hamuje VEGFR1, 2 i 3, z wartościami IC50 odpowiednio 10, 30 i 47 nM. Wykazuje również powinowactwo do innych białek, takich jak PDGFRα i β (z IC50 odpowiednio 71 i 81 nM), c-Kit (74 nM) oraz FGFR1, 3 i 4 (odpowiednio 140, 130 i 800 nM).
Angiogeneza jest jedną z cech charakterystycznych nowotworów i jest częściowo kontrolowana przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). VEGF i jego receptor VEGFR pośredniczą w licznych zmianach w obrębie unaczynienia guza, a hamowanie tego szlaku wpływa na funkcję naczyniową (w tym przepływ i przepuszczalność) oraz hamowanie dalszego wzrostu nowych naczyń krwionośnych.
W badaniach in vivo pazopanib wykazywał zależną od dawki aktywność przeciwnowotworową w różnych modelach ksenoprzeszczepów guzów opartych na liniach komórkowych raka okrężnicy, czerniaka, prostaty, nerek, piersi i płuc. Dla ustalenia stężenia pazopanibu wymaganego do optymalnej skuteczności oceniano fosforylację VEGFR2 indukowaną przez VEGF w płucach myszy po doustnych dawkach pazopanibu, a wyniki wskazywały na maksymalne hamowanie przy stężeniu około 40 µmol/L.
W 2009 roku pazopanib został zatwierdzony w USA do leczenia zaawansowanego i przerzutowego raka nerkowokomórkowego, a następnie zatwierdzony w innych krajach i wykazał istotną klinicznie i statystycznie aktywność w badaniach II i III fazy u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, pazopanib zwiększył przeżycie wolne od progresji (PFS) z 4,2 do 9,2 miesięcy w porównaniu z placebo, z hazard ratio (HR) 0,46 (95% przedział ufności [CI] 0,34–0,62; p < 0,0001).
Pazopanib jest pierwszym i jedynym inhibitorem kinazy tyrozynowej aktualnie zatwierdzonym do leczenia wielu podtypów histologicznych mięsaka tkanek miękkich (STS). Przełomowe randomizowane badanie III fazy wykazało poprawę przeżycia wolnego od progresji przy pazopanibie w porównaniu z placebo u wcześniej leczonych pacjentów z STS różnych podtypów.
W badaniu PALETTE (Pazopanib Explored In STS), PFS wynosił 4,6 miesięcy w grupie leczonej pazopanibem w porównaniu z zaledwie 1,6 miesięcy w grupie placebo, co odpowiadało HR wynoszącemu 0,31 (95% CI 0,24–0,40; p < 0,0001).
Pazopanib był również badany w różnych innych typach nowotworów. Pazopanib był również badany w randomizowanym badaniu jako terapia podtrzymująca u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajników, którzy nie progresowali podczas chemioterapii pierwszego rzutu. Terapia podtrzymująca pazopanibem dała poprawę PFS w porównaniu z placebo (mediana 17,9 versus 12,3 miesięcy; HR =0,77; P=0,0021).
Farmakokinetyka pazopanibu jest złożona i charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH, dużą zmiennością międzyosobniczą oraz niską, nieliniową i zależną od czasu biodostępnością.
Bezwzględna biodostępność została określona poprzez porównanie znormalizowanej względem dawki wartości AUC0–24 w dniu 15, przy dawce tabletki 800 mg raz na dobę, z AUC od zera do nieskończoności (AUC0–inf) przy dawce dożylnej 5 mg. Średnia biodostępność oszacowana została na 21,4% (zakres 13,5–38,9%).
Jednorazowa dawka 800 mg doprowadziła do średniej maksymalnej koncentracji (Cmax) wynoszącej 19,46 mg/L, pola pod krzywą stężenie-czas od zera do 24 h (AUC0–24) wynoszącej 275,1 mg h/L, minimalnej koncentracji (Cmin) wynoszącej 9,4 mg/L i czasu do osiągnięcia Cmax (tmax) wynoszącego 3 h.
W porównaniu ze stanem na czczo, AUC0–72 i Cmax wzrosły odpowiednio 2,34- i 2,08-krotnie przy podaniu jednorazowej dawki pazopanibu z posiłkiem wysokotłuszczowym, oraz 1,92- i 2,10-krotnie z posiłkiem niskotłuszczowym. Podawanie z posiłkami podwaja ekspozycję, dlatego pazopanib należy przyjmować na czczo, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.
Zidentyfikowano siedem metabolitów, M1–M7, z których dwa były metabolitami hydroksylowanymi, tj. M1 (lub GSK1268992) i M2 (lub GSK1268997), a jeden był metabolitem N-demetylowanym, tj. M3 (lub GSK1071306). Pazopanib był również bezpośrednio glukuronidowany, tworząc M4.
