Leki zawierające lenalidomid

Lenalidomid – informacje w pigułce (podsumowanie farmaceuty)

Lenalidomid – lek stosowany w leczeniu choroby nowotworowej. Mechanizm działania lenalidomidu polega m.in. na hamowaniu proliferacji i indukowaniu śmierci niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych. Wskazaniem do stosowania leku jest leczenie szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych, chłoniaka z komórek płaszcza oraz chłoniaka grudkowego. 

Lenalidomid dostępny jest w postaci kapsułek twardych. Dokładne dawkowanie dobiera się indywidualnie w zależności od rodzaju nowotworu i stosowanej terapii przeciwnowotworowej. 

Możliwe działania niepożądane (najczęstsze): zakażenia i zarażenia pasożytnicze, neutropenia, trombocytopenia, anemia, hipokaliemia, parestezje, zatorowość płucna, kaszel, duszność, wydzielina z nosa, biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, zaburzenia smaku, zaćma, niewyraźne widzenie, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, depresja, bezsenność, nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych, kurcze mięśni, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, astenia, gorączka, wysypka, świąd, pokrzywka, suchość skóry.

Opracowanie: Aleksandra Rutkowska – technik farmaceutyczny – nr dyplomu T/50033363/10

Lenalidomid – kompleksowy przewodnik po nowoczesnym leku przeciwnowotworowym

Lenalidomid to jeden z najważniejszych przełomowych leków w dziedzinie hematoonkologii, który zrewolucjonizował leczenie chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Ta substancja czynna, będąca analogiem strukturalnym talidomidu, reprezentuje nową generację leków immunomodulujących (IMiDs), które łączą w sobie unikalne właściwości przeciwnowotworowe, przeciwangiogenetyczne oraz immunostymulujące. Dzięki swoim wielokierunkowym mechanizmom działania, lenalidomid znalazł zastosowanie w leczeniu szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz różnych postaci chłoniaków, oferując pacjentom nadzieję na skuteczną terapię nawet w przypadkach opornych na konwencjonalne leczenie. Lek ten, dostępny pod nazwami handlowymi takimi jak Revlimid, Lenalidomide Mylan, Lenalidomide Krka czy Kleder, charakteryzuje się dobrym profilem tolerancji przy jednoczesnej wysokiej skuteczności klinicznej, co czyni go jednym z fundamentów współczesnej onkohematologii.

Co to jest lenalidomid?

Lenalidomid jest analogiem strukturalnym talidomidu o działaniu przeciwnowotworowym, przeciwangiogenetycznym, immunomodulującym i proertyropoetycznym. Wiąże się bezpośrednio z cereblonem, który jest elementem pierścienia kulinowego kompleksu ligazy ubikwitynowej E3, który tworzy wraz z białkiem DDB1, kuliną 4 (CUL4) oraz białkiem regulatorowym kulin 1 (Roc1). W wyniku tego następuje przyłączenie do kompleksu czynników transkrypcyjnych Aiolos i Ikaros, a następnie ich ubikwitynizacja i degradacja, co wywołuje skutki cytotoksyczne i immunomodulujące.

Lenalidomid należy do nowej klasy leków immunomodulacyjnych – IMiDs, które wpływają na biologiczne kanały przemieszczania się międzykomórkowego. Substancja ta została opracowana jako bardziej bezpieczna i skuteczniejsza alternatywa dla talidomidu, zachowując jego właściwości przeciwnowotworowe przy znacznie ograniczonym ryzyku neuropatii obwodowej.

Mechanizm działania

Lenalidomid działa poprzez kilka komplementarnych mechanizmów, które sprawiają, że jest tak skuteczny w leczeniu nowotworów hematologicznych:

Działanie immunomodulacyjne: Lenalidomid hamuje proliferację oraz indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego oraz komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność komórkową zależną od komórek T i komórek NK oraz zwiększa liczbę komórek NK, T, i NKT.

Działanie przeciwangiogenetyczne: Lenalidomid hamuje angiogenezę poprzez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń. To właściwość jest szczególnie istotna w przypadku nowotworów, które potrzebują nowych naczyń krwionośnych do swojego wzrostu.

