Lazertynib

Lazertynib jest nowoczesną substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI), stosowaną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Substancja ta podawana jest w postaci tabletek powlekanych, dostępnych w dawkach 80 mg i 240 mg.

Lazertynib wyróżnia się selektywnym działaniem na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) z określonymi mutacjami. Substancja ta stosowana jest w skojarzeniu z innym lekiem – amiwantamabem, tworząc skuteczną terapię skojarzoną w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca.

Mechanizm działania

Lazertynib działa jako nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR. Jego działanie polega na selektywnym hamowaniu zarówno pierwotnych aktywujących mutacji EGFR (delecje eksonu 19 i mutacje substytucyjne eksonu 21 L858R), jak i mutacji oporności EGFR T790M. Co istotne, lazertynib wykazuje znacznie mniejszą aktywność wobec EGFR typu dzikiego, co zmniejsza potencjalne działania niepożądane związane z blokowaniem prawidłowej funkcji EGFR w zdrowych komórkach.

Ta wybiórczość działania wobec zmutowanego EGFR stanowi o wartości lazertynibu w terapii celowanej raka płuca.

Wskazania do stosowania

Lazertynib w skojarzeniu z amiwantamabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których występują określone mutacje w genie EGFR:

• delecje w eksonie 19 EGFR, lub
• mutacje substytucyjne eksonu 21 L858R

Przed rozpoczęciem leczenia lazertynibem konieczne jest potwierdzenie obecności tych mutacji w próbkach tkanki guza lub osocza za pomocą sprawdzonych metod diagnostycznych.

Sposób podawania i dawkowanie

Zalecana dawka lazertynibu wynosi 240 mg raz na dobę. Lek podawany jest doustnie, a tabletki należy połykać w całości (bez kruszenia, dzielenia czy żucia), z posiłkiem lub bez. Leczenie powinno być kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Lazertynib stosowany jest zawsze w skojarzeniu z amiwantamabem, który podawany jest dożylnie. Zaleca się przyjmowanie lazertynibu przed podaniem amiwantamabu, jeśli oba leki podawane są tego samego dnia.

W przypadku pominięcia dawki lazertynibu, można ją przyjąć w ciągu 12 godzin od planowanego czasu. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, należy pominąć dawkę i przyjąć kolejną o zwykłej porze następnego dnia.

Profilaktyka działań niepożądanych

Przy rozpoczęciu terapii skojarzonej lazertynibem i amiwantamabem zalecane jest wdrożenie kilku działań profilaktycznych:

Profilaktyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Na początku leczenia należy stosować leki przeciwzakrzepowe (doustne antykoagulanty o bezpośrednim działaniu lub heparynę drobnocząsteczkową). Nie zaleca się stosowania antagonistów witaminy K.

Profilaktyka reakcji skórnych

Pacjenci powinni:

• Ograniczyć ekspozycję na słońce podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu
• Stosować odzież ochronną i filtry przeciwsłoneczne UVA/UVB
• Używać kremów nawilżających bez alkoholu na suche miejsca

Dodatkowo, zalecana jest profilaktyka przeciw wysypce obejmująca:

• Przyjmowanie doustnych antybiotyków (np. doksycykliny 100 mg dwa razy dziennie) przez pierwsze 12 tygodni leczenia
• Stosowanie miejscowych antybiotyków na skórę głowy po zakończeniu antybiotykoterapii doustnej
• Używanie niekomedogennych środków nawilżających do skóry twarzy i ciała

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania lazertynibu w skojarzeniu z amiwantamabem są:

Bardzo częste (występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

• Wysypka (89% pacjentów)
• Toksyczne działanie na paznokcie (71%)
• Hipoalbuminemia (48%)
• Hepatotoksyczność (47%)
• Obrzęk (47%)
• Zapalenie jamy ustnej (43%)
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (37%)
• Parestezje (34%)
• Zmęczenie (32%)
• Zaparcia i biegunka (po 29%)
• Suchość skóry (26%)
• Zmniejszenie apetytu (24%)
• Świąd (24%)
• Hipokalcemia (21%)
• Zaburzenia wzroku (21%)
• Nudności (21%)

Poważne działania niepożądane:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (11%)
• Zapalenie płuc (4%)
• Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,9%)
• Hepatotoksyczność (2,4%)

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów leczonych lazertynibem i amiwantamabem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym zdarzenia zakończone zgonem. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów wskazujących na te schorzenia (duszność, kaszel, gorączka). W razie wystąpienia objawów należy przerwać leczenie do czasu ich oceny.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Podczas terapii skojarzonej odnotowano przypadki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów zakrzepicy i w razie potrzeby leczeni przeciwzakrzepowo.

Reakcje skórne i paznokciowe

Wysypka, świąd i suchość skóry są częstymi działaniami niepożądanymi. Oprócz profilaktyki, w przypadku wystąpienia reakcji skórnych zaleca się stosowanie miejscowych kortykosteroidów oraz antybiotyków miejscowych i/lub doustnych.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych lazertynibem mogą wystąpić zaburzenia oka, w tym zapalenie rogówki. Pacjenci z nasilającymi się objawami ocznymi powinni zostać skierowani do okulisty.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lazertynibu w skojarzeniu z amiwantamabem została potwierdzona w badaniu klinicznym MARIPOSA – randomizowanym, otwartym badaniu fazy 3, porównującym tę terapię skojarzoną z monoterapią ozymertynibem. W badaniu wzięło udział ponad 1000 pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacjami EGFR.

Terapia skojarzona wykazała statystycznie istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby:

• Mediana przeżycia bez progresji: 23,7 miesiąca dla lazertynibu z amiwantamabem vs 16,6 miesiąca dla ozymertynibu
• Obiektywny wskaźnik odpowiedzi: 80% dla terapii skojarzonej vs 77% dla ozymertynibu
• Mediana czasu trwania odpowiedzi: 25,8 miesiąca dla terapii skojarzonej vs 18,1 miesiąca dla ozymertynibu

Skuteczność terapii w leczeniu przerzutów do mózgu również była zadowalająca, z porównywalnym wewnątrzczaszkowym wskaźnikiem odpowiedzi w obu grupach.

Interakcje z innymi lekami

Leki mogące wpływać na działanie lazertynibu:

• Silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) – mogą znacząco zmniejszać stężenie lazertynibu w osoczu, należy unikać ich jednoczesnego stosowania
• Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bozentan, efawirenz) – należy stosować ostrożnie
• Inhibitory CYP3A4 – nie wymagają dostosowania dawki lazertynibu

Leki, na które może wpływać lazertynib:

• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus) – lazertynib może zwiększać ich stężenie w osoczu
• Substraty BCRP (np. sunitynib) – lazertynib może zwiększać ich stężenie w osoczu

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Osoby starsze

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, jednak osoby powyżej 65 roku życia mogą doświadczać więcej działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

• U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki
• Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• Należy zachować ostrożność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Ciąża i karmienie piersią

Lazertynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Podsumowanie

Lazertynib stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu pierwszej linii zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z określonymi mutacjami EGFR. W połączeniu z amiwantamabem, tworzy skuteczną terapię skojarzoną, przedłużającą przeżycie wolne od progresji choroby.

Choć leczenie wiąże się z występowaniem działań niepożądanych, większość z nich można odpowiednio kontrolować poprzez profilaktykę, monitorowanie i dostosowanie dawki w razie potrzeby. Kluczowe znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem potencjalnie poważnych powikłań, takich jak żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i śródmiąższowa choroba płuc.