Metabolizowany przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C8. Metabolity są mniej aktywne niż pazopanib (10 do 20-krotnie mniej aktywne). Pazopanib był głównie wydalany przez stolec (82,2%), przy czym niezmieniony pazopanib był najobficiej wydalonym związkiem po podaniu doustnym. Tylko 2,6% radioaktywności znaleziono w moczu.
Standardowa dawka pazopanibu dla dorosłych wynosi 800 mg raz na dobę. Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku). Tabletki należy połykać w całości; nie należy ich kruszek ze względu na możliwość zwiększonego tempa wchłaniania, które może wpłynąć na narażenie systemowe.
Poziomy dawek: 800mg, 600mg, 400mg, (200mg można rozważyć, jeśli korzyść przeważa nad ryzykiem). Dawki zredukowane z powodu toksyczności nie powinny być ponownie eskalowane.
W przypadku izolowanych podwyższeń ALT między 3 a 8 razy powyżej górnej granicy normy (ULN): Kontynuować terapię i monitorować funkcję wątroby co tydzień, aż ALT wróci do stopnia 1 lub wartości wyjściowej.
Pacjenci w grupie łagodnej tolerowali 800 mg raz na dobę, podczas gdy pacjenci w grupach umiarkowanej i ciężkiej tolerowali tylko 200 mg raz na dobę. Pazopanibu nie należy stosować u pacjentów z wyjściową bilirubiną > 1,5 x ULN i AST lub ALT > 2 x ULN, ani u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby.
Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (< 30 mL/min), ponieważ nie badano tego w tej populacji pacjentów.
Najczęstsze działania niepożądane pazopanibu obejmują biegunkę, hiperglikemię, nadciśnienie, zmiany koloru włosów, ↑ lipaza/amylaza, nudności, wymioty, bóle mięśniowo-szkieletowe, anoreksję, kaszel, duszność i zmęczenie.
Pazopanib może powodować ciężkie lub zagrażające życiu uszkodzenie wątroby. Będą potrzebne częste badania krwi w celu sprawdzenia funkcji wątroby. Natychmiast zadzwoń do lekarza, jeśli masz: nudności, wymioty, ból w górnej części brzucha, utratę apetytu, zmęczenie, łatwe siniaczenie, ciemny mocz lub żółtaczkę (żółknięcie skóry lub oczu).
W badaniach rejestracyjnych zgłaszano wzrost prawdopodobieństwa podwyższenia ALT stopnia 3 lub wyższego wraz z wyższym Cmin pazopanibu. Jednak najnowsze badanie sugeruje, że mechanizm tej hepatotoksyczności może być związany z mutacjami genetycznymi w ludzkim antygenie leukocytarnym (HLA), szczególnie z genotypem HLA-B*57:01.
Pazopanib może powodować problemy z sercem. Skontaktuj się natychmiast z lekarzem, jeśli masz ból w klatce piersiowej lub ucisk, zmniejszone wydalanie moczu, rozszerzone żyły szyjne, skrajne zmęczenie, nieregularny rytm serca, obrzęk twarzy, palców, stóp lub dolnych kończyn, problemy z oddychaniem lub przyrost masy ciała.
W retrospektywnej analizie ekspozycji jako predyktora toksyczności u pacjentów z rakiem nerki (n = 205), częstość nadciśnienia, biegunki, zmiany koloru włosów, podwyższeń ALT, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i zespołu ręka-stopa wzrastała wraz ze wzrostem Cmin pazopanibu.
| Działanie niepożądane | Częstość występowania |
|---|---|
| Biegunka | > 50% |
| Nudności i wymioty | Bardzo częste |
| Nadciśnienie | Bardzo częste (szczególnie w pierwszych tygodniach) |
| Zmęczenie | Bardzo częste |
| Zmiany koloru włosów | Bardzo częste |
| Hiperglikemia | Często |
| Podwyższenie transaminaz | Często |
Po 5 dniach równoczesnego podawania AUC0–24 pazopanibu wzrosło 1,66-krotnie, a Cmax wzrosło 1,45-krotnie w obecności ketokonazolu. Silne inhibitory CYP3A4: Równoczesne podawanie wielu dawek doustnego pazopanibu 400 mg z wieloma dawkami doustnego ketokonazolu 400 mg spowodowało 1,7-krotny wzrost AUC0-24h i 1,5-krotny wzrost Cmax pazopanibu.
Ekspozycja na pazopanib została znacznie zmniejszona przez inhibitor pompy protonowej (PPI), z AUC ratio 0,60 i Cmax ratio 0,58. Średnia Cmin została również zmniejszona z 27,2 mg/L w warunkach kontrolnych do 17,3 mg/L. Unikaj równoczesnego stosowania pazopanibu ze środkami zmniejszającymi kwasowość żołądka. Jeśli równoczesne podawanie nie może być uniknięte, rozważ krótkodziałające antacidy zamiast PPI i antagonistów receptora H2.
