Leki zawierające nintedanib

Nintedanib – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Nintedanib – lek stosowany w leczeniu chorób dróg oddechowych. Mechanizm działania nintedanibu polega m.in. na zmniejszaniu nieprawidłowego wzrostu naczyń krwionośnych. Ponadto lek wykazuje właściwości przeciwzapalne i przeciwnowotworowe. Wskazaniem do stosowania nintedanibu jest leczenie idiopatycznego włóknienia płuc oraz innych przewlekłych śródmiąższowych chorób płuc, które przebiegają z włóknieniem o fenotypie postępującym. Nintedanib wykorzystuje się również w połączeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

Nintedanib dostępny jest w postaci kapsułek miękkich. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): ból brzucha, biegunka, nudności, zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, łysienie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych, zaburzenia elektrolitowe, świąd.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Nintedanib – przełomowa terapia w leczeniu schorzeń płucnych

Nintedanib to rewolucyjny inhibitor kinaz tyrozynowych, który odmienił oblicze leczenia postępujących chorób płuc charakteryzujących się włóknieniem. Ta zaawansowana substancja czynna, dostępna pod nazwami handlowymi Ofev i Vargatef, stanowi przełom w terapii idiopatycznego włóknienia płuc, twardziny układowej z zajęciem płuc oraz innych postępujących włókniejących chorób śródmiąższowych płuc. Dzięki unikalnemu mechanizmowi działania polegającemu na hamowaniu wielu receptorów kinaz tyrozynowych jednocześnie, nintedanib skutecznie spowalnia progresję choroby, oferując pacjentom z ciężkimi schorzeniami płuc nową nadzieję na zachowanie funkcji oddechowych.

Znaczenie nintedanibu w nowoczesnej medycynie jest nie do przecenienia – jako jeden z pierwszych leków antywłóknieniowych zaaprobowanych do leczenia idiopatycznego włóknienia płuc, otworzył nową erę w terapii tych dotychczas nieuleczalnych schorzeń. Jego skuteczność została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych III fazy, w tym przełomowych studiach INPULSIS, SENSCIS i INBUILD, które dowiodły znaczącej poprawy rokowania pacjentów. Nintedanib nie tylko spowalnia spadek natężonej pojemności życiowej płuc (FVC), ale także poprawia jakość życia chorych i zmniejsza ryzyko zaostrzeń choroby.

Mechanizm działania nintedanibu

Nintedanib to potężny drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych działający wewnątrzkomórkowo, który blokuje receptory czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR), receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) oraz receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR). Substancja wiąże się z wewnątrzkomórkową kieszenią wiążącą ATP w specyficznych kinazach tyrozynowych, blokując aktywność kinazową przez zajęcie miejsca wiążącego ATP.

Cele molekularne nintedanibu

Nintedanib hamuje zarówno receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), jak i niereceptorowe kinazy tyrozynowe (nRTK). Wśród celów RTK znajdują się PDGFR α i β, FGFR 1-3, VEGFR 1-3, oraz FLT3, podczas gdy cele nRTK obejmują Lck, Lyn i Src. W badaniach in vitro wykazano wysoką potencję wobec tych receptorów z wartościami IC50 wynoszącymi 34 nM/13 nM/13 nM dla VEGFR1/2/3, 69 nM/37 nM/108 nM dla FGFR1/2/3 oraz 59 nM/65 nM dla PDGFRα/β.

Wpływ na procesy włóknienia

Nintedanib interferuje z procesami aktywnymi we włóknieniu, takimi jak proliferacja, migracja i różnicowanie fibroblastów oraz wydzielanie macierzy pozakomórkowej (ECM). W badaniach in vitro wykazano, że nintedanib hamuje stymulowaną PDGF-BB autofosforylację receptorów PDGFR-α i β oraz proliferację pierwotnych ludzkich fibroblastów płucnych.

Farmakologia kliniczna

Farmakokinetyka

Nintedanib wykazuje niezależne od czasu charakterystyki farmakokinetyczne. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 2-4 godzin po podaniu doustnym, po czym następuje spadek o charakterze co najmniej dwuwykładniczym. Jedynie niewielki procent nintedanibu podanego doustnie jest wchłaniany w przewodzie pokarmowym, częściowo z powodu białek transportowych (takich jak P-glikoproteina) przenoszących substancję z powrotem do światła jelita. W połączeniu z wysokim efektem pierwszego przejścia przez wątrobę skutkuje to biodostępnością doustną około 4,7% dla tabletek 100 mg.

