Leki zawierające osilodrostat

Osilodrostat jest substancją czynną stosowaną w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych. Jest to skuteczny inhibitor syntezy kortyzolu, który hamuje enzym 11β-hydroksylazę (CYP11B1) odpowiedzialny za ostatni etap powstawania kortyzolu w nadnerczach. Dzięki temu działaniu osilodrostat pomaga kontrolować nadmierną produkcję kortyzolu, co jest kluczowym problemem w zespole Cushinga.

Mechanizm działania

Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Działanie to prowadzi do:

• Zmniejszenia nadmiernej produkcji kortyzolu
• Akumulacji pewnych prekursorów kortyzolu (takich jak 11-dezoksykortyzol)
• Przyspieszenia biosyntezy niektórych hormonów nadnerczy, w tym androgenów

W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu może stymulować także wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów.

Wskazania do stosowania

Osilodrostat jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych. Zespół Cushinga to stan chorobowy charakteryzujący się nadmiernym wydzielaniem kortyzolu, co prowadzi do różnych objawów klinicznych, takich jak:

• Otyłość centralna
• Nadciśnienie
• Osłabienie mięśni
• Zaburzenia metaboliczne
• Zmiany w wyglądzie zewnętrznym (np. twarz księżycowata, rozstępy)

Dawkowanie i sposób podawania

Dawka początkowa i dostosowanie

• Zalecana dawka początkowa wynosi 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę
• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się zmniejszoną dawkę początkową 1 mg dwa razy na dobę
• Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji
• Zwiększanie dawki nie powinno następować częściej niż raz na 1-2 tygodnie

Monitorowanie leczenia

• Stężenie kortyzolu należy monitorować co 1-2 tygodnie do czasu osiągnięcia odpowiedniej odpowiedzi klinicznej
• Po osiągnięciu stabilizacji monitorowanie może być rzadsze
• Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych, które nie wykazują istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu

Dawka podtrzymująca i maksymalna

• Dawka podtrzymująca w badaniach klinicznych wahała się zazwyczaj od 2 do 7 mg dwa razy na dobę
• Maksymalna zalecana dawka wynosi 30 mg dwa razy na dobę

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki, ale zalecana ostrożność
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Łagodne: brak konieczności dostosowania dawki
  • Umiarkowane: zalecana dawka początkowa 1 mg dwa razy na dobę
  • Ciężkie: zalecana dawka początkowa 1 mg raz na dobę wieczorem, z późniejszym stopniowym zwiększaniem

Przeciwwskazania

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Możliwe działania niepożądane

Bardzo częste działania niepożądane (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

• Niedoczynność kory nadnerczy (hipokortyzolizm)
• Zmęczenie, uczucie zmęczenia
• Obrzęk
• Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha
• Zmniejszony apetyt
• Ból głowy, zawroty głowy
• Hipotensja (niskie ciśnienie krwi)
• Tachykardia (przyspieszone bicie serca)
• Hipokaliemia (niski poziom potasu we krwi)
• Wysypka, hirsutyzm (nadmierne owłosienie), trądzik (szczególnie u kobiet)
• Mialgia (ból mięśni), ból stawów
• Podwyższony poziom testosteronu we krwi (szczególnie u kobiet)
• Zwiększenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) we krwi

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Hipokortyzolizm

• Zahamowanie syntezy kortyzolu może prowadzić do hipokortyzolizmu
• Objawy mogą obejmować: nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha, utratę apetytu, zawroty głowy
• Stężenie kortyzolu należy regularnie monitorować, zwłaszcza w stresujących sytuacjach lub przy zmianie dawkowania
• Może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia

Wydłużenie odstępu QTc

• Osilodrostat może powodować zależne od dawki wydłużenie odstępu QT
• Zaleca się wykonanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i w pierwszym tygodniu terapii
• Szczególna ostrożność wymagana u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT

Wzrost guza kortykotropowego

• Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI

Kobiety w wieku rozrodczym

• Osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu
• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę
• Konieczne stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej tydzień po jego zakończeniu

Interakcje z innymi lekami

Potencjalne interakcje farmakodynamiczne

• Jednoczesne podawanie z lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do jego wydłużenia
• Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów lub induktorów enzymów

Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych leków

Osilodrostat może wpływać na działanie leków metabolizowanych przez:

• CYP2D6 (łagodne hamowanie)
• CYP3A4/5 (łagodne hamowanie)
• CYP2C19 (łagodne lub umiarkowane hamowanie)
• CYP1A2 (umiarkowane hamowanie)

Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

Ciąża

• Brak wystarczających danych dotyczących stosowania osilodrostatu u kobiet w ciąży
• Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję
• Osilodrostat nie powinien być stosowany w okresie ciąży

Karmienie piersią

• Nie wiadomo, czy osilodrostat przenika do mleka ludzkiego
• Podczas leczenia i przez co najmniej tydzień po jego zakończeniu należy przerwać karmienie piersią

Płodność

• Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność u ludzi
• Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic

Skuteczność kliniczna

Skuteczność osilodrostatu została potwierdzona w badaniach klinicznych, w których obserwowano:

• Normalizację poziomu kortyzolu u większości pacjentów
• Poprawę parametrów sercowo-naczyniowych (obniżenie ciśnienia krwi)
• Poprawę parametrów metabolicznych (zmniejszenie masy ciała, poprawa kontroli glikemii)
• Złagodzenie fizycznych cech zespołu Cushinga
• Poprawę jakości życia pacjentów

W badaniach klinicznych dawki podtrzymujące wahały się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę, a mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia kortyzolu w moczu wynosiła około 41 dni.

Przechowywanie

• Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C
• Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią
• Okres ważności leku wynosi 3 lata

Podsumowanie

Osilodrostat stanowi ważną opcję terapeutyczną dla pacjentów z zespołem Cushinga. Lek skutecznie obniża poziom kortyzolu poprzez hamowanie jego syntezy w nadnerczach. Leczenie wymaga regularnego monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki, co pozwala na uzyskanie optymalnych efektów terapeutycznych przy minimalizacji ryzyka działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są objawy hipokortyzolizmu, zmęczenie oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które można kontrolować poprzez odpowiednie dostosowanie dawki.