Specyficzne działanie w zespołach mielodysplastycznych: W zespołach mielodysplastycznych z delecją 5q wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.

Synergizm z rytuksymabem: Leczenie skojarzone z rytuksymabem nasila cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) w komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego.

Wskazania do stosowania lenalidomidu

Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy)

Lenalidomid to lek stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego, należy do nowej grupy leków zwanych lekami immunomodulacyjnymi. Lenalidomid pobudza aktywność układu odpornościowego, chociaż mechanizm tego działania nie jest do końca poznany. Wprowadzenie schematu Rd czyli połączenie lenalidomidu (leku immunomodulującego) z deksametazonem to nowa szansa dla osób niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Lenalidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego stosuje się w następujących sytuacjach:

• Leczenie podtrzymujące po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem
• Terapia pierwszego rzutu u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu (w skojarzeniu z deksametazonem)
• Leczenie nawrotowego lub opornego szpiczaka (w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi lekami)

Lek ten wydłuża życie chorych na szpiczaka, chorobę układu krwiotwórczego, jednocześnie zapewnia im większą jakość życia, przede wszystkim dlatego, że nie powoduje polineuropatii, czyli uszkodzenia nerwów obwodowych.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

Monoterapia dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych z izolowaną delecją 5q, u osób z grupy małego lub pośredniego-1 ryzyka, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniaki

Chłoniak z komórek płaszcza: Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza.

Chłoniak grudkowy: Leczenie skojarzone z rytuksymabem dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem grudkowym. W listopadzie 2019 r. Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozytywną opinię dotyczącą zarejestrowania leku lenalidomid (Revlimid) w chłoniaku grudkowym. Lek będzie stosowany w połączeniu z rytuksymabem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej przeszli już co najmniej jedną terapię. Będzie to pierwsza terapia dla tej grupy pacjentów, która nie obejmuje chemioterapii.

Skuteczność kliniczna lenalidomidu

Wyniki badań w szpiczaku mnogim

Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność lenalidomidu w różnych wskazaniach. We wrześniu 2014 r. opublikowano wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych, w których oceniano metody leczenia szpiczaka mnogiego. Badanie przeprowadzone przez Benboubker i wsp. porównało leczenie skojarzone melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) z leczeniem skojarzonym lenalidomidem i deksametazonem.

Schemat ten jest zalecany w pierwszej linii leczenia przez Polską Grupę Szpiczakową (2018), NCCN (2020), European Myeloma Network (2014).

Badania w chłoniaku grudkowym

Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła 39 miesięcy w grupie, która przyjmowała lenalidomid i 14 miesięcy w grupie otrzymującej placebo. Spośród pacjentów z chłoniakiem grudkowym na terapię odpowiedziało 80% osób w grupie eksperymentalnej w porównaniu do 55% w grupie kontrolnej.

Badania kliniczne w toku

Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne oceniające skuteczność lenalidomidu w różnych kombinacjach terapeutycznych. Słabi pacjenci będą otrzymywać dawkę lenalidomidu dostosowaną do 15 mg (w trakcie badania, począwszy od cyklu 1.) oraz deksametazon w dawce 10 mg x 2/tydzień w cyklach 1-2, a następnie 10 mg/tydzień w kolejnych cyklach.

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie lenalidomidu jest zróżnicowane w zależności od wskazania oraz stanu pacjenta:

Wskazanie	Dawka początkowa	Schemat podawania
Szpiczak mnogi – leczenie podtrzymujące	10 mg/dobę	21 dni w 28-dniowym cyklu
Szpiczak mnogi – leczenie pierwszego rzutu	25 mg/dobę	21 dni w 28-dniowym cyklu
Zespoły mielodysplastyczne	10 mg/dobę	Codziennie
Chłoniak z komórek płaszcza	25 mg/dobę	21 dni w 28-dniowym cyklu
Chłoniak grudkowy (z rytuksymabem)	20 mg/dobę	21 dni w 28-dniowym cyklu

Leczenie lenalidomidem zawsze powinno być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w terapiach przeciwnowotworowych. Dawkowanie modyfikuje się w oparciu o obserwacje kliniczne oraz wyniki laboratoryjne, a modyfikacja dawki zalecana jest w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia lub innych działań toksycznych 3. lub 4. st.