W badanym zakresie dawek 50-450 mg raz dziennie i 150-300 mg dwa razy dziennie, narażenie na nintedanib wzrasta proporcjonalnie do dawki. Średni okres półtrwania nintedanibu wynosi około 13-19 godzin.

Metabolizm i eliminacja

Nintedanib jest metabolizowany poprzez hydrolizę estrową, w wyniku której powstaje wolna grupa kwasowa, która następnie ulega glukuronidacji i jest wydalana z kałem. Tylko 5% nintedanibu jest metabolizowane przez CYP3A4 i enzymy UGT, co oznacza niewielkie ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki.

Wskazania kliniczne

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Nintedanib został po raz pierwszy zatwierdzony przez FDA do leczenia idiopatycznego włóknienia płuc 15 października 2014 roku i otrzymał pozytywną opinię Europejskiej Agencji Leków w listopadzie 2014 roku, zostając zatwierdzony w Unii Europejskiej w styczniu 2015 roku.

Badania kliniczne INPULSIS

W obu badaniach INPULSIS nintedanib znacząco zmniejszył roczny wskaźnik spadku FVC w okresie 52-tygodniowego leczenia. Solidność tego wyniku została potwierdzona przez wyniki wszystkich prespecyfikowanych analiz czułości, w tym tych oceniających alternatywne sposoby radzenia sobie z brakującymi danymi.

Połączona metaanaliza danych dla 723 pacjentów przyjmujących nintedanib w dawce 150 mg dwa razy dziennie w badaniach TOMORROW i INPULSIS potwierdziła znaczący efekt terapeutyczny z roczną szybkością spadku FVC wynoszącą -112,4 ml/rok dla nintedanibu i -223,3 ml/rok dla placebo.

Twardzina układowa z zajęciem płuc (SSc-ILD)

Lek otrzymał oznaczenie przyspieszonych procedur rejestracyjnych od FDA przed zatwierdzeniem w USA 6 września 2019 roku do spowalniania spadku funkcji płucnej u pacjentów z chorobą śródmiąższową płuc związaną z twardziną układową (SSc-ILD). To pierwszy lek zatwierdzony przez FDA do leczenia tej rzadkiej choroby płuc.

Badanie SENSCIS

W badaniu SENSCIS skorygowana roczna szybkość zmian FVC wynosiła −52,4 ml rocznie w grupie nintedanibu i −93,3 ml rocznie w grupie placebo (różnica 41,0 ml rocznie; 95% przedział ufności [CI], 2,9 do 79,0; P=0,04). Wśród pacjentów z ILD związaną z twardziną układową, roczna szybkość spadku FVC była niższa przy nintedanibie niż przy placebo.

Postępujące włókniejące choroby śródmiąższowe płuc

W marcu 2020 roku nintedanib został zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych do leczenia przewlekłych włókniejących chorób śródmiąższowych płuc (ILD) z postępującym fenotypem. To pierwszy lek zatwierdzony przez FDA do tej grupy włókniejących chorób płuc, które pogarszają się z czasem.

Badanie INBUILD

W badaniu INBUILD pacjenci, którzy otrzymywali nintedanib, mieli wolniejszą progresję choroby śródmiąższowej płuc niż ci, którzy otrzymywali placebo, co wykazano przez niższą roczną szybkość spadku FVC w okresie 52 tygodni, zarówno w całej populacji badania, jak i u pacjentów ze wzorem włókniejącym podobnym do UIP na tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości.

Leczenie farmakologiczne schorzeń płucnych

Terapia antywłóknieniowa w IPF

W leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc stosowane są obecnie dwa główne leki antywłóknieniowe:

• Nintedanib (Ofev) – inhibitor kinaz tyrozynowych
• Pirfenydonu (Esbriet) – lek o właściwościach antywłóknieniowych i przeciwzapalnych

Pirfenydonu to doustny lek antywłóknieniowy, który został oceniony w trzech badaniach III fazy z randomizacją i kontrolą. W badaniu ASCEND pirfenydonu zmniejszył względnie o 47,9% odsetek pacjentów, u których wystąpił bezwzględny spadek o 10 punktów procentowych lub więcej w procentowej przewidywanej wartości FVC.