Monitoruj serologiczne testy funkcji wątroby (ALT, AST, bilirubina) przed rozpoczęciem farmakoterapii oraz w tygodniach 3, 5, 7 i 9; następnie monitoruj w miesiącach 3 i 4 oraz okresowo.
Ciśnienie krwi powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem terapii i powinno być monitorowane w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu terapii i często potem.
Wielokrotne badania potwierdzają użycie Cmin pazopanibu ≥20 mg/L jako farmakokineycznego progu skuteczności. Przy obecnie zatwierdzonej dawce dobowej 800 mg około 20% pacjentów nie osiąga tego progu i może być narażonych na nieoptymalną skuteczność leczenia.
Istnieje silny związek między poziomem minimalnym pazopanibu ≥20 mg/L a zarówno zmniejszeniem guza, jak i przeżyciem wolnym od progresji.
Reakcje nadwrażliwości lub ciężkie reakcje alergiczne na pazopanib lub którykolwiek z jego składników.
W leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego pazopanib stanowi jedną z opcji terapii pierwszego rzutu. Alternatywne substancje czynne obejmują:
Pazopanib jest pierwszym i jedynym inhibitorem kinazy tyrozynowej aktualnie zatwierdzonym do leczenia wielu podtypów histologicznych mięsaka tkanek miękkich (STS). W tej wskazaniu inne opcje farmakoterapii obejmują:
| Typ mięsaka | Substancja pierwszego wyboru | Alternatywne opcje |
|---|---|---|
| Liposarcoma | Doksorubicyna/Ifosfamid | Trabektedyna, Eribulin |
| Leiomyosarcoma | Doksorubicyna/Ifosfamid | Pazopanib, Gemcytbina/Docetaksel |
| Synovial sarcoma | Doksorubicyna/Ifosfamid | Pazopanib |
| GIST | Imatinib | Sunitinib, Regorafenib |
Pazopanib reprezentuje znaczący postęp w leczeniu określonych typów nowotworów, oferując pacjentom z zaawansowanym rakiem nerki i mięsakami tkanek miękkich skuteczną opcję terapeutyczną. Jego unikalny mechanizm działania, polegający na selektywnym hamowaniu kluczowych szlaków angiogenezy i wzrostu komórek nowotworowych, czyni go wartościowym narzędziem w arsenale onkologii. Mimo złożonego profilu farmakokinetyycznego i potencjalnych działań niepożądanych, przy odpowiednim monitorowaniu i indywidualizacji dawkowania, pazopanib może znacząco poprawić rokowanie i jakość życia pacjentów onkologicznych.
Leczenie pazopanibem jest kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych mediana czasu leczenia w różnych wskazaniach wynosiła od kilku do kilkunastu miesięcy, w zależności od typu nowotworu i odpowiedzi na leczenie.
Badania wykazały, że dodanie pazopanibu do standardowej chemioterapii było możliwe z perspektywy bezpieczeństwa i profilu działań niepożądanych. Jednak standardowe leczenie pazopanibem odbywa się w monoterapii, a kombinacje z innymi lekami przeciwnowotworowymi wymagają specjalistycznej opieki onkologicznej.
Pominiętą dawkę można przyjąć, jeśli do następnej dawki zostało więcej niż 12 godzin. Nie należy podwajać dawki, aby nadrobić pominiętą.
Podczas organogenezy doustne podawanie leku ciężarnym szczurom i królikom powodowało teratogenność i poronienia przy ekspozycjach systemowych niższych niż te zgłaszane przy MRHD wynoszącą 800 mg/dzień. Pazopanib jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią.
Nadmierne spożycie pazopanibu może prowadzić do zmęczenia stopnia 3 i nadciśnienia. Nie ma specyficznego antidotum ani leczenia przedawkowania pazopanibem. W przypadku niedawnego spożycia należy zastosować płukanie żołądka lub podać węgiel aktywowany.
Ten lek może wpływać na sposób gojenia ran i skaleczeń przez organizm. Upewnij się, że każdy lekarz, który Cię leczy, wie, że przyjmujesz ten lek. Może być konieczne przerwanie przyjmowania tego leku co najmniej 7 dni przed operacją.
Pazopanib może powodować zmęczenie, zawroty głowy i inne objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjenci powinni być świadomi swojego stanu przed podjęciem decyzji o prowadzeniu samochodu lub obsługiwaniu maszyn.
Przechowywać w temperaturze 15-30°C. Przechowywać w oryginalnym pojemniku, szczelnie zamknięty i poza zasięgiem dzieci. Przechowywać w temperaturze pokojowej z dala od nadmiernego ciepła i wilgoci (nie w łazience).