Modyfikacje dawkowania przy zaburzeniach czynności nerek: Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek; u osób z zaburzeniami o umiarkowanym i ciężkim nasileniu lub w krańcowym stadium niewydolności nerek dawkowanie dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane to zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, wysypki, skurcze mięśni, osłabienie, gorączka, drętwienie, zmniejszenie apetytu, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, małe stężenie potasu, wapnia i sodu we krwi.

Działania niepożądane układu krwiotwórczego:

• Neutropenia (bardzo często)
• Trombocytopenia (bardzo często)
• Niedokrwistość (bardzo często)
• Leukopenia (bardzo często)
• Limfopenia (bardzo często)

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego: Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli, grypa.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego: Niektóre z nich to uczucie zmęczenia i osłabienia organizmu, problemy z oddychaniem, suchość w ustach, zaparcia, biegunki oraz wymioty. Może również wystąpić utrata apetytu, obrzęk kończyn, kłopoty z koncentracją oraz zawroty głowy.

Poważne działania niepożądane

Ryzyko zakrzepowe: Istnieje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (mniejsze ryzyko obserwowano poczas łączenia lenalidomidu z melfalanem i prednizonem).

Zawał mięśnia sercowego: Ponieważ u pacjentów leczonych lenalidomidem (zwłaszcza w ciągu pierwszego roku leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka) zgłaszano zawały mięśnia sercowego, pacjenci z grup ryzyka powinni być dokładnie obserwowani oraz powinno wdrożyć się działania zapobiegające, polegające na eliminacji czynników ryzyka (m.in.: palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

Postępująca ogniskowa leukoencefalopatia (PML): PML najczęściej zgłaszano u pacjentów stosujących jednocześnie deksametazon oraz u pacjentów stosujących wcześniej inną chemioterapię immunosupresyjną. Lekarz, pacjent oraz osoby, z którymi przebywa pacjent (partner, opiekun), powinni zwracać szczególną uwagę na pojawiające się niepokojące objawy neurologiczne, kognitywne lub behawioralne.

Drugie nowotwory pierwotne: W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących wcześniej lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano większą częstość występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM) w porównaniu z grupą kontrolną.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Bezwzględne przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do stosowania lenalidomidu jest nadwrażliwość na tą substancję oraz ciąża. Przeciwwskazane jest również rozpoczynane terapii u kobiet, które mogą zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży.

Program zapobiegania ciąży

Ze względu na teratogenne właściwości lenalidomidu, opracowano szczegółowy program zapobiegania ciąży:

Dla kobiet w wieku rozrodczym:

• Wykonywanie regularnych testów ciążowych (minimum co 4 tygodnie)
• Stosowanie co najmniej jednej skutecznej metody antykoncepcji
• Test potwierdzający brak ciąży musi być wykonany w trakcie wizyty, kiedy ordynowany jest lek lub na 3 dni przed wizytą u lekarza ordynującego, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję

Dla mężczyzn: Odpowiednie środki bezpieczeństwa należy podjąć również u mężczyzn przyjmujących lenalidomid, ponieważ niewielkie ilości leku mogą znajdować się w spermie.

Monitorowanie w trakcie leczenia

Kontrola morfologii krwi: Należy wykonać badanie przed rozpoczęciem terapii, następnie co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a potem co miesiąc.

Kontrola funkcji wątroby: U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.

Interakcje lekowe

Kluczowe interakcje

Digoksyna: Jednoczesne stosowanie digoksyny z lenalidomidem w dawce 10 mg 1 ×/d powoduje zwiększenie stężenia osoczowego digoksyny o 14%. Nie jest znany efekt w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu, leczenie skojarzone z deksametazonem), z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu.

Warfaryna: Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg 1 ×/d nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak czy interakcja występuje podczas leczenia skojarzonego z deksametazonem, którego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny w osoczu.

Statyny: Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku równoległego podawania statyn i lenalidomidu (działanie addytywne), zaleca się szczególne monitorowanie pacjenta, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

Brak istotnych interakcji

Lenalidomid nie jest substratem dla izoenzymów CYP450. Dostępne dane wskazują, że podawanie lenalidomidu z lekami, będącymi inhibitorami CYP450 nie powinno powodować interakcji metabolicznych.