Terapia kombinowana

Ostatnie badania sugerują, że terapia skojarzona pirfenydonem i nintedanibem jest bezpieczna i tolerowana u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Kombinacja pirfenydonu i nintedanibu u pacjentów z IPF ma potencjał do zmniejszenia szybkości spadku FVC, choć częstość pewnych zdarzeń niepożądanych, szczególnie biegunki, była wyższa przy terapii skojarzonej.

Leczenie SSc-ILD

W leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową, na podstawie dowodów z dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych badań (Scleroderma Lung Studies I i II), immunosupresyjne leki mykofenolan i cyklofosfamid są często stosowane. Nintedanib stanowi obecnie pierwszą w pełni zatwierdzoną terapię specjalnie dla SSc-ILD.

Inne leki wspomagające

W terapii wspomagającej chorób włókniejących płuc stosowane są również:

• Kortykosteroidy – w przypadkach zaostrzeń i stanów zapalnych
• Immunosupresyjne – mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid
• Leczenie objawowe – bronchodylatatory, leki przeciwkaszlowe
• Tlenoterapia – w przypadku niewydolności oddechowej

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecana dawka nintedanibu to 150 mg dwa razy dziennie podawana co około 12 godzin. Kapsułki należy połykać w całości z płynem, nie należy ich żuć ani kruszyć. Lek należy przyjmować z jedzeniem.

Modyfikacje dawkowania

Sytuacja kliniczna	Zalecana modyfikacja
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego	Przerwanie leczenia lub redukcja do 100 mg 2x dziennie
Wzrost ALT/AST 3-5x powyżej górnej granicy normy	Przerwanie lub redukcja dawki, monitoring funkcji wątroby
Wzrost ALT/AST >5x górnej granicy normy	Przerwanie leczenia
Nieprzenosimość dawki 100 mg 2x dziennie	Przerwanie leczenia

Przeciwwskazania

Nintedanib jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na nintedanib, orzeszki ziemne lub soję. Nie został przetestowany u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji wątroby. Lek jest również przeciwwskazany w ciąży.

Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane (częstość występowania większa niż 5%) obejmują biegunkę, nudności, ból brzucha, wymioty, podwyższenie enzymów wątrobowych, zmniejszenie apetytu, ból głowy, spadek masy ciała i nadciśnienie.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym (76% pacjentów), nudności i wymioty wystąpiły u około 32% i 25% pacjentów odpowiednio. Większość epizodów biegunki była klasyfikowana jako łagodna do umiarkowana i występowała głównie w pierwszych 3 miesiącach terapii.

Monitorowanie wątroby

W badaniach INPULSIS wyższy odsetek pacjentów w grupach nintedanibu niż w grupach placebo miał podwyższone poziomy enzymów wątrobowych. W INPULSIS-1, łącznie 15 pacjentów w grupie nintedanibu (4,9%) i 1 pacjent w grupie placebo (0,5%) miało poziomy aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej lub obu, które były trzy lub więcej razy wyższe od górnej granicy normalnego zakresu.

Rzadkie ale ważne działania niepożądane

Zgłaszane działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu obejmują perforację przewodu pokarmowego, proteinurię i zapalenie trzustki. W kilku badaniach klinicznych wykazano również, że nintedanib zwiększa ryzyko krwawienia, prawdopodobnie w wyniku hamowania VEGFR.

Interakcje lekowe

Nintedanib jest substratem transportera P-glikoproteiny, który przenosi wchłoniętą substancję z powrotem do światła jelita. Inhibitor P-glikoproteiny ketokonazol zwiększa poziom nintedanibu we krwi o współczynnik 1,8; inne inhibitory, takie jak erytromycyna lub cyklosporyna, mogą mieć podobny efekt.

Znaczące interakcje

• Inhibitory P-gp (ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna) – zwiększają stężenie nintedanibu
• Induktory P-gp (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) – zmniejszają stężenie nintedanibu
• Leki przeciwkrzepliwe – zwiększone ryzyko krwawienia

Zastosowanie w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Odpowiednie badania przeprowadzone do chwili obecnej nie wykazały problemów specyficznych dla osób starszych, które ograniczałyby przydatność nintedanibu u osób starszych. Jednak starsi pacjenci są bardziej wrażliwi na działanie tego leku niż młodsi dorośli.

Ciąża i laktacja

Nintedanib może powodować wady wrodzone lub śmierć nienarodzonego dziecka. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas przyjmowania nintedanibu. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny mieć wykonany test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia nintedanibem.