Leczenie farmakologiczne schorzeń hematoonkologicznych

W leczeniu nowotworów hematologicznych stosuje się różne grupy leków przeciwnowotworowych, często w skojarzeniu z lenalidomidem:

Leki immunomodulujące (IMiDs)

• Lenalidomid – podstawowy lek w tej grupie
• Pomalidomidem – stosowany w nawrotowym/opornym szpiczaku mnogim
• Talidomid – rzadziej używany ze względu na neuropatię

Inhibitory proteasomu

• Bortezomib – często łączony z lenalidomidem w schemacie VRD
• Karfilzomib – w schemacie KRD jako alternatywa dla bortezomibu
• Iksazomib – doustny inhibitor proteasomu nowej generacji

Przeciwciała monoklonalne

• Daratumumab – przeciwciało anty-CD38, coraz częściej łączone z lenalidomidem
• Rytuksymab – standardowo łączony z lenalidomidem w chłoniaku grudkowym
• Isatuximab – alternatywa dla daratumumabu

Kortykosteroidy

• Deksametazon – najczęściej łączony z lenalidomidem
• Prednizon – w schematach z melfalanem

Chemioterapia konwencjonalna

• Melfalan – alkylujący lek przeciwnowotworowy
• Cyklofosfamid – w różnych schematach kombinacyjnych
• Adriamycyna (doksorubicyna) – w agresywnych chłoniakach

Korzyści stosowania lenalidomidu

Przewagi nad konwencjonalną chemioterapią

1. Doustna forma podania – zwiększa komfort pacjenta i zmniejsza liczbę wizyt w szpitalu
2. Brak neuropatii obwodowej – w przeciwieństwie do talidomidu
3. Możliwość długotrwałego stosowania – szczególnie ważne w leczeniu podtrzymującym
4. Dobre połączenie z innymi lekami – synergizm z deksametazonem, rytuksymabem

Wpływ na jakość życia

Najczęściej występujące skutki uboczne nowej terapii to neutropenia, zmęczenie, biegunka, zaparcia, nudności i kaszel. Mimo działań niepożądanych, lenalidomid generally pozwala pacjentom na utrzymanie relatywnie dobrej jakości życia w porównaniu z intensywną chemioterapią.

Dostępność i refundacja w Polsce

Z leczenia Revlimidem, który jest jedynym dopuszczonym do obrotu w Polsce lekiem zawierającym substancję czynną lenalidomid, w 2014 r. skorzystało 959 pacjentów. Łączny koszt refundacji wszystkich dawek Revlimidu zastosowanych u tych pacjentów w 2014 r. to prawie 76 mln zł.

17 sierpnia 2020 prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, w ślad za opinią Rady Przejrzystości, uznał za zasadne finansowanie ze środków publicznych leku lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) we wskazaniu: „Lenalidomid w leczeniu dorosłych chorych z nieleczonym uprzednio szpiczakiem plazmocytowym (ICD-10: C90.0)”.

Bibliografia

1. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, de la Rubia J, de Arriba F, López Corral L, Rosiñol L, Paiva B, Palomera L, Bargay J, Oriol A, Prosper F, López J, Olavarría E, Quintana N, García JL, Bladé J, Lahuerta JJ, San Miguel JF. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013;369(5):438-47. DOI: 10.1056/NEJMoa1300439 PMID: 23902483
2. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, Catalano J, Belch AR, Cavo M, Pinto A, Weisel K, Ludwig H, Bahlis N, Banos A, Tiab M, Delforge M, Cavenagh J, Geraldes C, Lee JJ, Chen C, Oriol A, de la Rubia J, Qiu L, White DJ, Binder D, Anderson K, Fermand JP, Moreau P, Attal M, Knight R, Chen G, Van Oostendorp J, Jacques C, Ervin-Haynes A, Avet-Loiseau H, Hulin C, Facon T; FIRST Trial Team. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014;371(10):906-17. DOI: 10.1056/NEJMoa1402551 PMID: 25184863